CN107921202A - 减少可植入式注射装置再填充过程中的泄漏 - Google Patents

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Abstract

用于在对可植入式医疗装置进行再填充过程期间减少治疗流体的少量体积的皮下泄漏的方法包括降低装置的储器中的压力。可以将再填充针经皮肤插入与储器连通的填充端口中，治疗流体可以通过针递送进入储器。在从端口回收再填充针的时候降低的储器压力会导致治疗流体的皮下泄漏减小。

Description

减少可植入式注射装置再填充过程中的泄漏
相关申请的交叉参考
本申请要求2015年8月13日提交的美国专利申请第13/825,633号的优先权，该申请全文通过引用结合于此。
技术领域
本公开一般地涉及可植入式医疗注射装置等；更具体地，涉及具有正压储器的可植入式注射装置以及减少对正压储器进行再填充过程期间的治疗流体泄漏的方法。
技术背景
存在多种疗法通过可植入式注射系统来治疗患者。可植入式注射系统可用于将治疗流体递送到患者的目标位置，例如，椎管、大脑或心脏。可植入式注射系统包括：可植入式注射装置，其通常在患者方便的位置皮下植入，以及可植入式导管，其用于将治疗流体从注射装置运载到目标位置。
可植入式注射装置会具有可再填充储器，用于装纳治疗流体，这可以随时间进行注射。会周期性地对储器进行再填充，从而植入的注射系统可用于长期使用。通常，注射装置具有与储器连通的填充端口。再填充设备针可以经皮肤插入填充端口中，从而新鲜的治疗流体可以流动通过再填充针进入端口，从而对储器进行再填充和补充治疗流体的供给。
由于装置植入患者体内并且无法被直接看到，必须小心地确保在传输治疗流体之前，针被恰当地放入端口内。如果针没有恰当地位于填充端口内，则治疗流体可能被插入患者的皮下囊袋(subcutaneous pocket)中而不是进入植入注射装置的储器内。因此，临床医生努力地在插入再填充针之前鉴定填充端口相对于患者皮肤的位置。例如，模板是众所周知的，并且根据通过使得装置周界触诊患者皮肤，可以提供端口组件位置的大致指示或地图。此外，已经建议电或磁系统为临床医生提供端口位置的大致指示的额外信息。一旦临床医生获得端口位置的初步评估，在将针插入通过患者皮肤之后，临床医生通常可以用手动触觉来确定针尖是否已经被正确地引导到合适的端口并且随后已经刺穿覆盖了端口的隔膜。大部分临床医生基于经验做出这种确定是较为舒服的；临床医生可以凭触觉感知或感觉到针何时插入穿过隔膜。因而，意外的皮下“囊袋填充”是罕见的。
发明内容
发现少量的治疗流体会在经由端口对装置的储器进行再填充的过程期间从再填充针发生泄漏。尽管将再填充针合适地插入到填充端口中，仍然会发生这种情况。取决于诸如治疗流体中的药物、药物浓度以及患者敏感性等因素，少量的皮下泄漏会导致没有不良反应、局部反应(例如，靠近再填充位点的皮下组织中的红肿或疼痛)、系统性反应(例如，泛红或恶心)、或者其他不良反应。本文描述了用于减轻对注射装置的储器进行再填充过程期间的此类泄漏的发生率或体积。
在本文所述的一些实施方式中，用于在再填充过程期间减少治疗流体的泄漏的方法包括：降低储器中的压力，以及将流体加入储器中。可以在引入流体时、在引入流体之前或者在引入流体之后降低压力。优选地，将储器内的压力降低到低于0psig的压力，以临时性地在储器中产生负的表压。
当使用包括具有柔性导管的延长设置的再填充盒时，当在正压下再填充储器时，观察到泄漏事件。不受限于理论，相信因为再填充针和延伸导管(extension setcatheter)与正压储器连通，所以当从端口回收针时，针和导管处于正的内部压力。在针回收进入皮下组织之后变化到环境压力，这会导致少量体积的治疗流体从针泄漏进入患者。通过将储器中的压力改变为相对负压，当从端口回收针进入环境压力的皮下组织时，针和导管中的压力会是负的。由于针中的相对负压，(如果存在的话)，残留的治疗流体液滴或体积可能被吸入针内而不是进入患者的皮下组织。
因此，当用于具有正压储器的可植入式注射装置时，本文所述方法的一些实施方式可以可能是特别有利的。
在本文所述的一些实施方式中，用于在再填充过程期间减少治疗流体的泄漏的方法包括：将治疗流体经皮肤引入可植入式医疗装置的储器中。引入的治疗流体的温度低于或等于20℃，例如低于或等于10℃，或者约为5℃。通过将具有降低的温度的流体引入储器中，可以降低储器中的压力。如果储器中流体的引入使得推进剂发生冷却的话，则由于推进剂导致的低温治疗流体被引入处于正压的储器对于降低储器中的压力会是特别有效的。
在本文所述的一些实施方式中，可植入式医疗装置包括室、储器、推进剂和冷却器。至少一部分的储器布置在所述室内。推进剂布置在所述室内，位于储器外部，并且向储器施加了升高压力的作用力。冷却器布置和构造成在对储器进行再填充过程期间冷却推进剂，并降低储器中的压力。
