CN107921024A - 治疗或预防急性脑损伤或神经损伤的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个方面涉及治疗或预防受试者的急性脑或神经损伤的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的posiphen或posiphen的药学上可接受的盐。类似地，本发明的另一个方面涉及posiphen或其药学上可接受的盐在治疗或预防急性脑或神经损伤中的应用。优选地，本发明的方法或用途中的posiphen是posiphen的酒石酸盐。

Description

治疗或预防急性脑损伤或神经损伤的方法
技术领域
本专利申请涉及治疗或预防急性脑或神经损伤的方法。本申请要求于2015年8月14日提交的美国临时申请NO.62/205,431的权益，其公开内容通过引用并入本申请。
背景技术
脑和神经的功能对生物化学和/或结构的异常改变是敏感的。脑部异常低的氧水平可能对脑的功能造成有害影响。甚至可能导致脑部的结构性损伤。因此，脑部对血液供应的任何改变都是非常敏感的。例如，中断或者减少脑部的区域的血液供应可能导致该区域的梗死和/或神经细胞的损失。脑部和神经在结构上也是脆弱的，容易受到强烈的物理冲击造成的结构性损害。这些对大脑和/或神经的损伤或损坏在病理上不同于与诸如帕金森病和阿尔茨海默氏病的疾病有关的慢性神经变性。就时间角度而言，这些脑部和/或神经的损伤或损坏与帕金森病和阿尔茨海默病相比更加急性。
目前还没有药物被批准用于预防或治疗大脑和/或神经系统的急性损伤。随着运动和户外活动越来越受欢迎，汽车事故越来越普遍，急性脑或神经的损伤的发病率也越来越高。随着急性脑或神经损伤变得更为常见，对于预防和/或治疗脑和/或神经的急性损伤的药物的需求有所增加。
本发明显示posiphen在预防或治疗急性脑或神经损伤方面是有效的。已知Posiphen在预防或治疗神经中毒和神经变性过程中是有效的(参见US2012/0225922A1)。Posiphen的化学学名为(3aR)-1,3a,8-三甲基-1,2,3,3a,8,8a-六氢吡咯并-[2,3-b]吲哚-5-基苯氨基甲酸酯。Posiphen的化学结构如式I所示。
发明内容
本发明涉及治疗或预防受试者的急性脑或神经损伤的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的posiphen或posiphen的药学上可接受的盐
类似地，本发明涉及posiphen或posiphen的药学上可接受的盐用于治疗或预防急性脑或神经损伤的用途。或者，本发明涉及posiphen或posiphen的药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防急性脑或神经损伤的药物中的用途。
附图说明
图1示出了实施例1中两组大鼠的眼睛的视网膜中死亡的神经细胞的程度，一只眼睛经受短暂缺血再灌注(IR)处理，而另一只眼睛没有经受IR处理(作为对照)，一组大鼠接受posiphen处理(“IR-Pos”组和“对照-Pos”组)，而另一组大鼠接受溶媒处理(“IR-veh”组和“对照-veh”组)。
图2示出了实施例2中在假手术组大鼠和经受流体撞击损伤(FPI)并用盐水处理的大鼠的整个纹状体中酪氨酸羟化酶(TH)免疫反应性的强度。其中，同侧是盐水处理的大鼠(溶媒处理组)其脑部经受流体撞击损伤的那一侧。
图3示出了实施例2中经受流体撞击伤害处理的大鼠分别用盐水、2.5mg/kg的posiphen、5mg/kg的posiphen、10mg/kg的posiphen处理后其整个纹状体中酪氨酸羟化酶(TH)免疫反应的强度。其中，同侧是脑部经受流体撞击伤害处理的那一侧。
图4示出了实施例3中大鼠经受流体撞击伤害(FPI)并用盐水(溶媒)或10mg/kg剂量的posiphen处理的大鼠的黑质中IBA-1+的小胶质细胞百分比，显示posiphen降低了轻度创伤性脑损伤后的脑部炎症，其中IBA-1+代表对离子化的钙适配器结合蛋白(ionizedcalcium adaptor binding protein)呈阳性。横轴上的数据是黑质中经受流体撞击伤害(FPI)的同侧IBA阳性细胞体的直径，是炎症指标。
图5显示了实施例4中大鼠在Morris水迷宫中到达平台的时间(latency)。大鼠经受轻微创伤性脑损伤并被分成假手术组、溶媒处理组和2.5mg/kg体重、5mg/kg体重或10mg/kg体重的剂量的posiphen处理组。
具体实施方式
