CN107936044B - 一种以吡啶基酮缩硫代卡巴腙为配体的铜配合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以吡啶基酮缩硫代卡巴腙为配体的铜配合物及其合成方法和应用，该铜配合物具体地说：是以2‑苯基吡啶基酮类硫代卡巴腙、异丙基‑2‑吡啶基酮类硫代卡巴腙为多齿配体的铜(II)金属配合物，并对该铜配合物进行了抗肿瘤活性实验，证明其具有抗肿瘤活性。本发明通过设计合成此类铜配合物，极大的提高了单纯硫代卡巴腙类化合物的抗肿瘤活性，并且此类铜配合物对人肝脏正常细胞毒性较低，为抗肿瘤药物的研究提供新的借鉴。
Description
技术领域
本发明涉及铜配合物的合成，具体是一种以吡啶基酮缩硫代卡巴腙为配体的铜配合物及其合成方法和应用。
背景技术
虽然顺铂作为抗癌药物被普遍用作治疗多种癌症，但由于长期治疗引起的严重副作用和癌症细胞产生的抗药性也极大刺激了研究人员去寻找避免耐药性的替代顺铂的金属药物。与此同时，酰肼类化合物由于具有良好的抗肿瘤活性而得到了较为广泛的关注，以此类化合物结合过渡金属而构建过渡金属配合物进而提高药物的抗癌活性也具有很高的研究价值。
二十世纪九十年代以来，有些研究工作者基于矩形平面配位金属中心设计了许多矩形分子配合物。过渡金属配合物中，配体之间的90°键角为构建大环结构提供了重要的依据。但是，基于此类金属中心的八面体构型或四方锥形得到的自组装矩形化合物报道还比较少，并且对于多齿配体的研究报道也是特别罕见的。
目前关于此类结构的化合物报道少之又少，并且尚未见有关于其抗肿瘤活性方面的研究应用报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供了两种以2-苯基吡啶基酮、异丙基-2-吡啶基酮分别与硫代卡巴肼反应得硫代卡巴腙为多齿配体的铜配合物，并对该铜配合物进行了抗肿瘤活性实验，证明其具有抗肿瘤作用。
本发明还提供了上述铜化合物的合成方法，其操作简单，便于实施。
本发明还提供了上述铜化合物在抗肿瘤方面的活性研究及其效果。
本发明所述的铜配合物具体地说：是以2-苯基吡啶基酮类硫代卡巴腙、异丙基-2-吡啶基酮类硫代卡巴腙为多齿配体的铜(II)金属配合物，其是具有下式C1，C2所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
。
上述式C1，C2所示铜配合物的合成路线如下：
。
上述C1，C2所示铜配合物的合成方法，包括以下步骤：
1) 取吡啶基酮和硫代卡巴肼，加入溶剂溶解, 并加入适量冰乙酸，于60-70℃回流反应后，冷却至室温，再加入乙腈，混合均匀后置于烧杯中挥发，有晶体或沉淀生成，过滤收集晶体或沉淀，洗涤，干燥后，得到配体吡啶基酮缩硫代卡巴腙；
2) 取配体吡啶基酮缩硫代卡巴腙和CuCl2，加入溶剂溶解， 于60-70℃回流反应后，冷却至室温，再加入乙腈，混合均匀后置于烧杯中，用薄膜封口，并扎若干小孔挥发，有晶体析出，收集晶体即得目标化合物。
上述合成方法的步骤1)中，吡啶基酮和硫代卡巴肼的摩尔比为2:1；所述溶剂的用量以能溶解参加反应的原料为宜；通常情况下，1 mmol的吡啶基酮和0.5 mmol硫代卡巴肼用5～15 mL的溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将吡啶基酮和硫代卡巴肼分别用溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将吡啶基酮和硫代卡巴肼混合后再加溶剂。