在一些实施方式中，描述了降低与用曲前列环素钠(treprostinil sodium)对可植入式注射装置的储器进行再填充相关的副作用的发生率的方法。该方法包括鉴定具有植入的注射装置的患者。注射装置包括正压储器，以及包括向储器施加压力的推进剂。患者通过包含曲前列环素钠的治疗流体来接收治疗。治疗流体是从植入注射装置的储器进入患者的注射流体。该方法还包括：如果任何治疗流体留在储器内的话，从储器经皮肤去除治疗流体。该方法还包括用包含曲前列环素钠的新鲜治疗流体对储器进行经皮肤的再填充，其中，引入的新鲜治疗流体的温度低于10℃。
在以下的详细描述中提出了本公开的主题的附加特征和优点，其中的部分特征和优点对于本领域的技术人员而言根据所作描述即容易理解，或者通过实施包括以下详细描述、权利要求书以及附图在内的本文所述的本公开的主题而被认识。
应理解，前面的一般性描述和以下的详细描述给出了本公开的主题的实施方式，用来提供理解要求保护的本公开的主题的性质和特性的总体评述或框架。包括的附图提供了对本公开内容的进一步的理解，附图被结合在本说明书中并构成说明书的一部分。附图以图示形式说明了本公开的主题各种实施方式，并与描述一起用来解释本公开的主题的原理和操作。此外，附图和说明仅仅是示例性的，并不试图以任意方式限制权利要求的范围。
附图说明
结合附图阅读时，可以最好地理解本公开的具体实施方式的以下详细描述，其中：
图1是可用于根据本文所教导的一些实施方式的可植入式注射装置的一个实施方式的横截面示意图；
图2是根据本文所揭示的一些实施方式的方法的流程图；
图3是根据本文所揭示的一些实施方式的方法的流程图；
图4是患者内的可植入式注射装置的一个实施方式的横截面示意图；
图5是根据本文所揭示的一些实施方式的方法的流程图；以及
图6是根据本文所揭示的一些实施方式的方法的流程图。
示意图不一定是按比例绘制的。
具体实施方式
下面更详细参考本公开主题的各种实施方式，这些实施方式中的一部分在附图中示出。附图中所使用的相似标记表示相似组件以及步骤等。但是，会理解的是，在给定附图中使用数字来表示组件并不旨在限制在另一附图中用该相同数字来限制组件。此外，用不同的附图标记表示不同图中的组件并不表明附图标记不同的组件不能与其他附图标记的组件是相同或相似的。
本公开描述了在对注射装置的储器进行再填充过程期间，用于减少再填充针或可植入式注射装置的填充端口发生泄漏的方法和装置等。
发现在通过针经由端口将治疗流体引入到储器之后，从再填充端口回收再填充针会导致少量的治疗流体从针发生皮下泄漏。例如，小百分比的储器再填充导致肺动脉高压(PAH)治疗的临床试验的不良反应，所述肺动脉高压(PAH)治疗是通过经由美敦力公司(Medtronic,Inc.)的II可编程式注射装置在血管内递送(曲前列素(treprostinil))注射剂，(1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H苯[f]茚-5-基]氧基]乙酸进行的。再填充反应从仅仅局部的靠近再填充位点的泵处的红肿和疼痛反应变化为泛红、恶心和低血压的系统性反应，导致紧急医疗检测和管理。这些症状与(曲前列素)注射剂的皮下递送一致，严重程度与剂量响应有关。该问题的调查得出如下结论：在再填充过程快要结束时，从端口回收针的过程中，(曲前列素)注射剂从针泄漏。
发生皮下泄漏的(曲前列素)注射剂的体积可能是非常小的，相信小于或等于约0.05mL。但是，在所使用的浓度(10mg/mL)，约0.04mL的皮下剂量会导致收缩压从120mmHg下降到80mmHg。
美敦力公司的II可编程式注射装置的储器是正压储器。II可编程式注射装置的完整储器中的压力通常约为2-5psig。
有趣的是，对于涉及采用II可编程式注射装置来递送吗啡或巴氯芬的情况，尽管此类治疗物已经使用了很多年，尚未报道有由于治疗物的少量泄漏导致的不良事件。这可能是由于，相比于约85％的人群对于皮下给药曲前列素的不良反应而言，普通人群中皮下递送巴氯芬和吗啡不发生不良反应。递送少量体积的含曲前列素的治疗流体所具有的不良事件的另一个原因可能是皮下曲前列素和血管内曲前列素的生物等效性。对于巴氯芬或吗啡，没有观察到此类皮下生物等效性。
虽然本文所述的方法、系统和装置可能更有利地用于如下治疗组合物(其包含的药物当经皮下给药时引起不良反应，或者当相比于其目标给药途径时包含的药物在皮下递送时具有生物等效性或接近生物等效性)，本文所述的方法、系统和装置可用于可通过可植入式注射装置递送的任何流体治疗组合物。例如，本文所述的方法、系统和装置可用于如下流体治疗组合物，所述流体治疗组合物包含巴氯芬、吗啡、胰岛素或者目前用于可植入式注射系统或者将来可用于可植入式注射系统的任意其他药物。