在本文，术语“posiphen”指的是(3aR)-1,3a,8-三甲基-1,2,3,3a,8,8a-六氢吡咯并[2,3-b]吲哚-5-基苯氨基甲酸酯，其化学结构如式I所示，其化学纯度至少90％，优选至少95％，至少98％，至少99％，至少99.5％，至少99.9％或100％。
术语“化学纯度”对于(3aR)-1,3a,8-三甲基-1,2,3,3a,8,8a-六氢吡咯并[2,3-b]吲哚-5-基苯氨基甲酸酯，或者是posiphen的药学上可接受的盐来说，其含义是以(3aR)-1,2,3,3a,8,8a-六氢吡咯并[2,3-b]吲哚-5-基苯氨基甲酸酯或者是posiphen的药学上可接受的盐相对于(3aR)-1,2,3,3a,8,8a-六氢吡咯并[2,3-b]吲哚-5-基苯氨基甲酸酯或者是posiphen的药学上可接受的盐和其他可能存在的化学杂质例如它的对映异构体的重量百分比。
posiphen的药学上可接受的盐的实例包括以合适的酸制备得到的酸加成盐。合适的酸可以是氢溴酸，盐酸，氢碘酸，硫酸，碳酸，硝酸，磷酸，四氟硼酸，高氯酸，1-羟基-2-萘甲酸，2,2-二氯乙酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己基氨基磺酸，2-氧代戊二酸，4-乙酰氨基苯甲酸，乙酸，苯乙酸，丙酸，甲酸，琥珀酸，乙醇酸，葡糖酸，苹果酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，葡萄糖醛酸，抗坏血酸，马来酸，富马酸，丙酮酸，天冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，4-羟基苯甲酸，邻氨基苯甲酸，4-羟基苯甲酸，扁桃酸，双羟萘酸，泛酸，对氨基苯磺酸，硬脂酸，海藻酸，β-羟基丁酸，水杨酸，半乳糖二酸和半乳糖醛酸。药学上可接受的盐优选为posiphen的酒石酸盐，即酒石酸的酸加成盐。
用本发明的方法或用途治疗或预防的急性脑或神经损伤的实例包括创伤性脑损伤，中风，由脑缺血引起的急性脑损伤，由脑供氧不足引起的急性脑损伤，由缺氧或低氧引起的急性脑损伤，微梗塞，由脑震荡引起的急性脑损伤，由麻醉或手术导致的炎症引起的手术后认知下降，由溺水引起的急性脑损伤，由鞭打(whip lash)引起的急性脑损伤，与自行车碰撞相关的急性脑损伤，与车祸相关的急性脑损伤，摇晃婴儿综合征(shaken babysyndrome)，由坠落引起的急性脑损伤(例如，从窗户掉出)，与头部的物理冲击相关的急性脑损伤以及急性闭角型青光眼。用本发明的方法或用途治疗或预防的急性脑或神经损伤不包括与阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、朊病毒病、淀粉样侧索硬化症、Tau蛋白病、额颞叶痴呆和慢性脑病的失智症相关的神经变性。
在本发明的方法或用途中，posiphen可以肠胃外或肠内施用。posiphen的施用途径的实例包括静脉内，眼内，肌内，皮下，局部，口服，舌下和口腔。优选静脉注射施用posiphen。对于急性闭角型青光眼的治疗，优选眼内或静脉内施用phosiphen，更优选眼内途径。
posiphen或posiphen的药学上可接受的盐可以一次或重复施用。在本发明用于治疗急性脑损伤或神经损伤的方法或用途中，可以在发生急性脑损伤或急性闭角型青光眼事件之后施用posiphen或posiphen的药学上可接受的盐。例如，在本发明用于治疗急性脑或神经损伤的方法或用途的一些实施例中，可以在发生急性脑损伤或急性闭角型青光眼事件后24小时内施用一次，两次，三次或四次posiphen或posiphen的药学上可接受的盐，从发生急性脑或神经损伤例如急性闭角型青光眼的事件之后的一分钟开始施用，或在0.5、1、1.5、2、3、6、12、18、20或22小时以内开始施用。posiphen或者posiphen的药学上可接受的盐，也可以在发生急性脑损伤或急性青光眼的事件后每天施用一次、两次、三次、或四次，直至施用一个月。例如，posiphen或者posiphen的药学上可接受的盐可以在急性脑损伤或急性青光眼的事件发生后连续几天每天施用一次、两次、三次或四次，如连续施用2、3、4、5、6或7天，或连续2个或3个星期每天施用，或长达一个月每天施用。在本发明的用于预防急性脑或神经损伤如手术后认知下降或创伤性脑损伤的方法或用途中，posiphen或posiphen的药学上可接受的盐在预期发生急性脑或神经损伤事件之前施用，例如在预期发生急性脑或神经损伤的事件之前的1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、1天、2天或3天内施用，用于预防急性脑或神经损伤。