CN107957401A - 一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪 - Google Patents
一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107957401A CN107957401A CN201711368513.8A CN201711368513A CN107957401A CN 107957401 A CN107957401 A CN 107957401A CN 201711368513 A CN201711368513 A CN 201711368513A CN 107957401 A CN107957401 A CN 107957401A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hyperion
- light
- mirror
- imaging apparatus
- insertion type
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 238000003780 insertion Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000037431 insertion Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims abstract description 37
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000005286 illumination Methods 0.000 claims abstract description 16
- 101100117236 Drosophila melanogaster speck gene Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 230000008676 import Effects 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 12
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000000701 chemical imaging Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 238000010827 pathological analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
- G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
- G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
Landscapes
- Physics & Mathematics (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
Abstract
本发明涉及生命医学、光谱成像、显微成像、介入诊治技术及图像处理技术等领域,具体涉及一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪。本发明一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪,包括主动照明光源系统、光纤束传像系统和高光谱显微成像采集系统;主动照明光源系统包括光源、准直镜、分光镜和传光光纤;光纤束传像系统包括光纤传像束和微物镜;高光谱显微成像采集系统包括显微物镜以及依次设置的入射狭缝、准直系统、分光系统、会聚镜和探测器。本发明能够原位、快速地在体区分辨肿瘤组织和正常组织,避免了使用荧光造影剂对人体的伤害,且诊断准确率较高。
Description
技术领域
本发明涉及生命医学、光谱成像、显微成像、介入诊治技术及图像处理技术等领域,具体涉及一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪。
背景技术
目前,在肿瘤尤其是恶性肿瘤肝癌诊断方面,病理组织学诊断仍然是金标准,而已出现的显微内窥镜、电子内窥镜、超声内窥镜等,虽然可以给医生提供更加清晰图像、减少了患者的痛苦,但是仅仅通过图像很难发现早期病变,这就使得早期活检具有随机性。
光谱成像技术是由成像技术和光谱技术结合而来,能够在很宽的连续谱段上对同一被测物同时成像,在探测物体空间特征的同时又将每个空间像元色散形成几十个到几百个波段来成像,以提供空间域信息和光谱域信息,即“图谱合一”,这种前沿技术在军事侦察、资源勘探、自然灾害监控、环境污染评估等诸多领域已有良好的使用,如果光谱成像技术能应用在医学诊断治疗领域,将会使诊断技术产生飞跃式发展。
发明内容
本发明的目的在于提出一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪,该高光谱显微成像仪能够原位、快速地在体区分肿瘤组织和正常组织,避免了使用荧光造影剂对人体的伤害,且诊断准确率较高。
本发明解决上述问题的技术方案是:一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪,其特殊之处在于,
包括主动照明光源系统、光纤束传像系统和高光谱显微成像采集系统;
主动照明光源系统包括光源、准直镜、分光镜和传光光纤;
光纤束传像系统包括光纤传像束和微物镜;
高光谱显微成像采集系统包括显微物镜、入射狭缝、准直系统、分光系统、会聚镜和探测器;
光源发出的光经准直镜后形成准直光束,准直光束再经分光镜反射并经由显微物镜耦合进入传光光纤通道,从而将照明光导入体内,导入体内的照明光束再经由微物镜会聚到人体深部组织上;经人体组织反射的光首先由微物镜收集并耦合进入光纤传像束,再经显微物镜和分光镜成像于入射狭缝处,经过准直系统后入射到分光系统进行分光,最后经由会聚镜到探测器上。
以上为本发明的基本结构,基于该基本结构,本发明还做出以下优化改进:
进一步地,上述分光系统包括棱镜和光栅,棱镜的数量为两个,光栅位于两个棱镜之间。
进一步地,上述传光光纤分布在光纤传像束的外围,并呈环形排列。
进一步地,上述光纤传像束内部的光纤以六边形排列。
进一步地,上述光纤传像束的外径为0.85mm。
本发明的优点:
1、本发明可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪,主动照明光源系统可在人体内部导入照明光,利用微物镜成像并通过光纤传像束将人体深部组织的图像传输到体外,并进一步通过光纤束和显微成像及高光谱成像系统耦合,以实现对人体组织不同深度图谱信息的原位、快速、在线获取。
