CN107929714B - 一种多肽在预防或治疗脑缺血再灌注损伤相关疾病中的应用 - Google Patents
一种多肽在预防或治疗脑缺血再灌注损伤相关疾病中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种多肽在预防或治疗脑缺血再灌注损伤相关疾病中的应用，属于生物医药领域。该多肽氨基酸序列为：SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.3或SEQ ID NO.4或SEQ ID NO.5或SEQ ID NO.6或SEQ ID NO.7或SEQ ID NO.8或SEQ ID NO.9或SEQ ID NO.10或SEQ ID NO.11。本发明中的多肽能显著减少脑缺血再灌注损伤，可作为预防或治疗脑缺血再灌注损伤相关疾病的药物，具有临床应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地说，本发明涉及一种多肽在预防或治疗脑缺血再灌注损伤相关疾病中的应用。
背景技术
缺血性脑血管病是临床常见的脑血管疾病，具有发病率高、致死率高、致残率高等特点，约占全部脑血管病人的70％～80％。缺血性脑卒中是目前引起人类死亡的第二大疾病。我国脑卒中发病者约30％死亡，70％的生存者有失语、偏瘫等残障，严重影响人们健康和生存质量。目前，使缺血脑组织尽早恢复或再通血液，重新获得血氧供应仍然是临床上的首要治疗原则，但闭塞的脑血管再通血流的同时，却常使缺血组织的病理损害进一步加重，临床症状恶化，即引起脑缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury，I/R)。组织纤维溶酶原激活剂(tPA)是FDA目前批准的唯一可用于治疗缺血性脑卒中药物，但其出血风险较大。在临床上，还十分缺乏对脑缺血再灌注损伤明确有效的防治药物(可参见：《脑缺血再灌注损伤的中西医治疗研究进展》(汤轶波等，中西医结合心脑血管病杂志，2016年第14卷第10期第1100～1103页)；《脑缺血再灌注损伤药物治疗的研究进展》(梁辰等，中国药房，2016年第27卷第4期第538～541页))，因此，研发能减轻脑缺血再灌注损伤的药物，对于防治缺血性脑血管病的具有意义重大。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种能预防或治疗脑缺血再灌注损伤相关疾病的多肽药物。
为解决的上述问题，本发明提供了一种多肽-NKI9的氨基酸序列或其突变体在预防或治疗脑缺血再灌注损伤相关疾病中的药物应用。NKI9的氨基酸序列为：SEQ ID NO.1，NKI9的突变体如氨基酸序列为：SEQ ID NO.2～SEQ ID NO.11。
本发明通过药理实验证实了NKI9及其突变体对动物脑缺血再灌注损伤具有显著保护作用，并对动物止血功能无明显影响，因此，该多肽可减轻脑缺血再灌注损伤，并具有出血副作用小的特点，对于预防或治疗脑缺血再灌注损伤相关疾病有广泛的临床应用价值。
附图说明
以下附图仅旨在于对本发明做示意性说明和解释，并不限定本发明的范围。其中，
图1显示的是NKI9及其突变体对C57BL/6J小鼠脑缺血再灌注后的脑组织TTC染色图，白色区域为脑组织梗死区域。其中，A部分表示的是对照组(假手术组)；B部分表示的是模型组；C部分表示的是低分子量肝素组(375U/kg)；D部分表示的是NKI9组(1.0mg/kg﹒BW)；E部分表示的是NKI9-1组(1.0mg/kg﹒BW)；F部分表示的是NKI9-2组(1.0mg/kg﹒BW)；G部分表示的是NKI9-3组(1.0mg/kg﹒BW)；H部分表示的是NKI9-4组(1.0mg/kg﹒BW)；I部分表示的是NKI9-5组(1.0mg/kg﹒BW)；J部分表示的是NKI9-6组(1.0mg/kg﹒BW)；K部分表示的是NKI9-7组(1.0mg/kg﹒BW)；L部分表示的是NKI9-8组(1.0mg/kg﹒BW)；M部分表示的是NKI9-9组(1.0mg/kg﹒BW)；N部分表示的是NKI9-10组(1.0mg/kg﹒BW)。BW为体重。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现对照附图说明本发明的具体实施方式。以下具体实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本发明人前期利用大脑中动脉阻塞小鼠脑缺血模型，通过系列探索研究，首先明确了一种源自吸血寄生虫-美洲板口线虫(Necator americanus)的多肽-NKI9及其突变体对脑缺血再灌注损伤具有显著保护作用，并且对动物正常止血功能无明显影响，因此，NKI9可作为药物应用于预防或治疗缺血性脑血管病。
实施例1 NKI9对脑缺血再灌注损伤的保护作用
1实验材料
C57BL/6J小鼠购自北京华阜康生物科技股份有限公司[实验动物证：SCXK(京)2014-0004；SYXK(粤)2015-0147]；低分子量肝素钙为广东天普生物化学制药有限公司产品。
NKI9及其突变体是发明人利用原核表达系统重组制备而得到，纯度大于95％。具体而言，目的多肽(如NKI9)编码核酸序列连接入原核表达载体pET32a-sumo，经测序表明正确的重组质粒转入大肠埃希菌BL21(DE3)中，IPTG诱导表达，宿主菌体经分离、超声破碎后，表达产物经镍亲和层析纯化获得融合蛋白，经SUMO蛋白酶切割融合蛋白，除去融合伴侣，并进一步通过离子交换层析获得纯化的重组NKI9(rNKI9)。