例如，在本发明的用于预防急性脑或神经损伤的方法或用途的一些实施例中，posiphen或posiphen的药学上可接受的盐可以在急性脑损伤或急性青光眼发生前第一天、第二天、第三天内施用一次，两次，三次或四次。在本发明的用于预防急性脑或神经损伤的方法或用途的一些实施例中，可以在发生急性脑损伤或急性青光眼事件前，在第一天内施用posiphen或posiphen的药学上可接受的盐一次、两次、三次或四次，并在第二天内施用一次、两次、三次或四次。在本发明的用于预防急性脑或神经损伤的方法或用途的一些实施例中，可以在发生急性脑损伤或急性青光眼事件前，在第一天内施用posiphen或posiphen的药学上可接受的盐一次、两次、三次或四次，并在第二天内施用一次、两次、三次或四次，并在第三天内施用一次、两次、三次或四次。
根据不同的施用途径，可以施用不同剂量范围的posiphen。例如，在本发明的方法或用途的一些实施例中，静脉内施用0.01至2mg/kg体重的posiphen，优选0.05至1mg/kg，0.05至0.5mg/kg或0.1至0.5mg/kg体重。在本发明的方法或用途的一些实施例中，口服施用0.1至10mg/kg体重的posiphen，优选0.2至5mg/kg体重或0.5至1mg/kg体重。在本发明的方法或用途的一些实施例中，眼内施用0.001至0.2mg/kg体重的posiphen，优选0.002至0.1mg/kg体重，或0.005至0.05mg/千克体重。当在本发明的方法或用途中施用posiphen的药学上可接受的盐时，可以使用posiphen的分子量与posiphen的药学上可接受的盐的分子质量的比，基于本文公开的posiphen的剂量计算所施用的posiphen的药学上可接受的盐的适当剂量，使得所施用的posiphen的药学上可接受的盐的量相当于本文公开的posiphen的剂量。
在本发明的方法或用途中，所治疗的受试者是哺乳动物，优选人。例如，在本发明的方法或用途中治疗的受试者是患有急性神经或脑损伤的哺乳动物或人。
本发明包括以下实施例。
实施例1：一种治疗或预防受试者的急性脑或神经损伤的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的posiphen或posiphen的药学上可接受的盐。
实施例2：根据实施例1所述的方法，其中施用给受试者的posiphen或posiphen的药学上可接受的盐是posiphen的药学上可接受的盐。
实施例3.根据实施例2所述的方法，其中posiphen的药学上可接受的盐是posiphen的酒石酸盐。
实施例4：根据实施例1所述的方法，其中给予受试者的posiphen或posiphen的药学上可接受的盐的化学纯度为至少98％。
实施例5：根据实施例4所述的方法，其中给予受试者的posiphen或posiphen的药学上可接受的盐的化学纯度为至少99％。
实施例6：根据实施例1所述的方法，其中急性脑或神经损伤是创伤性脑损伤、中风、由脑缺血引起的急性脑损伤，由脑供氧不足引起的急性脑损伤，由缺氧或低氧引起的急性脑损伤，微梗塞，由脑震荡引起的急性脑损伤，由麻醉或手术引起的炎症引起的手术后认知下降，由溺水引起的急性脑损伤，由鞭打引起的急性脑损伤，与自行车碰撞相关的急性脑损伤，与车祸相关的急性脑损伤，摇晃婴儿综合征，由坠落引起的急性脑损伤，与头部的物理冲击相关的急性脑损伤或急性闭角型青光眼。
实施例7：根据实施例1所述的方法，其中所治疗的急性脑或神经损伤是急性脑损伤。
实施例8：根据实施例7所述的方法，其中所治疗的急性脑损伤是创伤性脑损伤，中风，由脑缺血引起的急性脑损伤，由脑供氧不足引起的急性脑损伤，由缺氧或低氧引起的急性脑损伤，微梗塞，由脑震荡引起的急性脑损伤，由麻醉或手术引起的炎症引起的手术后认知下降，由溺水引起的急性脑损伤，由鞭打引起的急性脑损伤，与自行车碰撞相关的急性脑损伤，与车祸相关的急性脑损伤，摇晃婴儿综合征，由坠落引起的急性脑损伤，或与头部的物理冲击相关的急性脑损伤。
实施例9：根据实施例1所述的方法，其中所治疗的急性脑或神经损伤是急性神经损伤。
实施例10：根据实施例9所述的方法，其中所治疗的急性神经损伤是急性闭角型青光眼。
实施例11：根据实施例1所述的方法，其中posiphen或posiphen的药学上可接受的盐是静脉内施用的。
实施例12：根据实施例10所述的方法，其中posiphen或posiphen的药学上可接受的盐是眼内施用的。
实施例13：根据实施例1所述的方法，其中以0.1至10mg/kg体重的剂量口服施用posiphen，或者以相当于0.1至10mg/kg体重的posiphen剂量的剂量口服施用posiphen的药学上可接受的盐。
