ES2311740T3 - Composicion anticancerosa que comprende el dmxaa. - Google Patents

Abstract

Un método de fabricación de un detector electroquímico que comprende un sustrato y al menos dos capas a imprimir sobre el sustrato, comprendiendo el método transportar una banda de sustrato pasada una primera y segunda estaciones de impresión, una estación de secado, situada entre dichas estaciones de impresión y una estación de refrigeración, localizada entre la estación de secado y la segunda la estación de impresión; imprimir una capa de tinta conductora sobre el sustrato según se transporta pasada la primera estación de impresión aplicando una composición de tinta conductora al sustrato, comprendiendo la composición de tinta conductora: grafito; negro de humo; una resina; y al menos un disolvente; donde la proporción en peso de grafito a negro de humo está en el intervalo de 4:1 a 1:4; y donde una proporción en peso de la suma de grafito y negro de humo a resina está en el intervalo de 10:1 a 1:1; secar la primera capa de tinta conductora sobre el sustrato en la estación de secado y refrigerar el sustrato impreso en la estación de refrigeración antes de imprimir una segunda capa sobre el sustrato según se transporta pasada un segunda estación de impresión.

Description

Composición anticancerosa que comprende el DMXAA.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas y su uso en terapia. En particular, la presente invención se refiere a la entrega o la liberación, progresiva o secuencial, del DMXAA (ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético) administrado oralmente.

El uso de fármacos en quimioterapia sistémica ha proporcionado el control eficaz de algunos tipos de cáncer. Por ejemplo, la quimioterapia sistémica se ha usado con éxito en el tratamiento de cánceres del colon-recto, esófago, hígado, páncreas, riñón y piel. Periodos prolongados de terapia pueden requerirse en pacientes de cáncer para controlar el crecimiento del tumor y, en algunos casos, impedir el crecimiento de malignidades secundarias. Los fármacos antitumorales que tienen pobre biodisponibilidad se requieren en dosis altas para mantener su eficacia. Como resultado de la administración continuada de dosificaciones altas de agentes terapéuticos sistémicos puede requerirse proporcionar cantidades eficaces de agentes quimioterapéuticos.

Un problema principal con la quimioterapia sistémica para el tratamiento de cáncer es que los niveles de dosis sistémicos requeridos para controlar el crecimiento del tumor frecuentemente resultan en toxicidad sistémica inaceptable. Por ejemplo, aunque el paclitaxel (Taxol^{TM}, Bristol Myers Squibb) se ha usado sistémicamente con eficacia en el tratamiento de varios tumores humanos, incluyendo cáncer ovárico, de mama, y carcinoma pulmonar no micro celular, el mantenimiento de niveles sistémicos suficientes para la eficacia del tumor ha sido asociado con una toxicidad severa, en algunos casos "amenazante para la vida" (Sarosy y Reed, J., Nat. Med. Assoc. 85(6):427-431 (1993).

Ha habido una tendencia creciente hacia el desarrollo de agentes quimioterapéuticos sistémicos orales que han mejorado la eficacia y la biodisponibilidad en el tratamiento de pacientes con una variedad de malignidades. La quimioterapia administrada gastrointestinalmente, proporciona beneficios sociales, económicos y médicos. Por ejemplo, el costo del tratamiento está normalmente muy reducido comparado a la administración intravenosa y la administración gastrointestinal (particularmente oral o la administración rectal) es más conveniente para los pacientes, permitiéndoles permanecer en casa mientras toman sus medicaciones y eliminando la necesidad de acceso venoso, el cual puede requerir la presencia del médico y/o enfermera y/o una estancia prolongada en el hospital. Sin embargo, a pesar de la conveniencia de desarrollar un tratamiento activo oralmente, hasta la fecha ha habido poco éxito haciéndolo para muchos otros agentes anticancerosos útiles.

En particular, hasta la fecha, no ha habido ninguna demostración exitosa de tratamiento del tumor cuando se usa gastrointestinalmente, por ejemplo, oralmente con los compuestos administrados de ácido acético xantenona, tales como el DMXAA (ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético). El DMXAA es un fármaco eficaz con una acción antivascular. El DMXAA es representado por la fórmula siguiente:

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Los ensayos clínicos Fase I del DMXAA se han completado recientemente, con MRI dinámico que muestra que induce una reducción significativa en el flujo de sangre del tumor a dosis bien toleradas. El DMXAA es así uno de los primeros agentes antivasculares para los cuales su actividad (inhibición irreversible del flujo de sangre del tumor) se ha documentado en tumores humanos. Estos hallazgos están en acuerdo con los estudios preclínicos usando tumores o los xenoinjertos de tumor humanos, que mostraron que su actividad antivascular produjo la inhibición prolongada del flujo de sangre del tumor que lleva a las regiones extensas de necrosis hemorrágica dentro del tumor.

Los estudios preclínicos han demostrado la utilidad de combinar el DMXAA con otros agentes que incluyen la talidomida, terapia de radiación, agentes bioreductores, fármacos citotóxicos y radioinmunoterapia. Sin embargo, típicamente, la administración del DMXAA en ensayos preclínicos se ha restringido a la inyección intraperitoneal (i.p) e intravenosa (i.v). El DMXAA oralmente administrado ha mostrado actividad antitumoral sólo limitada. Zhao et al (Cancer Chemother Pharmacol. 2002 Jan;49(1): 20-6) describe la administración del DMXAA oralmente e informa que el efecto antitumoral, cuando es medido por el retraso en el crecimiento del tumor logrado con una sola dosis del DMXAA oralmente administrado es bajo comparado al logrado cuando el DMXAA se administró intraperitonealmente. De hecho, no se obtuvo ninguna cura usando el DMXAA oralmente administrado comparado al 40% por la administración intraperitoneal. Es más, la dosificación repetida del DMXAA administrada intraperitonealmente por un periodo de 24 horas no fue encontrada superior a la administración de una sola dosis.

Hay una necesidad por consiguiente de proporcionar una composición y método de uso para el tratamiento de tumores sólidos con agentes quimioterapéuticos tal como el DMXAA que evite niveles sistémicos altos del agente y las toxicidades asociadas y el cual ofrece los beneficios sociales, médicos y económicos de la entrega gastrointestinal.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona el uso de ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA) según la Reivindicación 1 adjunta; una formulación farmacéutica según la Reivindicación 12 adjunta; un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica según la Reivindicación 14 adjunta; y un equipo según la Reivindicación 15
adjunta.

Se ha encontrado ahora sorprendentemente que, contrariamente a la enseñanza de la técnica anterior, administrando el DMXAA oralmente en dosis secuenciales administradas oralmente, la potenciación de la actividad de antitumoral del DMXAA comparada a la lograda cuando una única dosis se administra se logra no obstante. En particular la administración del DMXAA en un régimen de dosificación de una primera dosis oral alta (correspondiendo aproximadamente a la dosis máxima tolerada) seguido por una o más, preferentemente dos o más, dosis orales adicionales dentro de un marco de 24 horas sorprendentemente se han encontrado para proporcionar una ganancia terapéutica, cuando se comparó a la administración oral de una única dosis máxima tolerada (MTD) contra el tumor de colon establecida subcutáneamente, sin un aumento concomitante en la toxicidad del receptor.

El hallazgo de que semejante ganancia terapéutica pudiera lograrse usando un régimen oral secuencial sin la toxicidad severa asociada era particularmente sorprendente dado que, usando el área bajo la curva de concentración asociada con el régimen del tratamiento como un pronosticador de toxicidad, se preverían efectos secundarios y efectos tóxicos inaceptables. Sin embargo, ninguno de tales efectos fue visto y sugiere que, sin limitarse a cualquier una explicación, la toxicidad del DMXAA se relaciona con la concentración máxima y no al área bajo la curva de tiempo de concentración.

Los hallazgos de los inventores presentes habilitan así el tratamiento eficaz de tumores con el uso del DMXAA administrado gastrointestinalmente, preferentemente administrado oralmente sin niveles altos de toxicidad y efectos secundarios.

Como se describe debajo, los inventores presentes han encontrado que el retraso del crecimiento de tumores subcutáneos puede inducirse usando la administración oral secuencial de un derivado del ácido xantenona-4-acético. Los hallazgos de los inventores presentes habilitan así el tratamiento eficaz de tumores usando el DMXAA administrado gastrointestinalmente sin niveles altos de toxicidad y efectos secundarios.

En consecuencia, en un aspecto amplio la presente invención se refiere a la administración oral secuencial del DMXAA para el uso en el control del crecimiento del tumor. Así, en un primer aspecto, la presente invención proporciona el uso del DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo, para la fabricación de un medicamento oral para la modulación del crecimiento neoplásico, como se define en la Reivindicación 1.

Así, está descrito aquí el DMXAA para el uso en la prevención o tratamiento de cáncer; en donde el compuesto e suministrado en una composición para la administración gastrointestinal secuencial, y en donde, en su uso, una cantidad terapéutica eficaz de dicho compuesto se entrega a un sitio de acción en dos o más dosis.

En realizaciones preferidas de la invención, las dos o más dosis se suministran como formas de dosificación separadas para la administración secuencial al mamífero en necesidad de las mismas, con un intervalo de tiempo entre la administración de las dosis.

En realizaciones alternativas de la invención, las dos o más dosis se proporcionan en una forma de dosificación unitaria, tal como una formulación de liberación sostenida, para la administración al mamífero en necesidad de la misma, la cual, en el uso libera las dosis individuales en momentos diferentes, con un intervalo de tiempo entre las liberaciones sucesivas de las dosis.

Según se usa aquí la frase "preparación de un medicamento" incluye el uso de DMXAA directamente el medicamento además de su uso en un programa de filtrado para la identificación de agentes adicionales o en cualquier etapa de la fabricación de tal medicamento.

Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se indica una cantidad de DMXAA o una de sus sales que cuando se administra oralmente, sola o en formulación de combinación tal que el compuesto se entrega a un sitio de acción en dos o más dosis es eficaz para tratar los varios desórdenes para los cuales DMXAA se ha dado a conocer como un tratamiento útil.

El DMXAA o sal aceptable farmacéuticamente o éster del mismo pueden administrarse en cualquier forma conveniente. Sin embargo, para el uso según la presente invención el DMXAA o una sal farmacéuticamente aceptable o el éster del mismo se presenta preferentemente como una formulación farmacéutica. Las formulaciones farmacéuticas comprenden el ingrediente activo (es decir, DMXAA o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo) junto con uno o más portadores de los mismos aceptables farmacéuticamente y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El(los) portador(es) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los otros ingredientes de la fórmula y no nocivo al destinatario del mismo.

En consecuencia, en un aspecto adicional se proporciona una formulación farmacéutica que comprende DMXAA o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo en donde dicha formulación farmacéutica se adapta para la administración oral de DMXAA a su sitio de acción en un mamífero en necesidad de la misma en dos o más dosis distintas, como se define en la Reivindicación 12.

En una realización preferida, la formulación farmacéutica comprende DMXAA a una cantidad que, cuando se administra como una dosis oral unitaria, es terapéuticamente ineficaz, pero, cuando la misma cantidad total es administrada proporcionando dos o más dosis orales secuenciales más pequeñas, es terapéuticamente eficaz. Adecuadamente, las dosis más pequeñas en sí mismas no son eficaces si se administran individualmente pero son eficaces cuando se administran secuencialmente para constituir la cantidad total.

Por "cantidad ineficaz terapéuticamente" se indica una cantidad de DMXAA o una de sus sales que, cuando se administra como una única dosis, no es eficaz para tratar los varios desórdenes para los cuales DMXAA se ha dado a conocer como un tratamiento útil o es tal que, aunque un resultado eficaz terapéuticamente puede lograrse, la cantidad es mayor que la dosis máxima tolerada y/o los efectos secundarios asociados son inaceptables, es decir, no aceptables a los pacientes, el(los) doctor (es) a cargo del tratamiento o los cuerpos reguladores como la US Food and Drug Administration.

Dichas dosis secuenciales están separadas por un intervalo de tiempo, el cálculo del cual está preferentemente basado en la vida media (t_{1/2}) del plasma del fármaco. El intervalo de tiempo es preferentemente aproximadamente igual a una vida media del fármaco, por ejemplo en el intervalo de 50% t_{1/2} a 150% t_{1/2}, preferentemente en el intervalo 70% t_{1/2} a 130% t_{1/2}, más preferentemente en el intervalo 80% t_{1/2} a 120% t_{1/2}, más aún preferentemente en el intervalo 90% t_{1/2} a 110% t_{1/2,} preferentemente en el intervalo 95% t_{1/2} a 100% t_{1/2}. Por ejemplo, el intervalo de tiempo es preferentemente mayor que 1 hora, preferentemente mayor que 2 horas, más preferentemente, mayor que 3 horas. Preferentemente dichas dosis están separadas por un intervalo de tiempo de 4 horas o 6 horas. El intervalo de tiempo está entre 1 y 6 horas.