在一些实施方式中，本文所述的方法、系统和装置可用于包含用于治疗高血压的药物的流体治疗组合物。在一些实施方式中，抗高血压药物可用于治疗肺动脉高压(PAH)。可用于治疗高血压的药物的例子包括内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和前列腺素类。这类化合物的一些代表性例子包括：波生坦(bosentan)[4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(嘧啶-2-基)嘧啶-4-基]苯-1-磺酰胺]；枸橼酸西地那非(silendafil)[1-[4-乙氧基-3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯基磺酰基]-4-甲基哌嗪]；伊洛前列素(iloprost)[(E)-(3aS,4R,5R,6aS)-六氢-5-羟基-4-[(E)-(3S,4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-Δ2(1H),Δ-并环戊二烯戊酸(pentalenevaleric acid)]；曲前列素[(1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-六氢-2-羟基-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚并-5-基]氧基]乙酸]；和依前列醇(epoprostenol)[(5Z,9α,11α,13E,15S)-6,9-环氧-11,15-二羟基前列-5,13-二烯-1-羧酸(oic acid)]。在一些实施方式中，治疗流体包括曲前列环素钠。
本文所述的方法、系统和装置可用于任意合适的储器或者可以具有任意合适的储器。在各种实施方式中，本文所述的方法、系统和装置可用于正压储器或者可以具有正压储器。正压储器是当用治疗流体将储器填充至其运行容量时，处于标准植入运行条件(例如，37℃)下，内部表压大于0的储器。在许多情况下，当储器被填充至其一半的完全运行容量时，储器中的压力会与当用治疗流体将储器填充至其运行容量时的储器中的压力是相同或者近似相同的(例如，约20％内)。在各种实施方式中，当填满时，正压储器的表压大于1psig。在一些实施方式中，当填满时，正压储器的表压是1-30psig，例如，2-10psig或者3-5psig。
在一些实施方式中，注射装置包括布置在室内的正压储器，所述室具有布置在室内的推进剂，其位于储器外部，并且向储器施加作用力。可以使用任何合适的可变体积储器。例如，储器可以由可折叠袋、弹性气囊或者波纹管等形成。优选地，在没有外部作用力(例如，推进剂)的情况下，储器的内部体积会处于或者接近环境压力。
可用于根据本文教导的示例性推进剂室和可变体积储器包括美国专利第3,731,681号、第3,951,147号和第5,167,633号所揭示的那些，在此通过引用将其全部内容并入本文，只要它们不与本文中所呈现的公开相冲突即可。
注射装置可包括任意合适的推进剂或者推进剂混合物，其在37℃的蒸气压高于环境压力。优选地，在降低的温度下(例如，10℃)，推进剂或者推进剂混合物具有明显降低的蒸气压。在一些实施方式中，至少部分由于推进剂或推进剂混合物的冷却，当将温度低于或等于约20℃(例如，低于或等于约10℃或者约5℃)的治疗流体引入储器内时，储器的内压降低。在一些优选的实施方式中，当用温度低于或等于约20℃(例如，低于或等于约10℃或者约5℃)的治疗流体填充时，储器的内压临时变成负的。
推进剂混合物可以包括两种或更多种推进剂、一种或多种稀释剂气体，或者可以是两种或更多种推进剂和一种或多种稀释剂气体。可以使用的稀释剂气体的例子包括O2、N2、CO2、Ar、Xe和He等。
可以使用任意合适的推进剂。在一些实施方式中，推进剂在37℃的蒸气压约为10-50psig，例如，在37℃的蒸气压约为20-24psig。可用的推进剂的例子包括：氢氯氟烃(HCFC)和氢氟烷烃(HFA)，例如，HCFC-141b(化学式CCl2FCH3)和HFA-134a(化学式CH2F-CF3)，C3F8，SF6，和新戊烷。其他可用的推进剂包括全氟烃(PFC)，例如，全氟丁烷和全氟戊烷，六氟-1,3-丁二烯，1,1,1,2,3,3-六氟丙烷，八氟-2-丁烯，1,2-二氯四氟乙烷(C2Cl2F4)，和1,1,1,4,4,4-六氟丁烷。
在选择推进剂或者推进剂混合物时，应该小心地避免推进剂与注射装置的组件(特别是将推进剂室与储器室分开的隔膜)之间的不利的相互作用。例如，当采用挠性聚合物隔膜时，优选避免作为该聚合物材料的溶剂的推进剂。或者，可以对形成储器的隔膜进行处理或者涂覆，从而使得它们对于推进剂不具有反应性。例如，可以使得与推进剂接触的隔膜表面发生金属化。