2、本发明可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪,将显微物镜与高光谱成像采集系统采用共光路设计,使分光系统的入射狭缝与显微物镜共焦面,实现临床诊断过程中图像与图像中每个像点光谱曲线的同步采集,满足实时诊断和分析的需求。
3、本发明可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪,采用棱镜-光栅-棱镜的分光原理,综合利用棱镜和光栅色散分光技术的优点,从而提高光谱分辨率和光谱线性度,系统中光栅采用体相全息透射式光栅,提高了衍射效率。
4、本发明可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪,光纤传像束外径不足1mm,并且光纤束具有一定的柔韧性,故可以通过常规介入诊治中专用的导管导入体内,在不对人体构成损伤的同时,实现人体内部深层组织的实时照明和成像。
5、本发明可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪,高光谱显微成像采集系统的工作波段涉及可见光波段和近红外波段,能够采集人体肝脏不同深度组织的图谱信息,适用于介入式诊断人体深层组织尤其是肝部病变组织,可通过图谱信息准确分辨病变组织和正常组织以及准确判断病变组织的发展阶段。
附图说明
图1为本发明的工作原理图;
图2为传光光纤、光纤传像束的排列示意图。
其中,1-微物镜;2-传光光纤;3-光纤传像束;4-显微物镜;5-光源;6-准直镜;7-分光镜;8-入射狭缝;9-准直系统;10-分光系统;11-会聚镜;12-探测器;13-人体深部组织。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明,应当理解,此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明,并不用于限定本发明。
参见图1,一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪,主要包含三个系统:主动照明光源系统、光纤束传像系统、高光谱显微成像采集系统。主动照明光源系统包括光源5、准直镜6、分光镜7和传光光纤2;光纤束传像系统包括光纤传像束3和微物镜1;高光谱显微成像采集系统包括显微物镜4、入射狭缝8、准直系统9、分光系统10、会聚镜11和探测器12。
首先,光源5发出的光经准直镜6后形成准直光束,准直光束再经分光镜7反射并经由显微物镜头4耦合进入传光光纤2,从而将照明光导入体内,导入体内的照明光束再经由微物镜1会聚到人体深部组织13上;经人体组织反射的光首先由微物镜1收集并耦合进入光纤传像束3,再经显微物镜4和分光镜7透射进入高光谱成像采集系统。在该过程中生物组织的像经由微物镜头1、光纤传像束3、显微物镜头4,最后进入高光谱成像采集系统,从而实现了对体内生物组织像的传递、放大和光谱采集。
生物组织图像和光谱的采集通过高光谱显微成像采集系统来实现,该系统主要由显微物镜4、入射狭缝8、准直系统9、分光系统10、会聚镜11和探测器12组成。分光系统10为棱镜-光栅-棱镜系统。显微物镜4与入射狭缝8共焦面,经入射狭缝8的光束被准直系统9准直后,再由分光系统10进行分光,会聚镜11将分光后的光束聚焦至探测器12的靶面上,并通过内置扫描的方式对待测目标经过物镜后的像面进行空间扫描,从而得到整个物体的光谱图像,最后再经图谱重构及数据分析后,将物体图像-光谱的数据立方体处理结果显示出来。本发明采用棱镜-光栅-棱镜的分光原理,综合利用棱镜和光栅色散分光技术的优点,从而提高光谱分辨率和光谱线性度,系统中光栅采用体相全息透射式光栅,提高了衍射效率。高光谱显微成像采集系统的工作波段为400nm~1000nm,光谱分辨率优于5nm,成像分辨率优于13μm。
参见图2,光纤传像束3整体外径0.85mm,光纤传像束3内部光纤以六边形排列,总共有30000根,而传光光纤2分布在光纤传像束3的外围,且呈环形排列。由于光纤传像束3外径不足1mm,并且光纤束具有一定的柔韧性,故可以通过常规介入诊治中专用的导管导入体内,在不对人体构成损伤的同时,实现人体内部深层组织的实时照明和成像。微物镜1是介入式高光谱显微成像仪中最重要的部件之一,微物镜1用于把照明光会聚到组织上并收集来自组织的反射光,系统的分辨率和视场由微物镜1的数值孔径和放大倍数、以及光纤传像束3的光纤根数和单根光纤直径所决定。
利用本发明采集各种人体深层病变组织的图谱,可以建立生物大样本数据库,分析人体内部脏器肿瘤,尤其是肝癌、肝硬化结节等的高光谱影像学特征,进行癌变组织高光谱图像同病理诊断的对照研究,利用这些数据结合相关癌变情况的预测算法,可实现活体癌变情况的自动快速诊断。
Claims (5)
1.一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪,其特征在于:包括主动照明光源系统、光纤束传像系统和高光谱显微成像采集系统;
主动照明光源系统包括光源(5)、准直镜(6)、分光镜(7)和传光光纤(2);
光纤束传像系统包括光纤传像束(3)和微物镜(1);
高光谱显微成像采集系统包括显微物镜(4)、入射狭缝(8)、准直系统(9)、分光系统(10)、会聚镜(11)和探测器(12);
光源(5)发出的光经准直镜(6)后形成准直光束,准直光束再经分光镜(7)反射并经由显微物镜(4)耦合进入传光光纤(2)通道,从而将照明光导入体内,导入体内的照明光束再经由微物镜(1)会聚到人体深部组织(13)上;经人体组织反射的光首先由微物镜(1)收集并耦合进入光纤传像束(3),再经显微物镜(4)和分光镜(7)成像于入射狭缝(8)处,经过准直系统(9)后入射到分光系统(10)进行分光,最后经由会聚镜(11)到探测器(12)上。
2.根据权利要求1所述的一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪,其特征在于:所述分光系统(10)包括棱镜和光栅,棱镜的数量为两个,光栅位于两个棱镜之间。
3.根据权利要求2所述的一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪,其特征在于:所述传光光纤(2)分布在光纤传像束(3)的外围,并呈环形排列。
4.根据权利要求3所述的一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪,其特征在于:所述光纤传像束(3)内部的光纤以六边形排列。