实施例14：根据实施例11所述的方法，其中以0.01至2mg/kg体重的剂量静脉内施用posiphen，或者以相当于0.01至2mg/kg体重的posiphen剂量的剂量静脉内施用posiphen的药学上可接受的盐。
实施例15：根据实施例12所述的方法，其中以0.001至0.2mg/kg体重的剂量眼内施用posiphen，或者以相当于0.001-0.2mg/kg体重的posiphen剂量的剂量眼内施用posiphen的药学上可接受的盐。
实施方式16：根据实施例1所述的方法，其中posiphen或posiphen的药学上可接受的盐是在发生急性脑或神经损伤事件之后施用，用来治疗急性脑或神经损伤。
实施例17：根据实施例16所述的方法，其中posiphen或posiphen的药学上可接受的盐在急性脑损伤或急性闭角型青光眼的事件发生后24小时内施用一次、两次、三次或四次，在发生急性脑或神经损伤的事件后一分钟，或0.5、1、1.5、2、3、6、12、18、20、22小时内开始施用，或者在发生急性脑损伤或急性青光眼的事件后每天施用一次、两次、三次、或四次，直至施用一个月。
实施例18：根据实施例1所述的方法，其中posiphen或posiphen的药学上可接受的盐在预期发生急性脑或神经损伤的发生之前，例如在急性脑或神经损伤发生之前1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、1天、2天或3天内施用，用于预防急性脑或神经损伤。
实施例19：根据实施例18所述的方法，其中posiphen或posiphen的药学上可接受的盐在急性脑损伤或神经损伤发生前第一天、第二天或第三天内施用一次、两次、三次或四次。
实例
实例1
预防视网膜缺血再灌注中神经细胞死亡
Posiphen被证实能有效保护大鼠视网膜神经细胞在短暂缺血再灌注(IR)后免于死亡。IR是一种青光眼以及其他视网膜疾病中神经细胞死亡的成熟实验模型。每只大鼠的一只眼进行IR诱导处理，而另一只眼作为内部对照。通过控制微量注射盐水到眼前房使得眼内压升高而诱导短暂IR。这是诱导视网膜中大量凋亡的细胞死亡的成熟方法，在再灌注后数小时开始并持续数天，导致约50％的视网膜损失。在此期间，内部视网膜的脉管系统的渗透性也会急剧并持续增加，这可能导致水肿。
将成年雄性Sprague-Dawley大鼠(约450g，n＝8)置于通常的12小时光照/黑暗条件下饲养，并自由获得食物和水。每天对大鼠进行一次口服管饲posiphen的酒石酸盐(30mg/kg体重，以15mg/ml水递送)，或等体积的水(溶媒组)。在三天内每天进行管饲，然后在第四天对麻醉的大鼠(氯胺酮·赛拉嗪，100：10mg/kg，腹腔注射)进行IR诱导处理。通过使用注射器泵(Harvard Instruments)缓慢注射生理盐水到眼前房，进行IR诱导处理，从而将眼内压升高至高于视网膜灌注所需的眼压，这导致视网膜缺血(无血液流动，通过失去眼底的粉红色来指示)。眼压保持恒定50分钟，然后移除导管(cannulation needle)，导致视网膜快速再灌注。数周后将大鼠处死(IR后14天)。迅速解剖视网膜并迅速冷冻保存。将视网膜匀浆并分级，以获得细胞质样品，采用细胞死亡ELISA(Roche)法重复评估核小体含量。求出数据平均值并以光密度(OD)表示。
实验结果：视网膜细胞死亡测定
在图1中显示了，用posiphen或溶媒处理的大鼠，其经受短暂IR处理的眼睛的视网膜中以及其另一只眼睛(对照组视网膜)的视网膜中死亡的神经细胞数目，其中IR-veh是施用溶媒的大鼠的经受短暂IR的眼睛；对照-veh是施用溶媒的大鼠的另一只眼睛；IR-Pos是施用posiphen的大鼠的经受短暂IR的眼睛；对照-Pos是施用posiphen的大鼠的另一只眼睛。
在施用溶媒的大鼠中，在经受短暂IR(IR-veh)的眼睛的视网膜中观察到的死亡的神经细胞大约是未经受短暂IR(对照-veh)的另一只眼睛的视网膜中观察到的死亡的神经细胞的两倍。相反，在施用posiphen的大鼠中，经受短暂IR(IR-Pos)的眼睛的视网膜中死亡的神经细胞的数量仅略微多于未经受短暂IR(对照-Pos)的另一只眼睛的视网膜中的死亡的神经细胞。在施用posiphen的大鼠(IR-Pos)中posiphen拯救了72％的视网膜神经细胞。N＝6。因此，posiphen可有效治疗由短暂IR处理诱导的急性神经细胞损伤。
实例2
创伤性脑损伤(TBI)
采用Griesbach等人(Brain Research，1288：105-115,2009；PMCID：PMC2735616)和Hutson等人(J.Neurotrauma，June 6,2011；PMID：21644813)描述相同方法使大鼠的一侧脑部经受流体撞击伤害(FPI)处理或者经受假手术。流体撞击导致在脑部的该侧的轻度创伤性脑损伤(TBI)。在FPI处理或假手术后约5至30分钟，给大鼠腹腔内施用剂量为2.5、5或10mg/kg体重的生理盐水或posiphen的酒石酸盐，并在之后的28至32天每天施用。在最后一次盐水或posiphen处理后90分钟，处死所有的大鼠并对每只大鼠的脑部切片进行酪氨酸羟化酶(TH)染色，其中TH仅染色活细胞。测量脑部切片整个纹状体中TH免疫反应性的量。采用Johnson等人(Brain Pathol.June 29,2011,doi:10.1111/j.1750-3639.2011.005l3.x)和Hoshino等人(Neurol.Med.Chir.(Tokyo),2003,Apr；43(4):165-74)描述的方法，对黑质中多巴胺能(DA)神经细胞进行体视学分析(Stereological analysis)，以确定posiphen是否能阻断对FPI伤害的同侧和对侧的TBI引起的DA神经细胞的损失。结果显示在图2和3中。大鼠的组包括LOC高于/处于中值的大鼠。在图2中，将假手术组与溶媒组进行比较，采用双向ANOVA，Bonferroni法比较，其中*p<0.05。在图3中，将溶媒组与posiphen-处理组采用单向ANOVA，Bonferroni法比较，其中#p<0.05。
经检测，与假手术组大鼠相比，经受FPI处理的溶媒组大鼠纹状体的对侧区域的神经细胞死亡25％，同侧区域的神经细胞死亡42％，其中同侧是大脑经受FPI的一侧。在posiphen组中，以3种posiphen剂量处理的大鼠与假手术组大鼠相比，所有3个剂量组在大脑同侧区域的存活细胞数量上均显示出统计学上的显著增加，并且当施用10mg/kg的最高剂量时，大脑的对侧部分中的纹状体的神经细胞也有所增加。在流体撞击伤害处理中所有3个测试剂量的Posiphen均保护纹状体。
图2和3中以平均值+/-标准差(平均值的标准差)显示数据。对假手术组和溶媒处理组进行的T检验(Student's t-test)显示了溶媒处理组的纹状体中TH+荧光强度显著降低(t＝2.470，*p＝0.0295)。以同侧纹状体的数据为基础(同侧是指经受FPI的脑部的一侧)，posiphen处理过的动物显示出对纹状体的所有部位(整体，喙部，中部和尾部)的完全保护。采用单向ANOVA，Bonferroni法进行事后比较，显示与溶媒处理组相比，所有posiphen处理组的TH+荧光强度都显著更高(F＝5.499,#p<0.05)。posiphen减少了FPI引起的纹状体中TH+终端降低程度。
尽管在任何黑质的次区域中均没有发现TBI对TH+荧光强度具有显著影响，当采用单侧T检验(p＝0.059)分析数据时，在腹侧次区域中检测到非常强烈的TH+神经细胞的平均数减少的趋势。
实例3
因为根据Hutson等人的研究(J.Neurotrauma,June 6,2011；PMID:21644813)，FPI能引起小胶质细胞活化，我们用定量测量方法测试实施例2中溶媒组或posiphen酒石酸盐处理组(10mg/kg)的大鼠(在实施例2中对安乐死的大鼠中每一个的部分脑部染色以检测酪氨酸羟化酶，而在实施例3中，对大鼠的其余脑部染色以检测小胶质细胞)，以确定posiphen是否能逆转这种病理反应。通过定量测量IBA-1阳性的细胞的直径来评估小胶质细胞的活化，其中IBA-1代表离子化的钙适配器结合蛋白。细胞体直径小于5μm的小胶质细胞具有以多分枝突起(multiple ramified processes)为特征的休眠形态。高度分枝的小胶质细胞或部分活化的小胶质细胞的平均细胞体直径为5-6μm。完全活化的阿米巴样小胶质细胞的平均细胞体直径为7-14μm，具有如下特征的活化的形态学：具有少而短小的突起的阿米巴样的细胞体。使用Stereoinvestigator软件(MicroBrightField，Colchester，VT)在具有Ludl XYZ机动台和z轴指针测微计(MT12，Heidenheim，Traunreut，Germany)的Leica DM-LB显微镜上进行分析。用5倍物镜下画出轮廓以描绘黑质从而保证解剖学准确性。在描绘轮廓之后，在40倍放大倍率下，在第一计数框架(100μm)中测量小胶质细胞体的直径，然后每五个计数框中测量一次小胶质细胞体的直径。选取这个取样频率是为了在黑质每侧计数大约30-50个IBA-1+细胞。第一个计数框始终位于轮廓的左上角，系统地从左到右，从上到下移动，直到整个描绘的轮廓区域被采样。然后将细胞直径在1μm至14μm范围内的IBA-1+小胶质细胞的数量归一化为每个切片中计数的总数，并表示为总小胶质细胞的百分比。结果显示在图4中(其中IBA-1+细胞的百分比绘制在纵轴上，小胶质细胞直径以μm绘制在横轴上)。在图4中，每个数据条的空白部分表示iBA-1+细胞的平均百分比，其中在条的顶部的实心或条纹部分代表95％置信区间。在图4中的每对数据条中，在顶部具有实心部分的左边数据条代表来自溶媒处理组的数据，而在顶部具有条形部分的右边数据条代表来自10mg/kg的posiphen处理组的数据，用Bootstrapping法对posiphen处理组的数据(右边数据条)与溶媒处理组的数据(左边数据条)进行比较。一些10mg/kg的posiphen处理组的数据条顶部的星号表示用Bootstrapping法与其相对应的溶媒处理组的数据条的数据进行比较分析时，具有统计学上的显著性(p＜0.05)。posiphen增加了休眠的小胶质细胞数量而减少了活化的小胶质细胞数量。
数据显示FPI增加了损伤同侧的黑质中小胶质细胞的活化，而10mg/kg剂量的posiphen在统计学上显著地减少了该效应。在损伤同侧的黑质中IBA阳性的细胞体的直径是炎症的指标。数据显示posiphen减少了创伤性脑损伤后的脑部发炎。
实例4
这个实例的目的是确定posiphen作为治疗创伤性脑损伤(TBIs)的效果。以下将进行描述，在一个轻微TBI模型中，显示了posiphen改善经受TBI的大鼠在水迷宫中的表现。
posiphen改善在Morris水迷宫中的工作记忆的表现
实施例2中经受溶媒或posiphen的酒石酸盐处理的大鼠还接受了Morris水迷宫的工作记忆测试。每只大鼠分别在Morris水迷宫中接受测试，其具有把大鼠放入水中的4个释放点，以及让大鼠游向的4个平台。总共连续3天(在最后一次溶媒或posiphen处理前的一天和两天，以及在安乐死之前最后一次溶媒或posiphen处理的当天)，使用配对试验(每天配对试验4次)测试大鼠发现4个平台位置的能力。在每一对试验中，第一试验是学习试验，用来让大鼠学习平台的位置，第二试验是记忆试验，用来测试大鼠游到其在学习试验中所学习的平台上的记忆。在学习试验中，允许每只大鼠游到平台的最大游泳时间是90秒，如果需要，则在90秒后将其引导到平台。记忆试验在学习试验完成后5秒开始，并记录大鼠在记忆试验中在迷宫中游到平台的时间。在每一配对试验之后，改变4个平台的位置。在一天中连续两次配对试验的学习试验之间的时间间隔是5分钟。求出在这3天内的数据的平均值。图5示出了5组大鼠在Morris水迷宫的记忆试验中到达平台的平均时间(以及平均时间的+/-标准差)。基于采用单向ANOVA，Bonferroni法对溶媒处理组和10mg/kg的posiphen处理组(用#号标记的数据条描述)进行的事后比较，发现具有统计学上显著的差异(t＝2.209，p＝0.0335)。而其他两种posiphen剂量，2.5mg/kg和5mg/kg，则对减少找到平台时间不具有显著性(F＝2.192；p＝0.0961)。因此，在Morris水迷宫工作记忆中测试了10mg/kg剂量的posiphen能够拯救由FPI损伤诱导的损害。
该实验结果显示了相比假手术组，溶媒处理组的表现显著变差，表明了FPI在溶媒处理的大鼠中引起了变差的表现，正如用工作记忆Morris水迷宫所测试的。该实验结果还显示了，相比溶媒处理组，这种变差在10mg/kg的posiphen处理组中有所改善。

Claims (40)

1.一种治疗或预防受试者的急性脑或神经损伤的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的posiphen或posiphen的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于对所述受试者施用的posiphen或posiphen的药学上可接受的盐是posiphen的药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述posiphen的药学上可接受的盐是posiphen的酒石酸盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于向所述受试者施用的posiphen或posiphen的药学上可接受的盐具有至少98％的化学纯度。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于向所述受试者施用的posiphen或posiphen的药学上可接受的盐具有至少99％的化学纯度。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的急性脑或神经损伤是创伤性脑损伤，中风，由脑缺血引起的急性脑损伤，由脑供氧不足引起的急性脑损伤，由缺氧或低氧引起的急性脑损伤，微梗塞，由脑震荡引起的急性脑损伤，由麻醉或手术导致的炎症引起的手术后认知下降，由溺水引起的急性脑损伤，由鞭打引起的急性脑损伤，与自行车碰撞相关的急性脑损伤，与车祸相关的急性脑损伤，摇晃婴儿综合征，由坠落引起的急性脑损伤，与头部的物理冲击相关的急性脑损伤或急性闭角型青光眼。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所治疗的急性脑或神经损伤是急性脑损伤。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所治疗的急性脑损伤是创伤性脑损伤，中风，由脑缺血引起的急性脑损伤，由脑供氧不足引起的急性脑损伤，由缺氧或低氧引起的急性脑损伤，微梗塞，由脑震荡引起的急性脑损伤，由麻醉或手术导致的炎症引起的手术后认知下降，由溺水引起的急性脑损伤，由鞭打引起的急性脑损伤，与自行车碰撞相关的急性脑损伤，与车祸相关的急性脑损伤，摇晃婴儿综合征，由坠落引起的急性脑损伤或与头部的物理冲击相关的急性脑损伤。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所治疗的急性脑或神经损伤是急性神经损伤。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于所治疗的急性神经损伤是急性闭角型青光眼。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，posiphen或posiphen的药学上可接受的盐是静脉内施用的。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，posiphen或posiphen的药学上可接受的盐是眼内施用的。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于posiphen以0.1至10mg/kg体重的剂量口服施用，或者posiphen的药学上可接受的盐以相当于0.1至10mg/kg体重的posiphen剂量的剂量口服施用。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于posiphen以0.01至2mg/kg体重的剂量静脉内施用，或者posiphen的药学上可接受的盐以相当于0.01至2mg/kg体重的posiphen剂量的剂量静脉内施用。
15.根据权利要求12所述的方法，其特征在于posiphen以0.001至0.2mg/kg体重的剂量眼内施用，或者posiphen的药学上可接受的盐以相当于0.001至0.2mg/kg体重的posiphen剂量的剂量眼内施用。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于posiphen或posiphen的药学上可接受的盐是在急性脑或神经损伤的事件发生后施用，以治疗急性脑或神经损伤。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于posiphen或posiphen的药学上可接受的盐是在急性脑损伤或急性闭角型青光眼的事件发生后24小时内施用一次，两次，三次或四次，在发生急性脑或神经损伤的事件后一分钟，或0.5、1、1.5、2、3、6、12、18、20、22小时内开始施用，或者在发生急性脑损伤或急性青光眼的事件后每天施用一次、两次、三次、或四次，直至施用一个月。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于posiphen或posiphen的药学上可接受的盐在预期发生急性脑或神经损伤的事件之前施用，用于预防急性脑或神经损伤。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于posiphen或posiphen的药学上可接受的盐在急性脑或神经损伤的发生前第一天、第二天或第三天内施用一次、两次、三次或四次。
20.posiphen或posiphen的药学上可接受的盐在治疗或预防急性脑或神经损伤中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其特征在于posiphen或postihen的药学上可接受的盐是posiphen的药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的用途，其特征在于所述的可药用盐是posiphen的酒石酸盐。