注射系统的推进剂室可以包括任意合适浓度的推进剂。可以调节置于推进剂室中的推进剂或推进剂混合物的体积或浓度，以实现所需的储器内压。
可用于根据本文教导的具有可再填充储器208的可植入式注射装置200的一个例子如图1所示。可以靠近患者身体202的皮肤201植入该注射装置200。装置200可以包括外壳204，具有隔壁206，将外壳的内部分成两个或更多个室。在所示的实施方式中，提供了可以通过可折叠波纹管209形成的储器208，其靠住隔壁206的下侧密封。储器208可以在其中装纳治疗流体211。布置了推进剂或推进剂混合物的推进剂室210围绕着储器208。如上文所述，推进剂可以在限定了储器208的至少一部分结构209施加压力，从而储器208中的压力是正表压。
在图1所示的实施方式中，装置200包括填充端口212，通过该填充端口212，(可以包含延伸导管106的)再填充盒的针113可以进入从而对储器208进行再填充。填充端口212可以包括自密封、针可渗透隔膜214，这是本领域已知的。填充端口212可以经由例如再填充通道216与储器208相连。除了填充端口212之外，装置200可以包括出口端口218，用于将治疗流体211递送到患者。治疗流体可以经由泵送机制220(例如，活塞泵或蠕动泵)从储器208传输到出口端口218。导管222可以将治疗物质从出口端口218递送到身体旨在接收药物的区域202。装置200可以包括其他组件，例如，电源224和控制用电子件226，这是本领域已知的。
图1所示的注射装置的实施方式是可以使用本文所述的方法的具有正压储器的注射装置的一个实施方式。
现参见图2，显示减少再填充过程期间发生泄漏的方法的总览。所述方法包括：对治疗流体进行冷却(300)，以及将经过冷却的治疗流体经皮肤引入植入的注射装置的储器中(310)，从而至少部分再填充储器。储器可以是正压储器。正压储器可以是通过推进剂在其上施加压力的储器。
可以将治疗流体冷却至任意合适量。例如，治疗流体可以被冷却到低于或等于约20℃，例如，低于或等于约10℃或者低于约5℃(例如，2-8℃)，之后引入到储器中。例如，可以将治疗流体置于容器中，并在冰浴或冰箱中冷却足够的时间段，从而在引入到储器之前对治疗流体进行冷却。优选地，治疗流体冷却的程度足以降低储器中和储器周围的温度，从而使得储器中的压力相对于处于体温(约37℃)时的储器内的压力发生下降。在一些实施方式中，通过将冷却的治疗流体进入到储器内，使得储器内的压力从正表压下降到负的表压。如果储器是在储器上通过推进剂施加压力的储器(例如，如图2所示)，则将冷却的治疗流体引入到储器内会冷却推进剂，从而降低通过推进剂施加到储器上的压力。
储器压力的下降是临时的，因为引入到储器内的流体温度会随时间推移平衡至体温。例如，引入到(取决于型号)具有20mL或40mL储器容量的植入II可编程式注射装置的储器中的温度为4℃的治疗流体会在约30分钟内平衡至体温。储器压力的明显下降通常仅会延续约5-10分钟。
使用可以包括再填充针的再填充盒(例如，注射器)，可以将治疗流体经皮肤引入到储器中。再填充盒可任选地包括延伸导管，用于将注射器与针相连。在一些实施方式中，治疗流体装纳在注射器中，其在经皮肤引入到储器之前经过冷却。再填充针可以插入与储器连通的再填充端口中。
现参见图3，显示减少再填充过程期间发生泄漏的方法的总览。所述方法包括：对治疗流体进行冷却(300)，将再填充针经皮肤插入与储器连通的填充端口中(320)，经由针和填充端口，将冷却的治疗流体经皮肤引入储器中(330)，以及从端口和患者回收针(340)。
现参见图4，显示可植入式注射装置200的一个实施方式，其具有冷却器230，其放置成和构造成降低推进剂室210中的推进剂的温度。除了冷却器230之外，图3所示的实施方式与图1所示情况是基本相同的。对于关于图3中未进行描述的那些附图标记元件，参见上文关于图1所述。图3所示的冷却器230放置在推进剂室210中，但是可以放置在任意合适的位置来冷却推进剂。
冷却器230可以是任意合适的冷却器类型，例如热电冷却器或者蒸气压缩式制冷机。优选地，冷却器是热电冷却器。可以使用任意合适的热电冷却器。例如，热电冷却器可以是固态主动热泵，其将来自冷却器一侧(例如，面朝推进剂室210的内部侧)的热量传输到冷却器的另一侧(例如，面朝推进剂室的外部侧)，其可以与散热器相附连。此类冷却器可以使用珀耳帖效应在两种不同材料的接合处产生热通量。在一些实施方式中，此类冷却器包括两种独特的半导体，例如，n型半导体和p型半导体，热平行且电串联放置，它们与半导体的任一侧上的导热板接合。DC电流可以流过装置在一块板处引起加热，并在另一块板处引起冷却。
冷却器230可以以可运行的方式与电源224和控制电子件226相连。控制电子件226可以在再填充过程之前或者在再填充过程期间激活冷却器230，从而对推进剂进行冷却和降低储器208中的压力。优选地，冷却器230可以将推进剂冷却至储器中的压力开始变成负的表压的程度。一旦治疗流体211已经对储器208进行了再填充并且从填充端口212回收针114，控制电子件226可以停止冷却器230，这会导致储器压力随时间增加到运行压力。在一些实施方式中，激活、停止或者激活和停止冷却器230的指令可以从位于患者202外部的装置无线传输到装置，这是本领域众所周知的。作为补充或替代，可以通过遥测技术将表示再填充过程将要开始、已经开始或者已经结束等之类的数据传输到装置。
各种装置组件可以是本领域众所周知的组件。例如，可以以任意合适形式提供控制电子件，并且可以包括例如存储器和处理器。处理器可以是如下一种或多种组件，其包括任意以下一种或多种：微处理器、控制器、数字信号处理器(DSP)、应用专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)、等效分立或集成逻辑电路或者可编程逻辑电路等，并且归属于本文处理器的功能可以作为硬件、固件、软件或其任何组合实现。存储器可以储存指令，引起处理器提供归因于本文编程器的指令，以及处理器所使用的信息以提供归因于本文编程器的指令。存储器可包括任何易失性、非易失性、磁性、光学或电学介质，例如随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)、非易失性存储器存储器(NVRAM)、电可擦除可编程只读存储器(EEPROM)、FLASH存储器或任何其他数字介质。存储器还可以储存控制注射装置的治疗递送的信息，例如治疗流体递送速率。
控制电子件还可包括组件等，来运行示例性系统中未显示的其他特征，例如流传感器或者压力传感器，警报等。
控制电子件还可包括遥测技术组件，其构造成从植入患者内的装置接收或输送信息。遥测技术可用于例如允许对注射速率、注射时间等进行编程。遥测技术还可用于提供来自注射装置的信息，例如，储器中的流体量等。此类信息可用于确定储器是否需要进行再填充等。遥测技术可以被用于指示再填充过程已经开始、将要开始或者已经完成。
遥测技术组件可构造成经由无线通讯技术与另一计算装置连通，并且可以包括例如天线。可用于帮助在例如编程器和另一计算装置之间进行通讯的局域无线通讯技术的例子包括：根据802.11的RF通讯，或者蓝牙规格组，或者其他标准或专有的遥测测试协议。
本公开所述的技术(包括归因于注射装置或者编程器装置或者各种组成组件的那些)可至少部分地用硬件、软件、固件或其任何组合来实现。例如，技术的各个方面可以在一个或多个处理器(包括一个或多个微处理器、DSP、ASIC、FPGA或任何其他等价集成或独立逻辑电路中以及这些组件的任意组合)来实现，具体化在编程器(例如临床医师或患者编程器)、图像编程装置或其他装置中。术语“处理器”或“处理电路”通常表示任何上述逻辑电路，单独使用或与其它逻辑电路或者任何其它等价电路组合。
此类硬件、软件、固件可以在同一个装置或者在分开的装置中实现，以支撑本公开所述的各种操作和功能。此外，任意所述的单元、模块或组件可以一起实现，或者分开作为单独但是能共同操作的逻辑装置实现。与一个或多个模块或单元相关的功能可由分开的硬件或软件组件执行，或者集成在通用或分开的硬件或软件组件中。
现参见图5，显示用于在对植入注射装置的储器进行填充或再填充过程期间减少泄漏的方法的总览。该方法包括：临时性地降低储器中的压力(400)，以及将治疗流体引入具有临时性压力降低的储器中(410)。可以在将流体引入储器之前，在将流体引入储器中的同时，或者在将流体引入储器之后，降低储器中的压力，但是优选这是在回收再填充针之前进行的。出于本公开的目的，再填充过程延续直到从患者回收再填充针或者等价设备。
可以以任意合适的方式降低储器中的压力。例如，可以通过将经过冷却的治疗流体引入储器中来降低压力，或者可以通过激活冷却器来冷却推进剂室中的推进剂来降低压力。在一些实施方式中，通过储器体积的机械膨胀，来降低室中压力。
现参见图6，显示用于在对植入注射装置的储器进行填充或再填充过程期间减少泄漏的方法的总览。所述方法包括：降低储器中的压力(400)，将再填充针经皮肤插入与储器连通的填充端口中(420)，经由针和填充端口，将治疗流体经皮肤引入储器中(430)，以及从端口和患者回收针(440)。
在各种实施方式中，注射装置的储器构造成装纳的治疗流体的体积足以在数天、数周或数月的疗程上进行递送。在各种实施方式中，储器构筑成容纳的治疗流体的体积足以在超过一周、超过两周或者约1个月的时间段上递送流体。储器可以具有任意合适的全工体积。例如，储器可以构造成装纳10mL、20mL、30mL、40mL、50mL或者其他合适的体积。
定义
除非另外说明，本文使用的所有科学和技术术语的含义是本领域通用的含义。本文所提供的定义是为了有助于更好地理解本文常用的某些术语，并不是为了限制本公开的范围。
在本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个”，“一种”和“该”包括具有多个指示物的实施方式，除非上下文中有明显的表示。
在本说明书和所附权利要求书中所用的术语“或”通常采用其包括“和/或”的意义，除非上下文中有明显的表示。术语“和/或”表示所列出的元素中的一个或全部，或者所列出的元素中的任意两个或更多个的组合。
本文所用的“具有”、“有”、“包括”、“包含”、“包括了”或者“包含了”等，用于它们的开放表现形式，通常表示“包括，但不限于”。应当理解的是，“基本由......组成”以及“由……组成”等涵盖在“包含”等的范围内。如本文所用，“基本由……构成”当其指的是制品、方法或系统等时，表示制品、方法或者系统等的组分限于列举的组分以及不对制品、方法或系统等的基本和新颖性特性造成实质性影响的任意其他组分。
“任选的”或“任选地”指的是随后描述的事件、情况或组分可能发生或可能不发生，描述内容包括事件、情况或组分发生的场合以及事件、情况或组分没有发生的场合。
本公开的实施方式所涉及的用词“优选的”和“优选地”可以提供某些益处，在某些情况下而已。但是，其他实施方式也可能是优选的，在某些情况下或者其他情况下而言。除此之外，一种或多种实施方式的叙述并暗示其他实施方式是无用的，并且不是为了将其他实施方式排除出本公开(包括权利要求)的范围。
本文中，范围可以表示为从“约”一个具体值和/或到“约”另一个具体值的范围。当表述这种范围时，例子包括自某一具体值始和/或至另一具体值止。类似地，当使用先行词“约”表示数值为近似值时，应理解，具体数值构成另一个方面。还应理解的是，每个范围的端点值在与另一个端点值有关和与另一个端点值无关时，都是有意义的。
另外，在本文中，使用端值表示的数值范围包括该范围内包含该端值的所有数值(例如1至5的范围包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等，或者小于或等于10包括10、9.4、7.6、5、4.3、2.9、1.62、0.3等)。当数值范围是“高至”某一特定值时，该值包括在范围内。
除非另有表述，否则都不旨在将本文所述的任意方法理解为需要使其步骤以具体顺序进行。因此，当方法权利要求实际上没有陈述为其步骤遵循一定的顺序或者其没有在权利要求书或说明书中以任意其他方式具体表示步骤限于具体的顺序，都不旨在暗示该任意特定顺序。在任一项权利要求中所述的任意单个或多个特征或方面可以结合或与任一项或多项其它权利要求中所述的任意其它特征或方面结合或置换。
还要注意本文关于将组件“配置成”或“使其适于”以特定的方式起作用的描述。这方面而言，对这样一个组件进行“配置成”或“使其适于”是为了具体表现特定的性质，或者以特定的方式起作用，其这样的描述是结构性的描述，而不是对预期应用的描述。更具体地，本文所述的将组件“构造成”或“使其适于”的方式表示该组分现有的物理条件，因此可以将其看作该组件的结构特征的限定性描述。
本文所述的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此存在立体异构体，例如，双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体或者非对映异构体。出于本公开的目的，对一种特定化合物的参考包括所有对应化合物的对映异构体、非对映异构体和几何异构体，即化学计量纯形式(例如，几何纯、光对映异构纯、或者非对映异构纯)和异构混合物(例如，对映异构、非对映异构和几何异构混合物)两种情况。在一些情况下，一种对映异构体、非对映异构体或者几何异构体相比于其他异构体会具有优异的活性或者改进的毒性或者动力学分布。在这些情况下，本发明的此类对映异构体、非对映异构体和几何异构体是优选的。
当提到所揭示的化合物时，要理解的是，还包括了化合物的溶剂化物(例如，水合物)或其药学可接受盐。“溶剂化物”指的是在结晶过程中，溶剂分子结合到晶体晶格中的结晶形式。溶剂化物可以包括水或非水性溶剂，例如，乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和EtOAc。(当水是结合到晶体晶格中的溶剂分子时)溶剂化物通常被称作“水合物”。水合物包括通过非共价分子间作用力结合的化学计量比或者非化学计量比的水量。