上述合成方法的步骤2)中，优选是将反应所得的反应物先过滤，收集滤液，再将滤液进行静置、析晶。本步骤中，优选是在较低的温度条件下进行静置，通常选择在0～8℃条件下进行静置析晶。进一步地，在静置析晶时，在盛装滤液的容器开口处罩上一层薄膜，然后在薄膜上均匀的扎若干个小孔使溶剂缓慢挥发，以获得更好的析晶效果。本步骤中，配体吡啶基酮缩硫代卡巴腙和CuCl2的摩尔比为1:2；所述溶剂的用量以能溶解参加反应的原料为宜；通常情况下，1 mmol的配体吡啶基酮缩硫代卡巴腙用5～15 mL的溶剂来溶解，CuCl2用1mL溶剂溶解。在具体的溶解步骤中，可将配体吡啶基酮缩硫代卡巴腙和CuCl2分别用溶剂溶解，再混合在一起反应；也可将配体吡啶基酮缩硫代卡巴腙和CuCl2混合后再加溶剂。
上述合成方法中，反应溶剂优选为甲醇或乙醇与乙腈的混合溶剂；当选择甲醇或乙醇与乙腈的组合溶剂时，甲醇或乙醇与乙腈之间的配比可以为任意配比，用量以能溶解参加反应的原料为宜，优选配比为3: 1。
上述合成方法中，反应采用的方式可以为常温条件下反应、常规的加热反应或回流反应，优选采用回流反应。
所述的反应优选是在65℃的回流温度范围内进行。反应是否完全可以可采用薄层层析(TLC)跟踪检测。步骤1)中，当反应在65℃温度范围内进行时，反应时间为24h。步骤2)中，当反应在65℃的回流温度范围内进行时，反应时间2h。
上述合成方法的步骤1)中，收集得到的沉淀通常采用甲醇、乙醇、乙腈中的一种或两种以上洗涤。
综上所述C1，C2所示铜配合物的优选合成方法，包括以下步骤：
1) 取摩尔量比为2: 1的吡啶基酮和硫代卡巴肼，加入15 mL甲醇溶解, 并加入0.5 mL冰乙酸，5 mL乙腈，于65℃回流反应24 h后，冷却至室温，混合均匀后置于烧杯中挥发若干天，有晶体或沉淀生成，过滤收集晶体或沉淀，洗涤，干燥后，得到配体吡啶基酮缩硫代卡巴腙；
2) 取摩尔量比为1: 2的配体吡啶基酮缩硫代卡巴腙和CuCl2，加入15 mL甲醇或乙醇溶解， 65℃加热回流反应2 h后，冷却至室温，并加入5 mL乙腈，混合均匀后置于烧杯中，用保鲜膜封口，并扎若干小孔挥发若干天，有晶体析出，收集晶体即得目标化合物。
本发明还包括上述C1、C2铜配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括以铜配合物C1、C2为活性成分制备的抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明提供了一种新的以吡啶基酮缩硫代卡巴腙为配体的铜(II)金属配合物及其合成方法；并对两种铜配合物的体内抗肿瘤活性研究表明，相较于顺铂及单纯的配体而言，该铜配合物具有更加优良的抗肿瘤活性；与此同时，铜配合物对胃癌细胞（MGC-803）具有比其他肿瘤细胞更好的抑制活性。
附图说明
图1为实施例1制得的最终产物的单晶结构图；
图2为实施例2制得的最终产物的单晶结构图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明内容作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1：C1铜配合物的合成
具体合成方法为：
1) 取20 mmol的异丙基-2-吡啶基酮溶解于15 ml的甲醇中，于60℃搅拌15min，制得溶液，将上述溶液逐滴滴入15 ml加有10mmol硫代卡巴肼的甲醇溶液中，加入0.5 mL冰乙酸， 5 mL乙腈，于65℃回流反应24 h得棕黄色沉淀物，将所得棕黄色沉淀物过滤后用无水甲醇洗涤3次，干燥后，得配体异丙基-2-吡啶基酮缩硫代卡巴腙（L1）；