5.根据权利要求4所述的一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪,其特征在于:所述光纤传像束(3)的外径为0.85mm。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711368513.8A CN107957401A (zh) | 2017-12-18 | 2017-12-18 | 一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201711368513.8A CN107957401A (zh) | 2017-12-18 | 2017-12-18 | 一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107957401A true CN107957401A (zh) | 2018-04-24 |
Family
ID=61959340
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201711368513.8A Pending CN107957401A (zh) | 2017-12-18 | 2017-12-18 | 一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107957401A (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108918523A (zh) * | 2018-08-21 | 2018-11-30 | 江苏华创高新医疗科技有限公司 | 病理多靶点智能辅助诊断系统 |
CN109211803A (zh) * | 2018-09-17 | 2019-01-15 | 中国科学院生态环境研究中心 | 一种基于显微多光谱技术对微塑料进行快速识别的装置 |
CN109222911A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-01-18 | 中国科学院西安光学精密机械研究所 | 一种用于介入式照明的微型光源系统 |
CN110672532A (zh) * | 2019-10-12 | 2020-01-10 | 东华理工大学 | 一种利用显微高光谱图像识别岩浆矿物的方法 |
CN111561999A (zh) * | 2019-02-14 | 2020-08-21 | 绍兴图聚光电科技有限公司 | 模块化快速显微高光谱成像检测仪技术领域 |
CN115728236A (zh) * | 2022-11-21 | 2023-03-03 | 山东大学 | 一种高光谱图像采集与处理系统及其工作方法 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10330177A1 (de) * | 2003-07-01 | 2005-02-03 | Müller, Walter, Dr. | Endoskop mit faseroptischen Lichtleitern, insbesondere für medizinische Untersuchungen |
US20050192480A1 (en) * | 2004-02-24 | 2005-09-01 | Japan Atomic Energy Research Institute | Endoscopic system using an extremely fine composite optical fiber |
CN105455767A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-04-06 | 佛山市南海区欧谱曼迪科技有限责任公司 | 一种显微内窥镜系统 |
CN106901679A (zh) * | 2017-04-27 | 2017-06-30 | 苏州双威医疗器械科技有限公司 | 荧光显微内窥成像系统及荧光显微内窥成像方法 |
CN107144346A (zh) * | 2017-06-12 | 2017-09-08 | 中国科学院西安光学精密机械研究所 | 一种可视化对焦高光谱成像仪 |
CN206627441U (zh) * | 2017-04-10 | 2017-11-10 | 江苏天宁光子科技有限公司 | 一种荧光共焦显微内窥成像系统 |
CN207636480U (zh) * | 2017-12-18 | 2018-07-20 | 中国科学院西安光学精密机械研究所 | 一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪 |
-
2017
- 2017-12-18 CN CN201711368513.8A patent/CN107957401A/zh active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10330177A1 (de) * | 2003-07-01 | 2005-02-03 | Müller, Walter, Dr. | Endoskop mit faseroptischen Lichtleitern, insbesondere für medizinische Untersuchungen |
US20050192480A1 (en) * | 2004-02-24 | 2005-09-01 | Japan Atomic Energy Research Institute | Endoscopic system using an extremely fine composite optical fiber |
CN105455767A (zh) * | 2015-12-22 | 2016-04-06 | 佛山市南海区欧谱曼迪科技有限责任公司 | 一种显微内窥镜系统 |
CN206627441U (zh) * | 2017-04-10 | 2017-11-10 | 江苏天宁光子科技有限公司 | 一种荧光共焦显微内窥成像系统 |
CN106901679A (zh) * | 2017-04-27 | 2017-06-30 | 苏州双威医疗器械科技有限公司 | 荧光显微内窥成像系统及荧光显微内窥成像方法 |
CN107144346A (zh) * | 2017-06-12 | 2017-09-08 | 中国科学院西安光学精密机械研究所 | 一种可视化对焦高光谱成像仪 |
CN207636480U (zh) * | 2017-12-18 | 2018-07-20 | 中国科学院西安光学精密机械研究所 | 一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
李诚: "科技与建筑", 内蒙古人民出版社, pages: 197 * |