23.根据权利要求20所述的用途，其特征在于posiphen或posiphen的药学上可接受的盐具有至少98％的化学纯度。
24.根据权利要求23所述的用途，其特征在于posiphen或posiphen的药学上可接受的盐具有至少99％的化学纯度。
25.根据权利要求20所述的用途，其特征在于所述的急性脑或神经损伤是创伤性脑损伤，中风，由脑缺血引起的急性脑损伤，由脑供氧不足引起的急性脑损伤，由缺氧或低氧引起的急性脑损伤，微梗塞，由脑震荡引起的急性脑损伤，由麻醉或手术导致的炎症引起的手术后认知下降，由溺水引起的急性脑损伤，由鞭打引起的急性脑损伤，与自行车碰撞相关的急性脑损伤，与车祸相关的急性脑损伤，摇晃婴儿综合征，由坠落引起的急性脑损伤，与头部的物理冲击相关的急性脑损伤或急性闭角型青光眼。
26.根据权利要求20所述的用途，其特征在于所治疗的急性脑或神经损伤是急性脑损伤。
27.根据权利要求26所述的用途，其特征在于所治疗的急性脑损伤是创伤性脑损伤，中风，由脑缺血引起的急性脑损伤，由脑供氧不足引起的急性脑损伤，由缺氧或低氧引起的急性脑损伤，微梗塞，由脑震荡引起的急性脑损伤，由麻醉或手术导致的炎症引起的手术后认知下降，由溺水引起的急性脑损伤，由鞭打引起的急性脑损伤，与自行车碰撞相关的急性脑损伤，与车祸相关的急性脑损伤，摇晃婴儿综合征，由坠落引起的急性脑损伤或头部的物理冲击相关的急性脑损伤。
28.根据权利要求20所述的用途，其特征在于所治疗的急性脑或神经损伤是急性神经损伤。
29.根据权利要求28所述的用途，其特征在于所述急性神经损伤是急性闭角型青光眼。
30.根据权利要求20所述的用途，其特征在于，posiphen或posiphen的药学上可接受的盐是静脉内施用的。
31.根据权利要求30所述的用途，其特征在于，posiphen或posiphen的药学上可接受的盐是眼内施用的。
32.根据权利要求20所述的用途，其特征在于posiphen以0.1至10mg/kg体重的剂量口服施用，或者posiphen的药学上可接受的盐以相当于0.1至10mg/kg体重的posiphen剂量的剂量口服施用。
33.根据权利要求32所述的用途，其特征在于posiphen以0.01至2mg/kg体重的剂量静脉内施用，或者posiphen的药学上可接受的盐以相当于0.01至2mg/kg体重的posiphen剂量的剂量静脉内施用。
34.根据权利要求31所述的用途，其特征在于posiphen以0.001至0.2mg/kg体重的剂量眼内施用，或者posiphen的药学上可接受的盐以相当于0.001至0.2mg/kg体重的posiphen剂量的剂量眼内施用。
35.根据权利要求20所述的用途，其特征在于posiphen或posiphen的药学上可接受的盐是在急性脑或神经损伤的事件的发生后施用，以治疗急性脑或神经损伤。
36.根据权利要求35的用途，其特征在于posiphen或posiphen的药学上可接受的盐是在急性脑损伤或急性闭角型青光眼的事件发生后24小时内施用一次，两次，三次或四次，在发生急性脑或神经损伤的事件后一分钟，或在0.5、1、1.5、2、3、6、12、18、20、22小时内开始施用，或者在发生急性脑损伤或急性青光眼的事件后每天施用一次、两次、三次或四次，直至施用一个月。
37.根据权利要求20所述的用途，其特征在于posiphen或posiphen的药学上可接受的盐在预期发生急性脑或神经损伤的事件之前施用，用于预防急性脑或神经损伤。
38.根据权利要求37所述的用途，其特征在于posiphen或posiphen的药学上可接受的盐在急性脑或神经损伤的事件发生前第一天、第二天或第三天内施用一次、两次、三次或四次。
39.根据权利要求37所述的用途，其特征在于posiphen或posiphen的药学上可接受的盐在预期发生急性脑或神经损伤的事件前1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、1天、2天或3天内施用，用于预防急性脑或神经损伤。
40.根据权利要求18所述的方法，其特征在于posiphen或posiphen的药学上可接受的盐在预期发生急性脑或神经损伤的事件前1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、1天、2天或3天内施用。
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