NKI9的氨基酸序列为：SEQ ID NO.1，突变体NKI9-1～NKI9-10的氨基酸序列分别为：SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3、SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5、SEQ ID NO.6、SEQ ID NO.7、SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9、SEQ ID NO.10及SEQ ID NO.11。
2实验方法
2.1动物分组：体重18～22g的SPF级C57BL/6J小鼠112只，随机分为13组，每组8只，分别为：空白对照组(假手术组)、模型组、低分子量肝素钙组(375U/kg﹒BW)、重组NKI9及其突变体NKI9-1～NKI9-10组(1.0mg/kg﹒BW)。BW为体重。
2.2构建模型及给药：
用2％的戊巴比妥麻醉小鼠固定于手术台，37℃维持体温，剪去颈部鼠毛，依次碘伏消毒液、75％酒精消毒颈部皮肤，暴露左侧颈总动脉约0.5cm，分离并结扎颈外静脉，用线栓插入阻塞大脑中动脉，缺血3h后，小心拔出线栓，使闭塞的脑血管再通血流；假手术组不插入线栓。给药组于再通血流前10min时尾静脉给予相应药物，假手术组及模型组给予等体积生理盐水。双盲给药。给药/生理盐水鼠麻醉苏醒后及缺血后24h，分别按Longa的5分法对小鼠进行神经学评分[Longa评分标准：0分(0级)：无神经功能缺损症状；1分(Ⅰ级)：轻度局灶性神经功能缺损，即提尾悬空不能伸展左侧前爪；2分(Ⅱ级)：中度局灶性神经功能缺损，即行走向左侧转圈；3分(Ⅲ级)：中度局灶性神经功能缺损，即行走困难，并向左侧倾倒；4分(Ⅳ级)：不能自发行走，无意识或昏迷。本实验中，手术苏醒后评分获得1～3分者纳入实验组，脑出血鼠予以剔除]。缺血后24h，麻醉并处死小鼠，取出其大脑，使用脑模具对脑进行冠状切片，获得约2mm厚的脑切片共5片。将脑切片用0.5％TTC染色液在37℃温箱避光染色30min，取出脑片用10％甲醛溶液固定3h，将固定的脑切片取出，用生理盐水清洗，扫描仪扫描，使用Image-pro Plus 6.0软件分析脑梗死体积，计算梗死率。梗死率＝左侧大脑总梗死体积/左侧大脑总体积。
2.3统计学方法：用SPSS16.0软件包进行统计分析，数据用均数±标准差
表示。
3实验结果
(1)神经学评分：假手术组小鼠神经学评分为0分，缺血后的小鼠得分1～3分，剔除不合格组。神经学评分结果表明：与模型组比较，给药NKI9各组神经学评分均有明显改善(P<0.05，表1)。
表1各组小鼠神经学评分(
n＝8)
#与空白对照组比较，P<0.05
*与模型组及阳性对照组比较，P<0.05
(2)脑梗死率：TTC染色后，脑片中梗死组织为白色，正常组织被染成红色，两者界限清楚。实验结果表明：与模型组比较，给药NKI9各组脑梗死面积显著缩小(图1)，脑梗死率显著降低(P<0.05，表2)。
表2各组小鼠脑梗死率(
n＝8)
#与空白对照组比较P<0.05
*与模型组比较P<0.05
4结论：NKI9对脑缺血再灌注损伤具有显著保护作用，可作为药物应用于预防或治疗脑缺血再灌注损伤相关性疾病。
实施例2 NKI9对小鼠尾出血时间(BT)的影响
1实验材料
重组NKI9(rNKI9)及其突变体由发明人在实验室重组制备，纯度大于95％，重组制备方法与实施例1相同；Balb/c小鼠实验动物证：SCXK(粤)2013-0008；SYXK(粤)2015-0147，低分子量肝素钙为广东天普生物化学制药有限公司产品。
2实验方法
2.1动物分组：体重18～22g的Balb/c小鼠65只，雌雄各半，随机分为13组，每组5只，分别为：空白对照组(生理盐水组)、低分子量肝素钙组(375U/kg)、重组NKI9及其突变体NKI9-1～NKI9-10组(1.0mg/kg)。
2.2给药及测定出血时间：腹腔注射2％戊巴比妥钠麻醉Balb/c小鼠，尾静脉注射给药，分别给予各重组多肽组(1.0mg/kg)、低分子量肝素钙组(375U/kg)和生理盐水组。尾静脉给药2min后，将距小鼠尾尖0.5cm处剪断并置于37℃生理盐水中，记录小鼠从剪断到出血停止的时间即为出血时间。
2.3统计学方法：用SPSS16.0软件包进行统计分析，数据用均数±标准差
表示。
3实验结果
结果表明：NKI9及其突变体对小鼠的尾出血时间无明显影响(表3)，表明其对动物正常止血功能影响小。
表3 NKI9及其突变体对小鼠出血时间的影响(
n＝5)
*与低分子量肝素组比较P<0.05
#与对照组比较P>0.05
4结论：NKI9作为药物应用时，出血风险小。
以上所述仅为本发明示意性的具体实施方式，并非用以限定本发明的范围。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的构思和原则的前提下所作的等同变化、修改与结合，均应属于本发明保护的范围。
序列表
<110> 广东医科大学
<120> 一种多肽在预防或治疗脑缺血再灌注损伤相关疾病中的应用
<160> 11
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 69
<212> PRT
<213> 美洲钩虫或人工合成(Necator americanus or synthetic)
<400> 1
Lys Gly His Ser Cys Ser Gly Glu Leu Val Thr Gly Pro Cys Arg Ala
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Ser Met Leu Arg Trp Gly Phe Asp Glu Gln Thr Gly Thr Cys Lys Glu
20 25 30
Phe Asp Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Ser Asn Asn Phe Glu Ser Glu
35 40 45
Glu Leu Cys Lys Arg Thr Cys Lys Ala Gly Arg Gln Thr Lys Leu Asn
50 55 60
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<211> 69
<212> PRT
<213> 美洲钩虫或人工合成(Necator americanus or synthetic)
<400> 2
Lys Gly His Ser Cys Ser Gly Glu Leu Val Thr Gly Pro Cys Arg Ala
1 5 10 15
Met Ile Ser Arg Trp Gly Phe Asp Glu Gln Thr Gly Thr Cys Lys Glu
20 25 30
Phe Asp Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Ser Asn Asn Phe Glu Ser Glu
35 40 45
Glu Leu Cys Lys Arg Thr Cys Lys Ala Gly Arg Gln Thr Lys Leu Asn
50 55 60
Arg Lys His Lys Leu
65
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<211> 69
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<213> 美洲钩虫或人工合成(Necator americanus or synthetic)
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35 40 45
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Ser Met Ser Arg Trp Gly Phe Asp Glu Gln Thr Gly Thr Cys Lys Glu
20 25 30
Phe Asp Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Ser Asn Asn Phe Glu Ser Glu
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<213> 美洲钩虫或人工合成(Necator americanus or synthetic)
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<213> 美洲钩虫或人工合成(Necator americanus or synthetic)
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<213> 美洲钩虫或人工合成(Necator americanus or synthetic)
<400> 9
His Ser Cys Ser Gly Glu Leu Val Thr Gly Pro Cys Arg Ala Ser Ile
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Ser Arg Trp Gly Phe Asp Glu Gln Thr Gly Thr Cys Lys Glu Phe Asp
20 25 30
Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Ser Asn Asn Phe Glu Ser Glu Glu Leu
35 40 45
Cys Lys Arg Thr Cys Lys
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<212> PRT
<213> 美洲钩虫或人工合成(Necator americanus or synthetic)
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<213> 美洲钩虫或人工合成(Necator americanus or synthetic)
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50
Claims (1)
1.一种多肽在制备预防或治疗脑缺血再灌注损伤疾病中的药物应用，该多肽氨基酸序列为：SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.3或SEQ ID NO.4或SEQ ID NO.5或SEQ IDNO.6或SEQ ID NO.7或SEQ ID NO.8或SEQ ID NO.9或SEQ ID NO.10或SEQ ID NO.11。
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