魏巍: "光谱成像技术在脑肿瘤病理诊断应用中的研究", 中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑, no. 10, pages 7 - 3 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108918523A (zh) * | 2018-08-21 | 2018-11-30 | 江苏华创高新医疗科技有限公司 | 病理多靶点智能辅助诊断系统 |
CN109211803A (zh) * | 2018-09-17 | 2019-01-15 | 中国科学院生态环境研究中心 | 一种基于显微多光谱技术对微塑料进行快速识别的装置 |
CN109211803B (zh) * | 2018-09-17 | 2020-10-09 | 中国科学院生态环境研究中心 | 一种基于显微多光谱技术对微塑料进行快速识别的装置 |
CN109222911A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-01-18 | 中国科学院西安光学精密机械研究所 | 一种用于介入式照明的微型光源系统 |
CN109222911B (zh) * | 2018-10-29 | 2024-01-05 | 中国科学院西安光学精密机械研究所 | 一种用于介入式照明的微型光源系统 |
CN111561999A (zh) * | 2019-02-14 | 2020-08-21 | 绍兴图聚光电科技有限公司 | 模块化快速显微高光谱成像检测仪技术领域 |
CN110672532A (zh) * | 2019-10-12 | 2020-01-10 | 东华理工大学 | 一种利用显微高光谱图像识别岩浆矿物的方法 |
CN115728236A (zh) * | 2022-11-21 | 2023-03-03 | 山东大学 | 一种高光谱图像采集与处理系统及其工作方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107957401A (zh) | 一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪 | |
US10314490B2 (en) | Method and device for multi-spectral photonic imaging | |
US11419499B2 (en) | Optical coherence tomography for cancer screening and triage | |
RU2288636C2 (ru) | Способ и системы для определения параметров и картографирования поражений ткани | |
Kallaway et al. | Advances in the clinical application of Raman spectroscopy for cancer diagnostics | |
US8780176B2 (en) | Vessel imaging system and method | |
Zakharov et al. | Comparative analysis of combined spectral and optical tomography methods for detection of skin and lung cancers | |
CA2917308A1 (en) | Methods related to real-time cancer diagnostics at endoscopy utilizing fiber-optic raman spectroscopy | |
JP2006138860A (ja) | 光学的微細プローベ及び材料のスペクトル分析方法 | |
WO2008008231A2 (en) | Systems and methods for generating fluorescent light images | |
CN207636480U (zh) | 一种可用于介入式肿瘤诊断的高光谱显微成像仪 | |
US20180247397A1 (en) | High resolution microendoscope employing differential structured illumination and method of using same | |
CN114795120A (zh) | 一种多模态成像装置 | |
CN106821323B (zh) | 像面形态可调的光学相干层析方法及系统 | |
TWI588492B (zh) | 陣列式近場光學高散射材料檢測方法 | |
CN104352216B (zh) | 内窥镜照射光谱选择装置及超光谱内窥镜成像系统 | |
CN107456203A (zh) | 一种激光反射光谱阴道镜 | |
RU104836U1 (ru) | Лазерный спектрально-флуоресцентный кольпоскоп | |
US20130286407A1 (en) | Apparatus | |
Ren | Cystoscopic optical coherence tomography and ultrahigh resolution optical doppler tomography for quantitative structural and functional imaging | |
JP6140772B2 (ja) | 配列式近接場光高散乱材料の検出方法 | |
Wen et al. | A Miniaturized Endoscopic Device Integrating Raman Spectroscopy and Laser Speckle Technology Via an Image Fusion Algorithm for Intraoperative Identification and Functional Protection of Parathyroid Glands | |
Chen | Fiber-optic Raman Sensing on Tissue Identification and Bladder Cancer Diagnosis | |
CN115607104A (zh) | 一种内窥高光谱成像方法及系统 | |
AU2001244423B2 (en) | Method and system for characterization and mapping of tissue lesions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |