CN107920960B - 用于调理牙本质和牙釉质的药剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用作牙科修复治疗中的调理剂的过渡金属盐和主族金属盐的水溶液。

Description

用于调理牙本质和牙釉质的药剂

本发明涉及用于调理牙齿结构(牙本质和牙釉质)以实现与牙科修复材料耐久的强结合的制剂。该制剂的特征在于处理简单，容错度高，并且改善了结合的长期耐久性。

在牙齿的机械加工(“钻孔”)的情况下，在牙齿表面上形成所谓的主要由微小钻孔碎屑组成的玷污层(smear layer)。玷污层妨碍用于随后的牙齿修复的材料的粘合。用于去除玷污层的标准方法是用35-37％的磷酸处理牙齿表面。所述方法也被称为“全蚀刻”(TE)或“蚀刻和冲洗”法。去除玷污层实现了随后施加的牙科粘合剂与完整的且可机械负载的牙齿表面之间的接触。磷酸在牙釉质上产生独特的微固位(microretentive)蚀刻图案，并因此使得粘合剂系统可微机械粘合。在牙本质上，调理剂使牙本质小管避免玷污层并暴露胶原纤维。通过粘合剂对小管和胶原纤维的渗透导致微机械结合(Pashley，D.H.，Theevolution of dentin bonding from no-etch to total-etch to self-etch，Adhes.Tech.Sol.2002,1,1-5)。

采用TE粘合剂的直接修复治疗的常规处理程序提供以下工作步骤：(1)机械去除龋坏组织；(2)用磷酸蚀刻牙齿表面；(3)用水冲洗掉磷酸；(4)用牙科吹风机从腔体表面去除多余的水(“干燥”)；(5)施加粘合剂；(6)吹掉溶剂；(7)光固化粘合剂；(8)施加填充复合材料；以及可选的用于完成修复的另外的步骤。

所述方法的关键步骤是在磷酸已经被冲洗掉之后干燥牙齿表面。已经表明，修复体的耐久性在很大程度上取决于牙本质表面的湿度，而不论使用的粘合剂如何。为了获得高水平的粘合，在施加粘合剂之前必须设定一定的剩余湿度(“湿结合技术”)。然而，由于其强脱矿质作用，磷酸暴露牙本质中存在的胶原原纤维。在以该方式准备的牙本质上，用吹风机干燥略长的时间已经导致暴露的胶原原纤维的塌陷，从而与完整的牙齿结构直接接触，以及胶原纤维和通过蚀刻扩大的小管的粘合剂渗透受到阻碍。这样的结果是初始粘合大量减少，缺乏牙本质结合的长期耐久性(特别是在高机械负载的位置，例如牙尖上的结构)以及牙本质流体在外部刺激下流动性升高，并因此增加术后敏感性的发生率(Pashley，D.H.，The evolution of dentin bonding from no-etch to total-etch to self-etch，Adhes.Tech.Sol.2002,1,1-5)。这些问题对于患者来说是非常不愉快的，而且对于牙科医生来说是费力的，因为患者不得不重新治疗。

然而，和过度干燥一样，牙本质干燥不充分也有消极后果。如果将粘合剂施加到太湿的牙本质，则在水相容性更好或更差的粘合剂组分之间存在相分离。由于通常的光引发剂系统仅具有较差的水相容性，因此粘合剂在富水相中的可聚合性受到限制。所得的粘合剂层在组成和聚合度方面是不均匀的，这导致粘合减少和对小管密封不充分。

问题进一步复杂化，因为用于实现理想的牙本质粘合的最佳湿度强烈依赖于使用的粘合剂。因此，尽管用于修复性牙科的总蚀刻方案非常重要，但还是深入寻求了供选择的方案。

总蚀刻方案的另一个问题是磷酸在牙本质(15s)和牙釉质(30s)上的停留时间，其必须被确切地遵守，但是不同。由于更耐酸的牙釉质需要与磷酸更长的接触时间用来调理，因此牙釉质通常首先用磷酸处理15秒，然后将该酸也施用于牙本质，并且再继续处理15秒(Brady,L.A.,Total-etch or self-etch:the debate continues,DentistryIQ,2011)。