2) 将用2mL的乙醇溶液溶解的CuCl2(2 mmol)，滴加到含有1mmol异丙基-2-吡啶基酮缩硫代卡巴腙（L1）配体的15 mL乙醇溶液中，于65℃回流搅拌反应2 h，将反应后溶液过滤到烧杯中，补加5 mL乙腈，并用保鲜膜封口，针扎10个孔于室温下挥发数日，得到红褐色晶体即目标化合物（C1），产率53%。
将所得的红褐色晶体进行元素分析、红外光谱、质谱和单晶衍射分析，具体波谱特性如下：
(1)元素分析，Anal. Calcd (%) for C19H22Cl2Cu2N6S: C, 40.43; H, 3.93; N,14.89; S, 5.68. Found: C, 40.20; H, 4.11; N, 15.07; S, 5.54；
(2)红外光谱，IR, cm−1: 3432(s, amide), 2973(s), 2915(m, aromatichydrogen), 1626 (s), 1490(s, aromatic), 1393(s,C=N), 1364 (s, thioamide),1231(s), 1183(s), 1104(m), 1021(m,C−H), 875(m,C=S), 748(s)；
(3)质谱，ESI+ m/z: C19H22Cl2Cu2N6S, 563.45[M-H]；
(4)X射线单晶衍射分析，确定其单晶结构图如图1所示。
通过上述分析，可以确定所得的红褐色晶体产物为以异丙基-2-吡啶基酮缩硫代卡巴腙为配体的四核铜(II)金属配合物，在水溶液中水解为双核结构，其结构式如下式(I)所示：
(I)。
实施例2：C2铜配合物的合成
具体合成方法为：
1) 将20 mmol的2-苯基吡啶基酮溶解于15 ml的甲醇中，于65℃搅拌15 min，制得溶液，将上述溶液逐滴滴入15 ml加有10 mmol硫代卡巴肼的甲醇溶液中，加入0.5 mL冰乙酸，5 mL乙腈，于65℃回流搅拌反应24 h得棕黄色沉淀物，将所得棕黄色沉淀过滤后用无水乙醇洗涤3次，干燥后，得配体2-苯基吡啶基酮缩硫代卡巴腙（L2）；
2) 将用2mL的甲醇溶液溶解的CuCl2(2 mmol)，滴加到含有1 mmol 2-苯基吡啶基酮缩硫代卡巴腙（L2）配体的15 ml甲醇溶液中，于65 ℃回流搅拌反应2 h，将反应后溶液过滤到烧杯中，补加5 mL乙腈，并用保鲜膜封口，针扎10个孔于室温下挥发数日，得到红褐色晶体即目标化合物（C2），产率59%。
将所得的红褐色晶体进行元素分析、红外光谱、质谱和单晶衍射分析，具体波谱特性如下：
(1)元素分析，Anal. Calcd (%) for C25H19Cl2Cu2N6S: C, 47.40; H, 3.02;N, 13.27; S, 5.06. Found: C, 47.59; H, 2.82; N, 13.53; S, 4.83；
(2)红外光谱，IR, cm−1: 3446(s, amide),3058(s), 2918(m, aromatichydrogen), 1588(s), 1462(s, aromatic), 1395(s, C=N), 1296(s, thioamide), 1206(s), 1154(s), 1094(m), 1025(m, C−H), 970(m, C=S), 739(s)；
(3)质谱，ESI+ m/z: C25H19Cl2Cu2N6S, 633.48[M-H]；
(4)X射线单晶衍射分析，确定其单晶结构图如图2所示。