En una realización preferida adicional de la invención, la formulación farmacéutica es una formulación de liberación sostenida, en donde, en su uso, dicha formulación libera dos o más dosis, separadas por un intervalo de tiempo entre cada dosis. Preferentemente, cada una de dichas dosis es tal que, cuando se administra como una única dosis, sería ineficaz, pero, cuando se administra en dos o más dosis secuenciales es terapéuticamente eficaz.

Dichas dosis son liberadas de dicha formulación de liberación sostenida con un intervalo de tiempo como se describió anteriormente para dosis secuenciales. En una realización preferida, el intervalo de tiempo es de por lo menos una hora, más preferentemente de por lo menos dos horas, la más preferentemente de por lo menos cuatro horas entre dosis.

En una realización preferida la invención además suministra un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica según la Reivindicación 12 o la Reivindicación 13.

El proceso es tal como se define en la Reivindicación 14.

Lo descrito aquí es un paquete farmacéutico que comprende dos o más compartimientos en donde por lo menos dos compartimientos cada uno alberga por lo menos una dosis cada uno de DMXAA el cual puede estar en una mezcla con uno o más de: un portador aceptable farmacéuticamente, diluente o excipiente (o combinaciones de los mismos), un adyuvante o un agente activo farmacéuticamente, y en donde cada dosis de DMXAA es para la administración en secuencial gastrointestinal, preferentemente dosis orales, preferentemente separadas por un intervalo de tiempo. Preferentemente, dicho intervalo de tiempo es como se describió anteriormente.

El paquete puede comprender un compartimiento adicional el cual aloja un portador, diluente o excipiente aceptable farmacéuticamente.

Además, la invención también proporciona un equipo como se define en la Reivindicación 15.

Compuestos

DMXAA es conocido y puede prepararse usando los métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, DMXAA y su preparación se describe en las referencias siguientes,

Rewcastle et al, Journal of Medicinal Chemistry 34 (1): 217-22, Enero 1991;

Rewcastle et al, Journal of Medicinal Chemistry 34 (2): 491-6, Febrero1991;

Atwell et al, Journal of Medicinal Chemistry 33 (5): 1375-9, Mayo 1990;

Rewcastle et al, Journal of Medicinal Chemistry 34 (9): 2864-70, Septiembre 1991;

Rewcastle et al, Journal of Medicinal Chemistry 32 (4): 793-9, Abril 1989

DMXAA puede prepararse según los métodos descritos en Rewcastle et al, Journal of Medicinal Chemistry 34 (1): 217-22, Enero 1991.

Sales farmacéuticas

Los compuestos usados en la presente invención pueden administrarse como sales aceptables farmacéuticamente. Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable puede ser preparada prontamente usando un ácido o base deseada, como es apropiado. La sal puede precipitar de la solución y puede ser recogida por filtración o puede ser recuperada por evaporación del solvente.

Las sales aceptables farmacéuticamente son bien conocidas a los expertos en la técnica, y por ejemplo incluyen aquéllas mencionadas por Berge et al, en J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Las sales de adición ácidas convenientes se forman de ácidos los cuales forman sales no tóxicas e incluyen sales de clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, trifluoracetato, gluconato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, formato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y toluenosulfonato.

Cuando uno o más restos acídicos están presentes, las sales de adición de base aceptables farmacéuticamente convenientes pueden formarse de bases las cuales forman sales no tóxicas e incluyen sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, y aminas farmacéuticamente activas como la dietanolamina.

Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma polimórfica.

Además, los compuestos usados en la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por consiguiente pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas. Donde un compuesto contiene un grupo alquenil o alquenileno, el isomerismo cis (E) y trans (Z) también puede ocurrir. La presente invención incluye el uso de estereoisómeros individuales del compuesto y, donde es apropiado, las formas tautoméricas individuales de los mismos, junto con las mezclas de los mismos.

La separación de los diastereoisómeros o los isómeros cis y trans puede ser lograda por técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C. de una mezcla estereoisomérica del agente o una sal conveniente o derivado de la misma. Un enantiómero individual del compuesto también puede prepararse a partir de un correspondiente intermediario puro ópticamente o por resolución tal, como por H.P.L.C, del racemato correspondiente que usa un apoyo quiral conveniente, o por la cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por la reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo conveniente, como sea más apropiado.

La presente invención también incluye el uso de todas las variaciones isotópicas convenientes de DMXAA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una variación isotópica de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se define como una en la cual por lo menos un átomo es reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica normalmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en el compuesto y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas del compuesto y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo, aquéllos en los cuales un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C está incorporado, son útiles en los estudios de fármacos y/o de distribución del tejido de sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. La sustitución adicional con isótopos como deuterio, es decir, 2H, puede permitirse ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumentada media vida in vivo o requisitos de la dosificación reducidos y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones Isotópicas del compuesto de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de ahí esta invención generalmente pueden ser preparada por procedimientos convencionales usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos convenientes.

Los términos usados en las Reivindicaciones abarcan una o más de las formas mencionadas.

Formulación

El(los) componente(s) de la presente invención puede(n) formularse en una composición farmacéutica, tal como la mezcla con uno o más de un portador, diluente o excipiente conveniente, usando técnicas que son conocidas en el campo.

Composiciones farmaceúticas

Los compuestos usados en la presente invención pueden administrarse solos pero generalmente se administrarán como una composición o formulación farmacéutica, por ejemplo, cuando los componentes están en mezcla con un excipiente conveniente, diluente o portador farmacéuticos seleccionados con respecto a la ruta intencional de administración y la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas pueden ser para uso humano o animal en la medicina humana y veterinaria y típicamente comprenderán cualquier uno o más de un diluente, portador, o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los portadores o diluentes aceptables para el uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica, y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). 1985). La elección del portador, excipiente o diluente farmacéutico, pueden seleccionarse con respecto a la ruta intencional de administración y la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como - o además de - el portador, excipiente o diluente cualquier aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de recubrimiento, agente de solubilidad(s), tampones, agentes saborizantes, agentes activos de superficie, espesadores, preservantes (incluso antioxidantes) y similares convenientes, y las substancias incluidas con el propósito de dar la versión de la formulación isotónica con la sangre del destinatario deseado.

Ejemplos de portadores convenientes incluyen la lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Ejemplos de diluentes convenientes incluyen el etanol, glicerol y agua.

Ejemplos de aglutinantes convenientes incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa, lactosa anhidra, lactosa de flujo libre, beta lactosa, edulcorante de maíz, gomas naturales y sintéticas, como la acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa y polietilenglicol.

Ejemplos de lubricantes convenientes incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares.

Los preservantes, estabilizadores, tintes y aún los agentes saborizantes pueden proporcionarse en la composición farmacéutica. Los ejemplos de preservantes incluyen el benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. Los agentes antioxidantes y de suspensión también pueden usarse.

Tratamiento/terapia

Como con el término "tratamiento", el término "terapia" describe los efectos curativos, efectos de alivio, y los efectos profilácticos. El tratamiento/terapia puede ser en humanos o animales.

Así, los compuestos y composiciones descritos aquí pueden usarse para tratar cualquier cáncer. Por ejemplo, los compuestos, formulaciones y métodos de la presente invención pueden usarse para tratar malignidad de cualquier tipo incluyendo, por ejemplo, el cáncer del pulmón, mama, testículos, próstata, intestino incluyendo el colon, ovario, piel, riñón, páncreas, y órganos linfáticos, cuello de útero, hígado, cerebro y leucemias.

Administración

Los compuestos son administrados oralmente.

Por ejemplo, la composición puede administrarse oralmente en una o más de las formas de tabletas, cápsulas, óvulos, elíxires, soluciones o suspensiones que pueden contener agentes saborizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, pulsante o controlada.

Si la composición farmacéutica es una tableta, entonces la tableta puede contener excipientes como la celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico y glicina, disintegrantes como el almidón (preferentemente el maíz, patata o almidón de tapioca), glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación como la polivinyipirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, agentes lubricantes como el estearato de magnesio, ácido esteárico, glicerilbehenato y talco pueden ser incluidos.

Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenos en las cápsulas de gelatina Los excipientes preferidos en esta consideración incluyen lactosa, almidón, celulosa, azúcar láctea o de polietilenglicoles de peso molecular alto. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, el compuesto puede combinarse con varios agentes edulcorantes o saborizadores, materia colorante o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluentes como el agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.

Las formulaciones farmacéuticas convenientes para la administración oral pueden, donde es apropiado, ser presentadas convenientemente en unidades de dosificación diferentes y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar los ingredientes activos con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y entonces, si es necesario, formar el producto en la formulación deseada.

Las formulaciones farmacéuticas convenientes para la administración oral en donde el portador es un sólido son presentadas más preferentemente como formulaciones de dosis unitarias como bolos, cápsulas o tabletas cada una conteniendo una cantidad predeterminada de los ingredientes activos. Una tableta puede ser hecha por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más de los ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas comprimiendo en una máquina conveniente los compuestos activos en una forma fluida libre tal como un polvo o los gránulos mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluente inerte, agente lubricante, agente activo de superficie o agente dispersante. Las tabletas moldeadas pueden ser hechas moldeando un diluente líquido inerte. Las tabletas pueden cubrirse opcionalmente y, si están descubiertas, puede marcarse opcionalmente. Las cápsulas pueden ser preparadas llenando los ingredientes activos, o solos o en mezcla con uno o más ingredientes adicionales, en las cubiertas de la cápsula y sellándolas entonces de la manera usual. Los papelillos son análogos a las cápsulas en donde los ingredientes activos junto con cualquier ingrediente(s) adicional se sella en un sobre de papel de arroz, DMXAA o una sal éster farmacéuticamente aceptable también puede formularse como gránulos dispersables que pueden suspenderse por ejemplo en agua antes de la administración, o pueden rociarse en el alimento. Los gránulos pueden empaquetarse por ejemplo en una bolsita.

Los ingredientes activos también pueden formularse como una solución o suspensión para la administración oral. Las formulaciones convenientes para la administración oral en donde el portador es un líquido pueden presentarse como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, o como una emulsión líquida aceite-en-agua.

Debe entenderse que además de los ingredientes del portador mencionados arriba las formulaciones farmacéuticas descritas antes pueden incluir, cuando es apropiado, uno o más ingredientes del portador adicionales como diluentes, tampones, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes activos de superficie, espesadores, lubricantes, preservantes (incluso antioxidantes) y similares, y las substancias incluidas con el propósito de dar la versión de la formulación isotónica con la sangre del destinatario deseado.

Liberación sostenida

Las formulaciones para la administración oral incluyen las formas de dosificación de liberación sostenida, por ejemplo, tabletas en donde los ingredientes activos se formulan en una matriz que controla la liberación apropiada, o son recubiertas con una película que controla la liberación conveniente.

Por ejemplo, en una realización preferible, los compuestos de la invención pueden administrarse usando formas de dosificación de liberación sostenida. Cualquier forma de dosificación controlada conveniente conocida en la técnica puede usarse en la presente invención. Los ejemplos de formulaciones de liberación sostenida incluyen, pero no se limitan a las formas de liberación retardada, liberación espaciada, tiempo de recubrimiento, liberación cronometrada, acción retardada, liberación programada, acción extendida, acción cronometrada de capas, y dosificación controlada de acción repetida. Los detalles de las formulaciones de liberación sostenida convenientes pueden encontrarse, por ejemplo, en Krowczynski, Extended Release Dosage Forms, 1987 (CRC Press, Inc.), Chien, Novel Drug Delivery Systems, 1992 (Marcel Dekker, Inc.) y Kydonieus, Controlled Release Technologies: Methods, Theory and Applications, 1980 (CRC Press, Inc.) y US 6,174,873.

Los sistemas de entrega de fármacos de liberación controlada los cuales pueden usarse en la presente invención pueden incluir, pero no se limitan a, los sistemas de entrega de fármacos regulada por retroalimentación, sistemas de entrega de fármaco de índice preprogramado y sistemas de entrega de fármaco de activación modulada.

En los sistemas de entrega de fármacos regulada por retroalimentación, la liberación de moléculas de fármacos de los sistemas de entrega puede ser activada por un evento activador, tal como una sustancia bioquímica, en el cuerpo. El índice de liberación de fármaco es controlado entonces por la concentración del agente activador detectada por un sensor en el mecanismo regulado por retroalimentación. En los sistemas de entrega de fármaco de índice preprogramado, la liberación de las moléculas de fármaco de los sistemas de entrega está "preprogramada" a los perfiles de índice específico, por, por ejemplo, controlando la difusión molecular de las moléculas de fármaco en y/o a través de la barrera media dentro o rodeando el sistema de entrega. En la activación de los sistemas de entrega de fármaco modulada, la liberación de moléculas de los sistemas de entrega de fármaco se activa por algunos procesos físicos, químicos o bioquímicos y/o facilitados por energía proporcionada externamente.

Hay varias formulaciones de fármaco de liberación sostenida que se desarrollan preferentemente para la administración oral. Éstas incluyen, pero no se limitan a, los sistemas de entrega gastrointestinal controlada por presión osmótica; sistemas de entrega gastrointestinal controlada por presión hidrodinámica, sistemas de entrega gastrointestinal controlada por impregnación de la membrana, los cuales incluyen dispositivos de entrega gastrointestinal controlada por impregnación de membrana de micro poros; dispositivos de entrega gastrointestinal de liberación sostenida por fluido gástrico del intestino resistente seleccionado; sistemas de entrega gastrointestinal controlada por la difusión de gel; y sistemas de entrega gastrointestinal controlada por el intercambio de iones los cuales incluyen fármacos catiónicos y aniónicos.

Recubrimientos entéricos (por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de éster de ácido meta-
crílico-ácido metacrílico, polivinilo acetato-ftalato y el ftalato de acetato celuloso) pueden usarse para recubrir una forma de dosificación sólida o líquida de los compuestos según la invención. Los recubrimientos entéricos promueven que los compuestos permanezcan físicamente incorporados en la forma de la dosificación por un periodo especificado cuando se exponen al jugo gástrico y para desintegrarse en el fluido intestinal por la absorción expedita.

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Otro tipo de estructura de liberación sostenida oral útil la cual puede usarse en la presente invención es una dispersión sólida de uno o más de los ingredientes activos en un portador o matriz inerte en estado sólido preparado por un método de derretir (fusión), diluir, o fundir el solvente.

Otra forma de dosificación de liberación sostenida es un complejo entre una resina de intercambio de ión y un compuesto según la invención.

Otras tecnologías de liberación sostenida que pueden usarse en la práctica de esta invención son bastante variadas. Ellas incluyen SODAS (Spheroidal Oral Drug Absorption System), IPDAS (Intestinal Protective Drug Absorption System), PRODAS (Programmable Oral Drug Absorption System), y DUREDAS (Dual Release Drug Absorption System) disponibles de Elan Pharmaceutical Technologies, Dublín, Irlanda.

SODAS son formas de dosificación multipartículas que utilizan cuentas de liberación sostenida. INDAS son una familia de tecnologías de entrega de fármaco diseñada para aumentar la solubilidad de los fármacos pobremente solubles. IPDAS son formación de tabletas de multi partículas que utiliza una combinación de cuentas de densidad alta de liberación sostenida y un granulado de liberación inmediata. PRODAS es una familia de formulaciones de multipartículas que utilizan combinaciones de liberación inmediata y minitabletas de liberación sostenida. DUREDAS es una formulación de tabletas bicapas que proporciona índices de liberación dobles dentro de una forma de dosificación.

IPDAS es una tecnología de tabletas multipartículas que se usa para reforzar la tolerancia gastrointestinal de fármacos potenciales irritantes y ulcerogénicos. Las características de la liberación sostenida de las cuentas individuales pueden evitar la concentración alta de fármaco que es liberada localmente y sistémicamente absorbida. Usando una combinación de por lo menos dos tipos de cuentas, las cuales liberan sus fármacos respectivos a las partes diferentes del tracto intestinal, la liberación de dosis separadas alejadas por un intervalo de tiempo puede lograrse.

IPDAS está compuesto de numerosas cuentas de liberación sostenida de densidad alta Cada cuenta puede ser fabricada por un proceso de dos etapas que involucran la producción inicial de una micro matriz con compuestos incrustados según la invención y el recubrimiento subsiguiente de esta micro matriz con soluciones del polímero que forman una membrana semipermeable que limita el índice in vivo. Si un inicio rápido de la actividad debe ser necesario, un granulado de liberación inmediata puede ser incluido en la tableta. Un segundo tipo de granulado, el cual se libera después, puede ser incluido para proporcionar la entrega secuencial de las dosis.

MODAS es una formulación de la tableta no desintegrable que manipula la liberación del fármaco por un proceso que limita el índice de difusión por una membrana semipermeable formada in vivo. El proceso de difusión dicta esencialmente el índice de presentación del fármaco a los fluidos gastrointestinales, tal que la captación en el cuerpo se controla. Debido al uso mínimo de excipientes, MODAS puede acomodar fácilmente formas de tamaño pequeño de dosificación. MODAS representa una forma de dosificación muy flexible en la que el centro interno y la membrana semipermeable exterior pueden alterarse para satisfacer los requisitos de entrega individual de un fármaco. En particular, la suma de excipientes al centro interno puede ayudar a producir un micro ambiente dentro de la tableta que facilita índices de liberación y absorción más predecibles. La adición de un recubrimiento exterior de liberación inmediata puede permitir el desarrollo de productos, en los cuales pueden liberarse dosis separadas de fármacos.

PRODAS es un sistema de entrega de fármaco multipartículas, el cual puede usarse en la producción de formulaciones de liberación sostenida. En este caso, la incorporación de varias combinaciones de polímero dentro del granulado puede retardar el índice de liberación de fármacos de cada una de las minitabletas individuales. Estas minitabletas pueden recubrirse seguidamente con soluciones de polímero de liberación sostenida para proporcionar propiedades de liberación retardada adicionales. Un valor de la tecnología PRODAS yace en la flexibilidad inherente a la formulación por lo cual las combinaciones de minitabletas, cada una con índices de liberación diferentes, están incorporadas en una forma de dosificación. Así como permitiendo potencialmente la absorción controlada de dosis separadas en los períodos específicos definidos, esto también puede permitir la entrega seleccionada de fármaco a los sitios específicos de absorción a lo largo del tracto gastrointestinal. Los productos de combinación también pueden ser posibles usando minitabletas formuladas con ingredientes activos diferentes.

DUREDAS es una tecnología de hacer tabletas bicapas que puede usarse en la práctica de la invención. DUREDAS fue desarrollado para mantener dos índices de liberación diferentes, o liberación doble de un fármaco de una forma de dosificación. El término bicapa se refiere a dos eventos de compresión directos separados que tienen lugar durante el proceso de hacer las tabletas. En una realización preferible, un granulado de liberación inmediata está primero comprimido, siendo seguido por la adición de un elemento de liberación sostenida el cual es entonces comprimido sobre esta tableta inicial. Esto puede dar lugar a la bicapa característica vista en la forma de dosificación final.

Las propiedades de liberación sostenida pueden ser proporcionadas por una combinación de polímeros hidrófilos. Por lo tanto una capa de la tableta puede formularse como un granulado de liberación inmediata. Por contraste, la segunda capa de la tableta puede liberar el fármaco de una manera controlada, preferentemente a través del uso de polímeros hidrófilos. Esta liberación sostenida puede ser el resultado de una combinación de difusión y erosión a través de la matriz del polímero hidrófilo.

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Una extensión adicional de la tecnología DUREDAS es la producción de formas de dosificación de combinación de liberaciones controladas. En este caso, dos compuestos diferentes según la invención pueden incorporarse en la tableta bicapa y la liberación del fármaco de cada capa controlada para aumentar al máximo los afectos terapéuticos de la combinación.

Programa de la dosis

Típicamente, un médico determinará la dosificación real la cual será la más conveniente para un sujeto individual. El nivel de dosis y la frecuencia de la dosificación específicos para cualquier paciente particular pueden variarse y dependerán de una variedad de factores que incluyen la naturaleza del cáncer, la terapia buscada, la severidad de la enfermedad, el grado de malignidad, la magnitud de la extensión de la metástasis, el peso del tumor, el estado de salud general, el peso corporal, la edad, el sexo, y el origen racial (genético) del paciente, la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de ese compuesto, la salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, índice de excreción, combinación del fármaco, y la terapia experimentada individual.

Como se describió anteriormente, según la invención, DMXAA se administra a un mamífero en necesidad de tratamiento en una forma tal que el compuesto se entrega al sitio de acción en dos o más dosis distintas. Esto es alcanzable o por la administración secuencial de dos o más formas de dosificación del compuesto separadas por un intervalo de tiempo, o por la administración de una preparación de liberación sostenida la cual libera las dos o más dosis en momentos diferentes.

La cantidad de cada una de las dos o más dosis de DMXAA o de una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma requeridos para ser eficaces como un agente anticanceroso, por supuesto, variará y estará finalmente a discreción del médico.

Preferentemente, el tamaño de cada dosis es determinado con respecto al intervalo de tiempo y la vida media del compuesto en el plasma. Por ejemplo, en una realización, si la concentración del plasma del compuesto, por ejemplo, DMXAA el cual causa toxicidad es, digamos, x micromolar, una primera dosis gastrointestinal debe causar que la concentración del plasma alcance menos de x. Después de un intervalo de tiempo, una segunda dosis y opcionalmente se dan dosis adicionales, dicha segunda dosis (y las dosis adicionales) siendo de magnitud suficiente para regresar la concentración de plasma máxima a aproximadamente la magnitud original (por ejemplo, mayor que 75%, 85% ó 90% de la magnitud lograda con la primera dosis) pero todavía menor que x. Por ejemplo, en una realización particularmente preferida, en donde el intervalo de tiempo corresponde a aproximadamente una vida media, la segunda dosis puede ser de aproximadamente la mitad de la magnitud de la primera (original) dosis. Esto retorna la concentración de plasma máxima a la original, pero todavía es menor que x. Después de un intervalo adicional de aproximadamente una vida media, una tercera dosis de la mitad de la dosis original puede darse.

Como se describió en los ejemplos, tal régimen se ha encontrado ser particularmente eficaz para la administración oral en el tratamiento de tumores mientras se evita la toxicidad severa y los efectos secundarios. El resultado es particularmente sorprendente porque la toxicidad asociada con el uso oral de fármacos como DMXAA se esperaba que fuera relacionado con el área bajo la curva de concentración - tiempo (AUC) como con la mayoría de otros fármacos y consecuentemente, había sido esperado que los efectos secundarios asociados con tal régimen habrían sido demasiado severos, dando el método inaceptable. Sin embargo, sorprendentemente, como se demostró aquí, el tratamiento que usa la estrategia de dosis de la invención es eficaz sin causar efectos secundarios inaceptables. Sin limitarse a cualquier una explicación, se cree que los resultados presentados aquí demuestran que la toxicidad asociada con los compuestos tal como DMXAA se relaciona con la concentración máxima y no a la AUC como se esperaría. Este efecto también es sorprendente porque la efectividad de la administración i.p. no se mejora por dosificaciones repetidas.

Dicha primera dosis tiene una magnitud que es mayor que una o todas las dosis adicionales, la primera dosis es mayor que la dosis subsiguiente por 1,5 veces, por ejemplo, mayor que aproximadamente 2, 2,5, 3, 5, 7, ó 10 veces la magnitud de la dosis subsiguiente o dosis. En una realización particularmente preferida la primera dosis es aproximadamente dos veces el tamaño de cada dosis subsiguiente. La primera dosis es mayor que 50%, más preferentemente mayor que 60%, más preferentemente mayor que 70%, más preferentemente mayor que 80%, más preferentemente mayor que 90%, más preferentemente mayor que 95%, más preferentemente mayor que 98% de la dosis máxima tolerada cuando se administró como una dosis unitaria oral.

En general, una primera dosis conveniente de DMXAA para la administración oral para el hombre para el tratamiento de cáncer está en el intervalo de 3.000 a 5.300 mg/m^{2} de DMXAA, más particularmente de 4.000 a 5.300 mg/m^{2} de DMXAA. Una dosis particularmente preferida está en el intervalo de 4 000 a 5 300 mg/m^{2} de DMXAA. Por ejemplo, en una realización preferida, la primera dosis oral administrada está en el intervalo de 5.250 a 5.300 mg/m^{2} de DMXAA con una, preferentemente dos subsiguientes dosis cada una en el intervalo de 2.600 a 2.725 mg/m2 de DMXAA. En una realización particularmente preferida, la primera dosis oral administrada es la dosis oral tolerada máxima (MTD) de DMXAA que es aproximadamente de 5.300 mg/m^{2}.

El intervalo de tiempo entre dosis (el cual puede ser el intervalo de tiempo entre las formas de dosificación separadas administrada secuencialmente o el intervalo de tiempo entre la liberación de dosis separadas de una formulación de liberación sostenida) es generalmente mayor que 1 hora, preferentemente, mayor que 2 horas, más preferentemente mayor que 3 horas. En una realización preferida, las dosis están separadas por un intervalo de tiempo de 4 horas ó 6 horas. Será entendido que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos convenientes y preferidos descritos aquí anteriormente.

La presente invención se describirá ahora sólo a modo de ejemplo y con referencia a las figuras acompañantes, en donde:

La Figura 1; Experimento I muestra el volumen relativo del tumor de colon 38, tumores no tratados (círculo), o siguiendo el tratamiento con DMXAA (30 + 15 + 15 mg/kg oralmente a intervalos de 4 horas, triángulo), Media PES (Media de error estándar) de 5 ratones por grupo.

La Figura 1; Experimento II muestra el volumen relativo del tumor de colon 38 tumores no tratados (círculo), o siguiendo el tratamiento con DMXAA (30 + 15 + 15 mg/kg oralmente a intervalos de 4 horas, triángulo), DMXAA (30mg/kg dosis unitaria oralmente, diamante), DMXAA (15 + 15 mg/kg a intervalos de 4 horas, triángulo). Media PES (Media de error estándar) de 5 ratones por grupo.

La Figura 2 muestra la actividad por dosificación oral en ratones desnudos que llevan un xenoinjerto de carcinoma de colon humano (HT29).

Ejemplos

Experimentos 1 y 2

Materiales y Métodos

Los ratones C57B1/6 de la Animal Resource Unit, University of Auckland (Unidad de Recurso Animal, Universidad de Auckland), se criaron y se alojaron en condiciones de temperatura y humedad constantes, con lechos y alimentos estériles, según las pautas éticas institucionales. Todos los ratones eran de edades entre 8 y 12 semanas.

Fármacos y Administración de Fármacos

El DMXAA se sintetizó como sal de sodio (Rewcastle et al (1990) Journal of National Cancer Institute 82:528-529). La sal de sodio DMXAA se disolvió en agua estéril y fue administrada oralmente por cebadura.

Crecimiento tumoral

Los fragmentos de tumor de colon 38 (\sim1 mm^{3}) se implantaron subcutáneamente (s.c.) en el flanco izquierdo de los ratones anestesiados (pentobarbital de sodio, 81 mg/kg). Los experimentos fueron comenzados cuando los tumores eran aproximadamente de 3 a 4 mm de diámetro (aproximadamente 20 mg de masa). Los ratones que portan el tumor se trataron con fármacos según el programa de administración descrito antes, y los tumores se midieron usando calibradores, tres veces semanalmente después de esto. Los volúmenes del tumor se calcularon como 0,52a^{2}b, donde a y b son los ejes menor y mayor del tumor, respectivamente. Para la representación gráfica los medios aritméticos se calcularon para cada punto de tiempo y contando los tumores curados como de volumen cero.

Análisis de los Datos

Experimento I

Se implantaron tumores a dos grupos de 5 ratones. El grupo de tratamiento recibió el DMXAA según el programa mostrado, el grupo de control no recibió ningún DMXAA. Los ratones individuales en cada grupo no fueron marcados, y así cualquier línea de la hoja de cálculo de los datos mostrados en la Tabla 1 pudiera ser de cualquier ratón individual de un grupo particular. Por consiguiente, la hoja de cálculo no muestra qué dato individual pertenece a qué animal y, por consiguiente, cuánto ha crecido cualquier tumor relativo a su tamaño inicial.

Los datos fueron normalizados para permitir el trazado del crecimiento promedio del tumor empezando de un tamaño relativo de 1 (vea la Figura 1). Esto se hizo como sigue:

\bullet

a todos los tamaños del tumor (a_{1}, a_{2} ...a_{n}) en el primer día se agregó = x (por ejemplo da 78,0 para los ratones no tratados)

\bullet

x fue dividido por el número de ratones (n) (por ejemplo 78,0 / 5 = 15,6 para los ratones no tratados) = y

\bullet

Cada dato individual (a_{1}, a_{2} ...a_{n}) es dividido por y durante todos los días del experimento (por ejemplo, para el primer ratón en el grupo de control en el primer día 5,7 / 15,6 = 0,365, en el segundo día 23,6 / 15,6 = 1,51 etc)

Así, el tamaño total del tumor en el primer día es 5, el promedio es 1, y cada promedio subsiguiente de los datos normalizados muestra el promedio de crecimiento relativo a 1.

2

3

Experimento II

Este ejemplo se realizó usando cuatro grupos de ratones. El Grupo 1 (control, n = 5) no recibió ningún tratamiento. El Grupo 2 (n = 5) recibió dos dosis de 15 mg/kg del DMXAA. El Grupo 3 (n = 5) recibió una única dosis de 30 mg/kg del DMXAA. El Grupo 4 (n = 6) recibió tres dosis del DMXAA en concentraciones de 30 + 15 + l5 mg/kg. En este experimento los tumores eran todos de 14 mm^{3} en el comienzo del experimento. Los datos fueron normalizados por división por 14 para dar el tamaño relativo al tamaño inicial.

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TABLA 3 Tamaños reales del tumor para ratones tratados como se describe en el Experimento II

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TABLA 4 Datos normalizados para ratones tratados como se describe en el Experimento II

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Resultados

Experimento I

El experimento del retraso del crecimiento del tumor se condujo usando 2 regímenes del fármaco: en los controles no tratados (n = 5) y se administró el DMXAA oral (n = 5) en 3 dosis. La primera dosis (30 mg/kg), se administró a t = 0 horas seguidas por dos dosis más bajas cada una de 15 mg/kg a t = 4 horas y t = 8 horas respectivamente. El tamaño del tumor fue medido dos veces semanalmente y los resultados se normalizaron como se describió anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 1 (datos naturales), Tabla 2 (datos normalizados) y la Figura 1, Experimento I (trazados como un gráfico).

Como se muestra en la Figura 1, Experimento I, en el grupo de control, los tumores continuaron creciendo a lo largo del curso de tiempo del experimento. Por contraste, en el grupo del tratamiento, el tamaño promedio del tumor disminuyó a lo largo de los primeros 17 días del experimento con 4 ó 5 ratones curados completamente en 24 días. En un animal, después de la reducción del tamaño del tumor inicial, el tamaño del tumor empezó a aumentar aproximadamente 17 días después del tratamiento.

Experimento II

En este ejemplo; el experimento del retraso del crecimiento del tumor se condujo usando 4 regímenes del fármaco: controles no tratados (Grupo 1, n = 5); dos dosis de 15 mg/kg del DMXAA separadas por un intervalo de 4 horas (Grupo 2, n = 5); una única dosis de 30 mg/kg del DMXAA (Grupo 3, n = 5); tres dosis del DMXAA en las concentraciones de 30 + 15 + 15 mg/kg administradas a las t = 0, 4 y 8 horas respectivamente (Grupo 4, n = 6). La dosis de 30 mg/kg es la dosis unitaria máxima tolerada Zhao et al (Cancer Chemother Pharmacol. 2002 Jan; 49 (1): 20-6). El tamaño del tumor fue medido tres veces por semana y los resultados normalizados como se describió arriba. Los resultados son mostrados en la Tabla 3 (los datos naturales), la Tabla 4 (los datos normalizados) y la Figura 1, Experimento II (trazados como un gráfico).

Como es mostrado en la Figura 1, Experimento II, en el grupo de control, el grupo de dosis única, el grupo dosis de 30 mg/kg y el grupo de dosis de 2 x 15 mg/kg, los tumores continuaron creciendo a lo largo del curso de tiempo del experimento. En contraste, en el grupo del tratamiento de 30 + 15 + 15 mg/kg, el tamaño promedio del tumor disminuyó a lo largo de los primeros 17 días del experimento con 6 / 6 ratones curados completamente en 17 días.

Por consiguiente, por contraste con otros regímenes de tratamiento, en particular una dosis única en la dosis máxima tolerada (DMT), la estrategia de dosis múltiples sorprendentemente produjo un efecto antitumoral muy significativo sin los efectos secundarios severos que se esperarían dada el área bajo la curva de concentración.