然而，在将蚀刻剂施加到牙釉质的情况下，尤其是在较小的腔体的情况下，不能完全排除与牙本质的接触，这导致牙本质上的酸的作用时间过长。蚀刻牙本质太长时间引起牙本质小管的过度扩张和牙本质表面的强脱矿质(“过度蚀刻”)。然而，由过度蚀刻后术后敏感性发生率显著增加可知，使用粘合剂完全密封严重扩张的牙本质小管是最困难的(Brady,L.A.,Total-etch or self-etch:the debate continues,DentistryIQ,2011)。

此外，已知磷酸激活胶原组织中天然存在的基质金属蛋白酶(MMP)和半胱氨酸组织蛋白酶。在粘合剂供应之后，即使粘合剂向腔体的供应已经以另外的方式正确地进行，这些酶还是引起暴露的胶原蛋白网络的逐渐降解。由于胶原蛋白网络在粘合剂层中占据相当可观的体积，其降解留下了腔体并且降低了牙齿—粘合剂结合的机械负载能力。许多对修复的牙齿组织中的牙本质胶原的酶促降解的体外研究已经显示，即使在相对短的时间段之后，结合作用也显著降低(Tjaderhane,L.等人,Optimizing dentin bond durability:Control of collagen degradation by matrix metalloproteinases and cysteinecathepsins,Dent.Mater.2013,29,116-135)。

由于上述问题，总蚀刻方案容易受到施加错误的影响，并且通常不会产生希望的结果。希望避免使用磷酸的缺点，已经开发了许多可供选择的调理剂。Johnson,G.等人,Dentin bonding systems:a review of current products and techniques,TheJournal of the American Dental Association,1991,122,34-41研究了11种不同的市售牙本质粘合剂，以及v.Meerbeek，M.等人,Morphological aspects of the resin-dentininterdiffusion zone with different dentin adhesive systems,J.Dent.Res.1992,71,1530-40相互比较了27种牙本质粘合剂。在这些出版物中描述的材料除了磷酸以外还包含氨基酸、络合剂、无机酸或有机酸，有时与金属盐混合，用于牙齿表面的预处理。

根据酸的类型、另外的添加剂、浓度和施用的持续时间，这些供选择的调理剂有时对牙本质形态具有积极作用。但是，与磷酸相比，它们通常会导致较差的牙釉质调理，导致粘合剂和牙釉质之间的粘合持久性较差。正如本领域技术人员所熟悉的，这通常伴随着边缘密封质量的降低和修复体寿命的降低。因此，为了获得强的牙釉质粘合和高的牙釉质边缘质量，使用磷酸的总蚀刻技术仍然代表了最有效的方法(Lopes，G.C.等人；Enamel acidetching：a review，Compend.Enc.Educ.Dent，2007,28,662-669)。

本发明的目的在于提供一种用于处理牙齿的调理剂，其提供的结果就牙釉质粘合和边缘密封质量而言，与使用磷酸的总蚀刻方法相当，但不具有所述方法的上述缺点。特别地，不管牙齿表面的残留湿度的程度如何，该药剂都会产生高水平的粘合，并且不诱导胶原蛋白的降解。此外，这些药剂能够在牙釉质和牙本质上同时使用，而不需要遵守不同的暴露时间。最后，该药剂不会通过牙本质的过度蚀刻而引起术后敏感的发生。

根据本发明，该目的是通过包含至少一种过渡金属的盐和/或一种主族金属的盐的水溶液来实现的。根据本发明，优选元素周期表第四到第六周期的金属。令人惊讶地发现，这种溶液在牙齿修复治疗的情况下适合用作调理剂。

根据本发明，用于牙科修复治疗的调理剂是指可以直接施加到牙齿表面，即施加到牙釉质和/或牙本质，并且特别是施加至在牙齿机械加工后存在的玷污层的药剂，并且其通过改善随后的牙科修复材料，如粘合剂对牙釉质和/或牙本质的粘合，为向牙齿表面施加这些材料做准备。

发现过渡金属盐和主族金属盐的水溶液能够蚀刻牙齿结构并且能够至少部分地溶解玷污层，即使在不添加无机酸或有机酸情况下也是如此。

根据本发明，多价金属的盐的溶液，特别是其中金属具有+2价，特别是+3或+4价的金属盐的溶液是优选的。特别优选的是元素周期表第4族(CAS IV B族)以及第14和15主族(CAS IV A和VA族)的金属的盐，非常特别优选的是Zr⁴⁺、Hf⁴⁺、Sn⁴⁺和Bi³⁺和Ti⁴⁺的盐，特别是Zr⁴⁺、H^f4+、Sn⁴⁺和Bi³⁺的盐。其中，Zr⁴⁺、Hf⁴⁺、Bi³⁺和Ti⁴⁺的盐，特别是Zr⁴⁺、Hf⁴⁺和Bi³⁺的盐是最优选的。盐可以单独使用或作为两种或更多种所述盐的混合物使用。

在所有情况下，根据本发明，除了金属盐之外不包含添加的酸的那些金属盐溶液是非常特别优选的，其中酸是指布朗斯特酸，即pK值<9的给质子酸。因此，根据本发明的金属盐溶液优选不含无机酸，不含磷酸，并且不含有机酸如羧酸、膦酸和磺酸。

根据本发明使用的金属盐优选为强酸的盐，特别是无机酸的盐，即它们优选含有Cl^-、Br^-、I^-、NO₃ ^-、SO4^2-作为阴离子，它们任选作为与含氧阴离子的混合盐。

一般来说，优选的那些盐不含有阻碍水合络合物形成或获得希望的浓度范围的均匀溶液的阴离子，或具有缓冲作用。因此，根据本发明的溶液优选不含EDTA，不含次氮基三乙酸(NTA)，不含甲酸盐、乙酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐，以及不含具有pKa值>3的酸的盐。

根据本发明的特别合适的过渡金属盐溶液和主族金属盐溶液是SnCl₄，特别是ZrOCl₂、ZrO(NO₃)₂、Zr(SO₄)₂、Hf(SO₄)₂、HfCl₄、Hf(NO₃)₄、TiOSO₄、Bi(NO₃)₃或其混合物的溶液。

除了上述金属盐之外，根据本发明的过渡金属盐溶液和主族金属盐溶液优选可以另外包含一种或多种其它主族金属和/或过渡金属的盐，其中在主族金属的情况下，+2至+3价的金属的盐是特别优选的，并且在过渡金属的情况下，+2价的金属是特别优选的。非常特别优选的是铝、铜或锌的盐，特别是Cu²⁺、Zn²⁺和Al³⁺的盐，例如Al(NO₃)₃、CuSO₄和ZnSO₄。发现这些金属增强了溶液抗MMP的有效性。金属盐溶液还可有利地包含锡盐作为另外的金属盐，优选Sn⁴⁺的盐，更优选SnCl₄。使用锡盐作为另外的盐意味着金属盐溶液必须包含至少一种另外的金属盐。

根据特别优选的实施方案，根据本发明的制剂基本上由一种或多种过渡金属和主族金属的盐的水溶液或含水有机溶液组成，并且不含添加的酸，例如有机酸或无机酸。

发现根据本发明使用的金属盐溶液能够蚀刻牙本质和牙釉质，以及能够完全或部分溶解玷污层。这种作用的确切原因不清楚。认为金属盐在水性溶液中形成所谓的水合络合物，即含有至少一个水分子作为配体的络合物，并且这些络合物根据反应方程式(1)通过提供H⁺进行涉及酸的反应：

因此，根据本发明，优选形成水合络合物的那些过渡金属和主族金属的盐，特别是在25℃下在水溶液中形成pKa值为-2至+4(Bi³⁺、Sn⁴⁺、Hf⁴⁺、Zr⁴⁺、Ti⁴⁺)，优选-1至+2(Bi³⁺、Hf^{4 +}、Zr⁴⁺)的水合络合物的那些的盐(参见S.J.Hawkes，Journal of Chemical Education，Vol.73，No.6，(1996)，516-517)。

金属阳离子Me通过其电荷密度确定配位的水的极化，从而确定盐溶液的酸度。根据本发明，过渡金属盐包含具有高电荷的金属阳离子，即至少二价的金属阳离子(Me²⁺)，特别优选三价或四价金属阳离子(Me³⁺或Me⁴⁺)。

根据反应方程式(2)，(1)中给出的质子被认定引起羟基磷灰石从牙釉质、牙本质和玷污层溶解：

所释放的磷酸根阴离子可以随后根据反应方程式(3)(例如对于Me＝Zr⁴⁺)与过渡金属盐的金属阳离子形成磷酸盐：

3Zr(OH)³⁺+4PO₄ ^3-→Zr₃(PO₄)₄₊3OH^- (3)

根据本发明，其金属阳离子形成低溶解度的磷酸盐，即在使用条件下沉淀的磷酸盐的那些过渡金属盐是优选的。本文的具有低溶解度是指在20℃水中的溶度积<10^-4，优选<10^-6，特别优选<10^-8。