通过上述分析，可以确定所得的红褐色晶体产物为以2-苯基吡啶基酮缩硫代卡巴腙为配体的四核铜(II)金属配合物，在水溶液中水解为双核结构，其结构式如下式(II)所示：
(II)。
为说明本发明以吡啶基酮缩硫代卡巴腙为配体的铜配合物的抗肿瘤作用，对上述化合物C1、C2进行了体外抗肿瘤活性实验。具体如下：
1.细胞的接种与培养
胃癌MGC-803细胞、卵巢癌SKOV-3细胞、肝癌HePG-2细胞、肝癌BEL-7402细胞和肝正常细胞HL-7702均使用含10%的胎牛血清、1%青链霉素双抗的DMEM高糖培养基来培养。将这五株细胞从-140 ℃的冰柜中取出，在37 ℃的恒温水浴锅中进行解冻，转入到五个已灭菌且装有10mL培养液的培养瓶中标记后放入37 ℃，5% CO2 培养箱中，贴壁后换液，当培养瓶中的细胞量达至80%-90%，我们需要对它进行传代，消化分瓶培养，实验完全结束后将细胞冻存于-140 ℃冰柜中保存。
2. 细胞生长抑制实验 (MTT法)
细胞消化得到细胞悬浮液后，进行细胞计数， 取适量细胞于加样槽，加入培养基稀释使细胞浓度达到6×104 细胞/mL。将稀释后的细胞接种于96 孔板中，每个孔180 μL，要注意得另设含180 μL 无细胞的培养基的5 个副孔，便于机器校准调零。接种结束后，将板放入37℃，5%CO2 培养箱培养12 h 后加入20μL 已经稀释好的药品，在对照组添加20μL培养基，轻轻拍打板四周，使药物分不均匀，置于培养箱中继续培养48 h 后每孔加入10μL5mg/mLMTT 溶液，再在培养箱中培养4-6 小时，然后倒掉上清液，每孔添加100 μL DMSO,震荡10 min，使结晶甲瓒完全溶解，最后用酶标仪测定每个孔的吸光度。所有实验均重复3次后取平均值。实验结果详见下表1。
表1. 化合物对不同肿瘤细胞株的半抑制率浓度(IC50，μM)
。
实验结果表明：对于这4株癌细胞，单纯的吡啶基酮缩硫代卡巴腙配体的活性都不高，与铜离子配位之后，活性得到了很大的提高。铜配合物C1的活性高于C2，对MGC-803胃癌细胞具有更高活性，而对人肝正常细胞HL7702的毒性较低。相比较于顺铂而言，C1和C2均表现出优良的抗癌活性。
Claims (4)
1.一种以吡啶基酮缩硫代卡巴腙为配体的铜配合物，其特征在于：所述铜配合物的结构式如下式C1所示，
。
2.根据权利要求1所述的铜配合物的合成方法，其特征在于：所述铜配合物的合成路线如下：
。
3.根据权利要求1所述的铜配合物的合成方法，其特征在于：所述C1铜配合物的合成方法，包括以下步骤：
1) 取20 mmol的异丙基-2-吡啶基酮溶解于15 ml的甲醇中，于60℃搅拌15min，制得溶液，将上述溶液逐滴滴入15 ml加有10mmol硫代卡巴肼的甲醇溶液中，加入0.5 mL冰乙酸，5 mL乙腈，于65℃回流反应24 h得棕黄色沉淀物，将所得棕黄色沉淀物过滤后用无水甲醇洗涤3次，干燥后，得配体异丙基-2-吡啶基酮缩硫代卡巴腙L1；
2) 将用2mL的乙醇溶液溶解的2 mmol CuCl2，滴加到含有1mmol异丙基-2-吡啶基酮缩硫代卡巴腙L1配体的15 mL乙醇溶液中，于65℃搅拌反应2 h，将反应后溶液过滤到烧杯中，补加5 mL乙腈，并用保鲜膜封口，针扎10个孔于室温下挥发数日，得到红褐色晶体即目标化合物C1，产率53%。
4.权利要求1所述铜配合物C1在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：以铜配合物C1为活性成分制备抗肿瘤药物。
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