Experimento 3

Métodos

A ratones desnudos se les implantaron células cancerosas de colon humanas 5 x 106 HT29, subcutáneamente. Cuando los tumores habían alcanzado un diámetro de 6 a 8 mm, los ratones fueron tomados al azar en grupos de 5 y tampoco recibieron ningún fármaco (control no tratado), el DMXAA (sal de sodio) a una dosis única oral de 28 mg/kg o el DMXAA (sal de sodio) en dosis oral de 28 mg/kg seguido por dos dosis adicionales de 15 mg/kg 4 y 8 horas después de la dosis inicial. Los tumores fueron entonces medidos usando calibradores cada 2 a 3 días y los volúmenes se calcularon. Las curvas de crecimiento del tumor comparativas se trazaron con respecto a aquéllas al comienzo del tratamiento (volumen relativo del tumor).

Conclusión

El DMXAA induce la actividad antitumoral por la ruta oral contra un xenoinjerto de carcinoma de colon humano. La actividad máxima fue lograda por un programa que involucra una dosis de "carga" máxima tolerada inicial seguida por dos dosis de "mantenimiento" del 50% de la dosis inicial.

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Referencias citadas en la descripción

Este listado de referencias citadas por el solicitante tiene como único fin la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha puesto gran cuidado en la compilación de las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP rechaza cualquier responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción

\bullet US 6174873 B

Literatura no relacionada con patentes citada en la descripción

\bulletSAROSY; REED. J., Nat. Med. Assoc., 1993, vol. 85 (6), 427-431

\bulletZHAO et al. Cancer Chemother Pharmacol., January 2002, vol. 49 (1), 20-6

\bulletREWCASTLE et al. Journal of Medicinal Chemistry, January 1991, vol. 34 (1), 217-22

\bulletREWCASTLE et al. Journal of Medicinal Chemistry, February 1991, vol. 34 (2), 491-6

\bulletATWELL et al. Journal of Medicinal Chemistry, May 1990, vol. 33 (5), 1375-9

\bulletREWCASTLE et al. Journal of Medicinal Chemistry, September 1991, vol. 34 (9), 2864-70

\bulletREWCASTLE et al. Journal of Medicinal Chemistry, April 1989, vol. 32 (4), 793-9

\bulletBERGE et al. J. Pharm. Sci., 1977, vol. 66, 1-19

\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, 1985

\bulletKROWCZYNSKI. Extended-Release Dosage Forms. CRC Press, Inc, 1987

\bulletCHIEN. Novel Drug Delivery Systems. Marcel Dekker, Inc, 1992

\bulletKYDONIEUS. Controlled Release Technologies: Methods, Theory and Applications. CRC Press, Inc, 1980

\bulletREWCASTLE et al. Journal of National Cancer Institute, 1990, vol. 82, 528-529

Claims (15)

1. El uso de ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, para la fabricación de un medicamento oral para la modulación del crecimiento neoplásico, en donde:

(i)

el DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, se administra en dos o más dosificaciones distintas, separadas por un intervalo de tiempo;

(ii)

la primera dosis es mayor que el 50% de la dosis máxima tolerada;

(iii)

la primera dosis es mayor que 1,5 veces la magnitud de una o más dosis subsiguientes; y

(iv)

dicho intervalo de tiempo está en el intervalo de 1 a 6 horas.

2. El uso según la Reivindicación 1, en donde dicho medicamento es una formulación de liberación sostenida que, en su uso, libera por lo menos dos dosis distintas del DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, separadas por un intervalo de tiempo en el intervalo de 1 a 6 horas.

3. El uso según la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en donde dicho intervalo de tiempo es mayor que 1 hora.

4. El uso según la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2 en donde dicho intervalo de tiempo es mayor que 2 horas.

5. El uso según la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2 en donde dicho intervalo de tiempo es mayor que 4 horas.

6. El uso según la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2 en donde dicho intervalo de tiempo es 6 horas.

7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la primera dosis está en el intervalo de 3.000 a 5.300 mg/m^{2}.

8. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde la primera dosis está en el intervalo de 4.000 a 5.300 mg/m^{2}.

9. El uso según la Reivindicación 7 o la Reivindicación 8, en donde la primera dosis está en el intervalo de 5.250 a 5.300 mg/m^{2} con una o dos dosis subsiguientes cada una en el intervalo de 2.600 a 2.725 mg/m^{2}.

10. El uso según la Reivindicación 9, en donde la primera dosis está en el intervalo de 5.250 a 5.300 mg/m^{2} con dos dosis subsiguientes cada una en el intervalo de 2.600 a 2.725 mg/m^{2}.

11. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el uso es para la modulación del crecimiento neoplásico en el cáncer.

12. Una formulación farmacéutica que comprende el DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en donde dicha formulación farmacéutica se adapta para la administración oral del DMXAA, o sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, a su sitio de acción en un mamífero con necesidad del mismo en dos o más dosis distintas, separadas por un intervalo de tiempo, en donde:

(i)

la primera dosis es mayor que el 50% de la dosis máxima tolerada;

(ii)

la primera dosis es mayor que 1,5 veces la magnitud de una o más dosis subsiguientes; y

(iii)

el intervalo de tiempo está en el intervalo de 1 a 6 horas.

13. La formulación farmacéutica según la Reivindicación 12 en donde dicha formulación es una formulación de liberación sostenida que, en la administración a un mamífero, libera el DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en dos más dosis distintas separadas por un intervalo de tiempo en el intervalo de 1 a 6 horas.

14. Un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica según las Reivindicaciones 12 ó 13 en donde dicho proceso comprende asociar una primera dosis unitaria del DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, con por lo menos una dosis unitaria adicional del DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde, en la administración a un individuo, dicha primera dosis unitaria y dichas dosis unitarias adicionales se liberan de la formulación en dosis distintas separadas por un intervalo de tiempo que está en el intervalo de 1 a 6 horas y en donde la primera dosis es mayor que el 50% de la dosis máxima tolerada y mayor que 1,5 veces la magnitud de una o más dosis
subsiguientes.

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15. Un equipo que comprende en combinación para el uso separado o secuencial en la modulación del crecimiento neoplásico, una primera dosis unitaria del DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, y una segunda dosis unitaria del DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, en donde dichas primera y segunda dosis unitarias son para la administración oral en dosis distintas separadas o secuenciales separadas por un intervalo de tiempo de menos de 24 horas y en donde la primera dosis es mayor que el 50% de la dosis máxima tolerada y mayor que 1,5 veces la magnitud de la segunda dosis.