当提到所揭示的化合物时，要理解的是，化合物(包括其溶剂化物)可以以晶体形式、非晶体形式或其混合物存在。化合物或溶剂化物还可展现出多形性(即，以不同晶体形式存在的能力)。这些不同的晶体形式通常被称作“多形体”。要理解的是，当提到时，所揭示的化合物和溶剂化物(例如，水合物)还包括其所有的多形体。如本文所用术语“多形体”指的是化合物或其络合物的固体晶体形式。同一种化合物的不同多形体会展现出不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于：稳定性(例如，对于热和光的稳定性)，可压缩性和密度(对于制剂和产品制造是重要的)，和溶解速率(这会影响生物可用性)。稳定性差异会来源于化学反应性(例如，不同的氧化，从而当包含一种多形体时的剂量形式比包含另一种多形体脱色要更快)或者机械特性(例如，随着动力学有利的多形体转变为热动力学更为稳定的多形体，储存的片剂上碎屑)或者这两种情况(例如，在高湿度下，一种多形体的片剂更易于发生碎裂)。多形体的不同物理性质会影响它们的加工。例如，由于例如其颗粒形状或尺寸分布，一种多形体可能比另一种多形体更可能形成溶剂化物或者可能更难以过滤掉或者洗掉杂质。此外，在某些条件下，一种多形体可能自发地转变成另一种多形体。
当提到所揭示的化合物时，要理解的是，还包括了化合物的笼形化合物(例“包含化合物”)或其药学可接受盐、溶剂化物或多形体。如本文所用术语“笼形化合物”指的是本发明的化合物或其盐含有具有俘获在其中的客体分子(例如，溶剂或水)的空间(例如，通道)。
通过引用纳入
本文所引述的任何专利或非专利文献在此通过引用将其全部内容并入本文，只要它们不与本文中所呈现的公开相冲突即可。
各方面的总结
本文揭示了许多方面的方法、装置、系统和试剂盒。如下提供了一些选定方面的总结。
第一个方面是一种方法。该方法包括：将治疗流体经皮肤引入可植入式医疗装置的储器中，其中，引入的治疗流体的温度低于或等于20℃。
第二个方面是第一个方面的方法，其中，引入的治疗流体的温度低于或等于10℃。
第三个方面是第一个方面的方法，其中，引入的治疗流体的温度约为5℃。
第四个方面是方面1-3中任一项的方法，其还包括在将治疗储器引入储器之前，将治疗流体冷却到低于20℃的温度。
第五个方面是方面1-4中任一项的方法，其中，治疗流体包括用于治疗肺动脉高压的治疗剂。
第六个方面是根据方面1-5中任一项的方法，其中，治疗流体包括选自下组的治疗剂：内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和前列腺素类。
第七个方面是根据方面1-6中任一项的方法，其中，治疗流体包括选自下组的治疗剂：波生坦、枸橼酸西地那非、伊洛前列素、曲前列环素钠和依前列醇钠。
第八个方面是根据方面1-7中任一项的方法，其中，治疗流体包括曲前列环素钠。
第九个方面是根据方面1-8中任一项的方法，其中，植入的注射装置的储器是正压储器。
第十个方面是根据第九个方面的方法，其中，注射装置包括在储器上施加压力的推进剂。
第十一个方面是一种方法。该方法包括：降低植入的注射装置的储器中的压力；以及将治疗流体引入储器内。
第十二个方面是根据第十一个方面的方法，其中，将治疗流体引入储器内临时性地降低了储器中的压力。
第十三个方面是根据第十一个方面的方法，其中，在将治疗剂引入储器内之前，降低储器中的压力。
第十四个方面是根据方面11-13中任一项的方法，其中，降低储器中的压力包括使得储器的体积发生膨胀。
第十五个方面是根据方面11-14中任一项的方法，其中，注射装置包括向储器施加压力的推进剂，以及其中，降低储器中的压力包括使得推进剂冷却。
第十六个方面是根据第十五个方面的方法，其中，注射装置包括与推进剂接触的热电冷却装置，以及其中，使得推进剂冷却包括激活热电冷却装置。
第十七个方面是根据方面11-16中任一项的方法，其中，治疗流体包括用于治疗肺动脉高压的治疗剂。
第十八个方面是根据方面11-17中任一项的方法，其中，治疗流体包括曲前列环素钠。
第十九个方面是可植入式医疗注射装置。该装置包括：室；可变体积的储器，其具有外表面且限定了用于容纳治疗流体的可变的内部体积。至少一部分的储器布置在所述室内。该装置还包括：推进剂，其布置在所述室内且构造成在储器的至少一部分外表面上施加压力；以及热电冷却装置，其布置和构造成冷却所述室内的推进剂。
第二十个方面是第十九个方面的可植入式医疗注射装置，其还包括：填充端口组件，所述填充端口组件包括：(i)与储器连通且构造成接收再填充针的端口；和(ii)布置成横跨端口的隔膜。
第二十一个方面是降低与用曲前列环素钠对可植入式注射装置的储器进行再填充相关的副作用的发生率的方法。该方法包括鉴定具有植入注射装置的患者。注射装置包括正压储器，以及包括向储器施加压力的推进剂。经由将来自植入注射装置的储器的治疗流体注入如患者体内，患者通过包含曲前列环素钠的治疗流体接受治疗。该方法还包括：如果任何治疗流体留在储器内的话，从储器经皮肤去除治疗流体。该方法还包括用包含曲前列环素钠的新鲜治疗流体对储器进行经皮肤的再填充，其中，引入的新鲜治疗流体的温度低于10℃。