不添加酸，特别是不添加磷酸或多齿有机酸如草酸、马来酸或柠檬酸，增加了金属离子的活性，并因此促进低溶解度的金属磷酸盐的形成。这就是为什么根据本发明的溶液优选不含添加的酸或络合剂如EDTA的原因。

磷酸根离子的沉淀使根据反应方程式(2)的平衡向右移动，并因此仅促进难以被蚀刻的牙釉质的溶解。当调理剂用完时，反应结束。

尽管对牙釉质具有良好的蚀刻作用，但令人惊讶地发现，根据本发明使用的过渡金属盐溶液和主族金属盐溶液不导致牙本质的过度蚀刻。认为通过结合胶原蛋白的配位基团，例如，-OH、-COOH、-CONH-或-NH₂，过渡金属盐导致存在于玷污层中的胶原碎屑的交联，并因此具有增加的蛋白质含量的区域(例如被玷污层填充的牙本质小管的内部体积)的蚀刻不强。蚀刻剂与牙本质的矿物相的扩散驱动反应被经冲洗去除的松散粘附的金属盐-胶原蛋白层减缓。通过这种方式，避免了更敏感的牙本质的过度蚀刻，并且手术后敏感性的风险显著降低，而在无胶原牙釉质上发生期望的更强的蚀刻作用。

由于无机酸或有机酸和螯合剂阻碍了金属阳离子与胶原的官能团的反应，因此不存在所述酸和不存在螯合剂对于胶原交联也是有利的。

通过选择金属盐及其浓度，可以根据方程式(1)和(3)调节在牙齿调理期间根据本发明的溶液的活性。

令人惊讶的是，用根据本发明的金属盐溶液蚀刻牙本质导致明显增加的对过度干燥的抗性。在临床使用中，与已建立的磷酸调理相比，这代表了非常有利的技术容限的增加。认为在蚀刻过程期间胶原纤维与过渡金属盐和主族金属盐的离子交联也是上述事实的原因，其在过度干燥情况下稳定胶原纤维对抗塌陷。

此外，发现根据本发明的过渡金属盐溶液和主族金属盐溶液不导致基质金属蛋白酶或半胱氨酸组织蛋白酶的激活。相反，金属盐溶液的使用降低了MMP活性，并且因此增加了牙本质结合的长期耐久性。这大概也是由于过渡金属盐和主族金属盐与牙本质蛋白的相互作用。金属离子，特别是多价金属离子与蛋白质例如胶原蛋白或具有胶原蛋白的酶的结合可以通过引入的电荷实现其三级结构的持久变化。在基质金属蛋白酶或半胱氨酸组织蛋白酶的情况下，特别是与根据本发明优选的多价金属盐接触在任何情况下都导致活性的剧烈降低或甚至完全丧失，这是由于三级结构的变化。

根据本发明使用的金属盐，以及特别是根据本发明优选的金属盐极具生物相容性并且不具有固有颜色。它们不会在牙齿上形成有色的沉积物，铬、镍、铁、锇、钒或银盐通常是这种情况。此外，盐充分溶于适合口腔内使用的溶剂或溶剂混合物中。

根据本发明，优选包含0.5至25重量％，特别优选2至15重量％和非常特别优选4至10重量％的过渡金属盐(多种过渡金属盐)和/或主族金属盐(多种主族金属盐)，特别是ZrOCl₂、ZrO(NO₃)₂、Zr(SO₄)₂、Hf(SO₄)₂、HfCl₄、Hf(NO₃)₄、TiOSO₄、Bi(NO₃)₃、SnCl₄或其混合物的溶液。

指定为可能添加物的金属盐，特别是可能添加的金属Cu²⁺、Zn²⁺和Al³⁺优选以0.01％至5％的浓度引入。

另外，根据本发明的溶液包含至少一种溶剂，即水或水和有机溶剂的混合物。加入一种或多种有机溶剂会是有利的，例如以改善表面润湿性，制剂的稳定性和/或可冲洗性。优选的有机溶剂是甘油、乙醇、乙二醇、丙二醇(propylene glycol)、丙二醇(propanediol)、丁二醇、聚乙二醇及其混合物，特别是甘油。

特别优选的是包含2至15重量％的过渡金属盐和/或主族金属盐，36至98重量％的水和0至49重量％的有机溶剂的溶液，或包含4至10重量％的过渡金属盐和/或主族金属盐，42-96重量％的水和0-48重量％的有机溶剂的溶液。

此外，根据本发明的蚀刻剂可以有利地包含一种或多种添加剂，例如增稠剂、染料、抗菌剂、防腐剂、调味剂、香料和流动助剂。

增稠剂用于设定易于管理的稠度，其实现无滴落和精确地施加到牙齿。增稠剂可以选自无机材料或有机材料。优选的无机材料是纳米颗粒煅制二氧化硅，例如，气相二氧化硅。优选的有机材料是纤维素衍生物，基于聚氨酯的缔合型增稠剂和聚环氧乙烷。也可以使用有机增稠剂和无机增稠剂的混合物。优选的增稠剂是聚环氧乙烷、二氧化硅，特别是其混合物。

染料用于容易地检测牙齿上的蚀刻剂，以便能够定位经处理的表面并确保蚀刻剂在冲洗期间完全去除。当蚀刻剂被冲洗掉时，着色剂必须能够容易且完全被去除。染料可以由无机化合物或有机化合物组成。特别是颜料，例如钴尖晶石被认为是无机染料。优选的有机染料是可溶性化合物，例如，亚甲基蓝，和可分散的颜料，例如，铜酞菁。

添加剂任选地以实现希望的效果所需的量添加，即例如以设定特定的粘度或颜色的量添加。

根据本发明的牙科材料主要适合调理天然牙齿的表面(牙本质和牙釉质)。这是通常由牙医在口腔内进行的治疗应用。示例性的用途是在施用牙科粘固剂、填充复合材料、涂覆材料和饰面材料之前调理牙齿表面，特别是在牙科修复治疗的情况下，即在修复受损牙齿的情况下，例如在修复性充填治疗的情况下调理牙齿表面。本发明还涉及根据本发明的金属盐溶液用于牙齿表面的口腔内和口腔外蚀刻的用途以及它们在牙齿治疗期间用于使基质金属蛋白酶(多种基质金属蛋白酶)和/或半胱氨酸组织蛋白酶(多种半胱氨酸组织蛋白酶)失活的用途。

根据本发明的溶液的使用以与已知的基于磷酸的蚀刻剂相当的方式进行。

修复性填充治疗优选包括以下方法步骤：

(1)通过机械凿开脱矿质组织来准备龋性缺损。

(2)例如，用刷状的牙科施用器(“微刷”)，或者在糊状制剂的情况下用注射器，将根据本发明的调理剂施加到待粘合的牙齿表面上。这里，调理剂仅施用于牙齿；在停留时间期间不必需移动药剂。

(3)在预定的停留时间(5-120秒，优选10-90秒，特别优选15-60秒)后，用喷射水将调理剂从牙齿表面冲洗掉。与磷酸的情况不同，为了避免牙本质的过度蚀刻的牙釉质和牙本质的停留时间的差异是不必要的。与磷酸的情况不同，牙本质上的停留时间也不需要严格限制，以避免过度蚀刻。在牙釉质和牙本质上等长的停留时间是优选的，因为这是在日常临床工作中最容易实现的。

(4)将牙齿表面用空气流干燥，直到蚀刻的牙釉质呈垩白色外观。在该工作步骤中，被磷酸蚀刻的牙本质通常过度干燥，结果是胶原原纤维塌陷。因此，在常规程序中，在吹干后，牙本质通常选择性地被再次润湿，例如，使用湿的微刷。当使用根据本发明的蚀刻剂时，在吹干后重新润湿牙本质是不必要的。

(5)向蚀刻的牙齿表面施加牙科粘合剂。

(6)用空气流吹粘合剂，然后例如用光固化。

(7)将适合于粘合剂和填充类型的填充复合材料引入到腔体中并光固化。

任何市售的牙科粘合剂均可用作粘合剂。按照使用说明使用。该方法也是本发明的主题。

根据本发明的蚀刻剂适合其中通常使用磷酸作为蚀刻剂的所有牙科用途。其中可有利地将根据本发明的金属盐溶液用作调理剂的另外的治疗用途是：

-通过预制的金属、陶瓷或聚合物修复体，如齿冠、齿桥、嵌体、高嵌体的粘合剂粘固来紧固固定的修复体。在这里，所述方法如上所述，不同之处是在粘合剂处理(调理)完成之后，通过粘固剂或低粘度的固定复合材料将修复体固定到牙齿。固定复合材料的固化以通常的方式进行，例如，通过自固化或光固化。

-预防措施，如牙齿窝沟封闭。在咬合齿窝沟封闭的情况下，将金属盐溶液施加到牙齿，并且在冲洗掉蚀刻剂并吹干牙齿表面之后，施加自由流动的窝沟封闭剂，例如基于甲基丙烯酸酯的自由流动的复合材料，然后固化。

-正畸措施，如固定托架或牙套。在此，将金属盐溶液施加到牙齿的相关部分，并且在冲掉蚀刻剂和吹干牙齿表面之后，使用特殊的紧固复合材料，利用该复合材料将金属线或陶瓷线固位器固定在牙齿上。然后固化固定复合材料。

根据本发明的金属盐溶液还可以在口腔外使用，即非治疗使用，例如用于预处理诸如假体、义齿、嵌体、高嵌体、齿冠和齿桥的牙科修复体的表面。这种预处理用于例如改善在粘合剂固定的情况下的粘合和/或用于例如通过特别是从玻璃陶瓷修复体去除蛋白质杂质来清洁表面。

下面通过附图和实施例更详细地解释本发明。

图1显示刚制备后、储存24小时后和48小时后的脱矿质牙齿切片。用酸脱矿质后，牙齿的胶原基质仍然存在。这在储存期间没有变化，即胶原没有通过脱矿质降解。

图2显示添加I型胶原酶后的脱矿质牙齿切片。在48小时内，胶原酶引起胶原基质几乎完全降解。

图3显示在胶原酶处理之前浸没在2％氧氯化锆(ZrOCl₂)溶液中60s的脱矿质牙齿切片。图3显示胶原基质的降解实际上完全被锆盐抑制。

图4显示浸没在1％氧氯化锆溶液中的脱矿质牙齿切片。在这里，胶原基质的降解也被完全抑制。

图5显示用37％磷酸蚀刻30s和15s后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图6显示用4％的ZrOCl₂的1:1的水和甘油混合物的溶液(溶液A)蚀刻30秒和15秒后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图7显示用4％的Zr(SO₄)₂的1:1的水和甘油混合物的溶液(溶液B)蚀刻30秒和15秒之后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图8显示用4％的ZrO(NO₃)₂的1:1的水和甘油混合物的溶液(溶液D)蚀刻15s之后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图9显示用6％的ZrO(NO₃)₂水溶液(溶液E)蚀刻15s后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图10显示用10％的ZrO(NO₃)₂的1:1的水和甘油混合物的溶液(溶液F)蚀刻15秒后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图11显示用15％的ZrO(NO₃)₂的1:1的水和甘油混合物的溶液(溶液G)蚀刻15秒后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图12显示用10％的ZrO(NO₃)₂的1:10的水和PEG400混合物的溶液(溶液H)蚀刻15秒后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图13显示用10％的ZrO(NO₃)₂的水、甘油、增稠剂和颜料的混合物的溶液(溶液I)蚀刻15秒后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图14显示用0.5％的TiOSO₄的水和甘油混合物的溶液(溶液J)蚀刻30s和15s后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图15显示在用4％的SnCl₄水溶液(溶液K)蚀刻30秒和15秒后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图16显示在用2％的Bi(NO₃)₃水溶液(溶液L)蚀刻30秒和15秒后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图17显示在用4％的Hf(SO₄)₂水溶液(溶液M)蚀刻30秒和15秒后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图18显示在用4％的HfCl₄水溶液(溶液N)蚀刻30秒和15秒后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图19显示在用包含6％的ZrO(NO₃)₂和4％的ZnSO₄的水溶液(溶液O)蚀刻30秒和15秒后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图20显示在用包含6％的ZrO(NO₃)₂和4％的CuSO₄的水溶液(溶液P)蚀刻30秒和15秒后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

图21显示在用包含6％的ZrO(NO₃)₂和4％的Al₂(SO₄)₃的水溶液(溶液Q)蚀刻30秒和15秒之后，牛牙釉质和牛牙本质上的蚀刻图案。

实施例

实施例1

调理剂的制备

通过混合组分，制备具有表1中所示组成的过渡金属溶液。

表1：调理剂的组成

实施例2

牙本质粘合的测定

根据Ultradent方案(ISO 29022)进行对牙齿结构粘合的测定。为此，在每种情况下，将根据本发明的溶液A-Q施加到准备好的牙齿表面。将在去除牙髓和牙颈后嵌入冷固化聚酯-苯乙烯树脂中直至牙釉质-牙本质连接处的牛前牙用作测试基体。刚好在准备测试体之前，伴随着水冷，用具有P120SiC砂纸的相对于圆柱面平面平行的研磨机打磨嵌入的牙齿。通过定期目视检查确定牙本质层暴露。然后用P400SiC砂纸打磨样品，直至P120研磨步骤的痕迹不再可见。然后在流动的微温水(25-35℃)下冲洗用P400纸打磨的牙齿表面，每个牙齿约10s，没有另外的机械作用。然后将该牙齿储存在回温至23-37℃的自来水中，直到施加粘合剂。

然后用压缩空气吹干牙齿，直到表面上不再看到水。用刷状牙科施用器(“微刷”)施加蚀刻剂。在糊状制剂的情况下，用注射器施加调理剂。待粘合的牙齿表面被连续的调理剂层覆盖。使该层在没有搅动的情况下停留在牙齿上预定的停留时间。在15至30秒的停留时间之后，用牙科综合治疗装置的水射流冲掉调理剂，直到不再有残余物可见。冲洗后，按照表2所示的方法干燥蚀刻的牙本质表面。

之后，将两滴粘合剂分别放在混合板上并用微刷施加到预处理的牙齿表面。如下所述按照制造商的使用说明使用粘合剂。然后从约2-8厘米的距离用空气流吹粘合剂，空气流起初是弱的，然后变得越来越强，直到形成在强空气流下不动的膜。然后用光聚合装置(Bluephase Style；Ivoclar Vivadent)将该粘合剂层固化10秒。

将以这种方式准备的牙齿引入Ultradent应用装置，准备好的一面向上，并通过稍微拧紧固定螺钉将其固定在施加模具中。然后通过施加模具的开口以1-1.5mm的层厚施加待使用的填充复合材料(Tetric EvoCeram BulkFill；Ivoclar Vivadent)，然后通过暴露于Bluephase Style产生的光固化20s。聚合结束后，可以松开固定螺钉，并且可以通过采用复合材料冷凝器对复合材料塞的轻柔压力将复合材料试件从夹持装置移除。对于每一系列的测量，准备5个试件，并在测量粘合之前在37±1℃的自来水中储存24h。

在实际粘合测量之前，用游标卡尺测量复合材料塞的直径，精确到小数点后两位，并将该值记录在测试机(testXpert；ZWICK-ROELL)的评估软件中。

为了确定粘合力，使用ZWICK-010万能测试机(ZWICK-ROELL)。将试件固定在根据ISO 29022的夹持装置中，切削面向下(“冠向下”)，然后定位剪切装置，使得其半圆形模制件准确夹紧复合材料塞，并且剪切装置靠着牙齿平放。在开始测量程序时，剪切装置以1mm/min降低，由此使试件负载平行于基材表面的剪切应力，直至其断裂。粘合强度计算为断裂时所施加的断裂力与复合材料塞以下的粘合剂表面积的商。数据以兆帕(MPa)给出。

除了绝对粘合系数之外，粘合系数的研究还包括试件失效时的断裂类型。试件在牙本质中“内聚地”或在牙本质和粘合剂之间“粘合地”剪切负载时失效。在根据ISO 29022在牙本质上测量期间，内聚断裂通常发生在粘合系数>20Mpa时，并且显示完整的牙齿结构和粘合剂之间的直接接触。另一方面，粘合剂断裂通常在粘合系数<20MPa下发生，并且显示不可渗透到完整的牙齿结构上的粘合剂的分离层(例如塌陷的胶原)

为了测试根据本发明的调理溶液相对于已建立的磷酸的技术容限，在某些情况下，通过干燥不同的时长改变牙本质表面的湿度用以研究施加粘合剂之前的粘合系数。形成以下水分含量(表2)：

表2：干燥度(牙本质)

水分含量	干燥条件
		潮湿	用湿纸巾吸干(Precision Wipes；KimWip)
干燥	5s强劲的空气流(4巴)
		非常干燥	10-15s强劲的空气流(4巴)

剪切结合强度值根据所述ISO标准采用商业牙科粘合剂Excite F(IvoclarVivadent AG)和Prime&Bond NT(Dentsply)测定。所选择的粘合剂旨在作为用磷酸蚀刻的牙齿表面上使用的全蚀刻粘合剂，并且具有这些产品常用的两种溶剂(ExciTE F：乙醇，Prime&Bond NT：丙酮)。根据制造商提供的使用说明，在蚀刻的牙齿表面上使用两种粘合剂。