因此，描述了用于减少可植入式注射装置再填充期间的泄漏的系统、装置和方法。本领域技术人员会认识到，可以对本文所述的优选实施方式进行改变或修改，而不背离如所附权利要求书所定义的本公开的真正精神和范围。在上文的详细描述中，揭示了注射装置和系统以及再填充方法的数种具体实施方式。要理解的是，也考虑了并且可以得到其他实施方式，并且不会背离本公开的范围或精神。因此，详细描述不应作为限制。因为本领域的技术人员可以想到所述实施方式的融合了本发明技术的精神和实质的各种改良组合、子项组合和变化，应认为本发明技术包括所附权利要求书范围内的全部内容及其等同内容。

Claims (19)

1.一种方法，所述方法包括：
将治疗流体经皮肤引入可植入式医疗装置的储器中，其中，引入的治疗流体的温度低于或等于20℃。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，引入的治疗流体的温度约为5℃。
3.如权利要求1或2所述的方法，所述方法还包括在将治疗储器引入储器之前，将治疗流体冷却到低于20℃的温度。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，植入的注射装置的储器是正压储器。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，注射装置包括在储器上施加压力的推进剂。
6.一种方法，所述方法包括：
降低植入的注射装置的储器中的压力；以及
将治疗流体引入储器中。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，将治疗流体引入储器内临时性地降低了储器中的压力。
8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，在将治疗剂引入储器内之前，降低储器中的压力。
9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其特征在于，降低储器中的压力包括使得储器的体积发生膨胀。
10.如权利要求6-9中任一项所述的方法，其特征在于，注射装置包括向储器施加压力的推进剂，以及其中，降低储器中的压力包括使得推进剂冷却。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，注射装置包括与推进剂接触的热电冷却装置，以及其中，使得推进剂冷却包括激活该热电冷却装置。
12.如权利要求1-11中任一项的方法，其特征在于，治疗流体包括用于治疗肺动脉高压的治疗剂。
13.如权利要求1-12中任一项的方法，其特征在于，治疗流体包括选自下组的治疗剂：内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂和前列腺素类。
14.如权利要求1-13中任一项的方法，其特征在于，治疗流体包括选自下组的治疗剂：波生坦、枸橼酸西地那非、伊洛前列素、曲前列环素钠和依前列醇钠。
15.如权利要求1-14中任一项的方法，其特征在于，治疗流体包括曲前列环素钠。
16.一种可植入式医疗注射装置，其包括：
室；
可变体积的储器，其具有外表面且限定了用于容纳治疗流体的可变的内部体积，其中，至少一部分的储器布置在所述室内；
推进剂，其布置在所述室内且构造成在储器的至少一部分外表面上施加压力；以及
热电冷却装置，其布置和构造成冷却所述室内的推进剂。
17.如权利要求16所述的可植入式医疗注射装置，其还包括：填充端口组件，所述填充端口组件包括：(i)与储器连通且构造成接收再填充针的端口；和(ii)布置成横跨端口的隔膜。
18.一种可植入式医疗注射装置，其包括：
室；
可变体积的储器，其具有外表面且限定了用于容纳治疗流体的可变的内部体积，其中，至少一部分的储器布置在所述室内；
推进剂，其布置在所述室内且构造成在储器的至少一部分外表面上施加压力；以及
用于冷却所述室内的推进剂的装置。
19.一种降低与用曲前列环素钠对可植入式注射装置的储器进行再填充相关的副作用的发生率的方法，该方法包括：
鉴定具有植入的注射装置的患者，该注射装置包括正压储器并且包括向储器施加压力的推进剂，其中，通过将治疗流体从该植入的注射装置的储器注射进入患者体内，使得患者通过包含曲前列环素钠的治疗流体来接收治疗；
如果任何治疗流体留在储器内的话，从储器经皮肤去除治疗流体；以及
用包含曲前列环素钠的新鲜治疗流体对储器进行经皮肤的再填充，其中，引入的新鲜治疗流体的温度低于10℃。
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