ExciTE F：用微刷将一层粘合剂施加到蚀刻的牙齿表面上，轻轻按压摩擦10秒钟，然后用吹风机通气，直到形成不可移动的膜。后者用光聚合装置(Bluephase Style；Ivoclar Vivadent)曝光10s。然后如所述的接合复合材料塞(Tetric EvoCeram BulkFill；Ivoclar Vivadent)并测量剪切结合强度。

Prime&Bond NT：通过微刷将连续的粘合剂层施加到蚀刻的牙齿表面。如果在20秒的停留时间之后牙齿表面不再湿闪光(glisten wetly)，则根据使用说明施加另一层粘合剂。然后用吹风机进行通气，直到形成连续的闪光膜。后者用光聚合装置(BluephaseStyle；Ivoclar Vivadent)曝光10s。此后，如上所述，接合复合材料塞(Tetric EvoCeramBulkFill；Ivoclar Vivadent)并测量剪切结合强度。结果总结在表3中。

表3：牙本质上的剪切结合强度值(37℃下24小时)

¹Email Preparator blue，Ivoclar Vivadent：37％磷酸(比较例)

表3中的数据显示，对于在湿润的牙本质上使用的情况下的调理剂A-B和E-Q，无论粘合剂如何，都得到与常规磷酸等同的作用和足够的粘合结果。当牙本质被更强地干燥或者甚至过度干燥时，磷酸处理的表面的粘合系数如预期地显著下降。另一方面，在这方面代表性地测试的调理剂A-G和I几乎不受或根本不受干燥过程的影响。

实施例3

对与牙釉质的粘合的测定

类似于实施例2进行对牙釉质的粘合的测量。由于牙釉质作为几乎纯的无机组织，不含胶原原纤维，所以干燥时间没有变化。因此，为了测试牙釉质粘合，仅研究干燥的基材；在冲洗掉蚀刻剂之后，用来自牙科综合治疗装置的强气流干燥表面约5秒。目的是获得牙医熟悉的垩白色牙釉质表面的图像。为了测试相对于建立的30秒标准减少到15秒的蚀刻时间的影响，对于选择的样品，研究了两个停留时间。表4给出了牙釉质粘合系数的结果。

无论测试的粘合剂如何，表4中所示的牙釉质粘合值在测量精度内均与用于调理剂A-Q的常规磷酸相当。即使由于牙齿基材性质的波动而出现较低的值，该值也足够高以确保临床上足够的结合。由于基材的硬度，牙釉质样品总是粘合失败，所以在这里没有注明失败类型(断裂模式)。

表4：牙釉质上的剪切结合强度值(37℃下24小时)

¹Email Preparator blue，Ivoclar Vivadent：37％磷酸(比较例)

实施例4

牙釉质边缘质量的确定

测量对于评价牙釉质结合重要的边缘质量。边缘质量是指牛牙中的圆形腔体内复合材料与牙齿之间的接合处的无缺陷比例。如果例如在60％的牙齿-复合材料接合处可以观察到诸如裂缝、凸起或间隙的缺陷，则边缘质量为40％。通过扫描电子显微镜(SEM)“VPDSM”(Zeiss，德国)进行评价。

为了确定边缘质量，为每一系列的测量准备了5个试件。在每种情况下，伴随着水冷，用金刚石磨料钻头以40,000rpm进行腔体的准备(直径：4mm，深度：2.5mm)。为此，首先用Komet 909/040号金刚石磨料钻头(4毫米)钻孔，然后用圆柱形金刚石磨料钻头2504号(1.9毫米，25微米)精整加工。通过微刷施加蚀刻剂(溶液B)以覆盖腔体壁，并使之在不搅动的情况下作用15s。然后用水射流冲掉蚀刻剂，并用吹风机吹干腔体表面，直到垩白色牙釉质可见。根据使用说明将ExciTE F粘合剂(Ivoclar Vivadent)施加到干燥的表面，使其起作用、吹干和光固化(Bluephase Style；Ivoclar Vivadent)。然后以2毫米的增量将填充复合材料(Tetric EvoCeram；Ivoclar Vivadent)引入到以这种方式准备的腔体中，并且在下一次增量之前将每个增量光固化。最后，将铺置的填料抛光(SiC纸，P600目，1200目，2500目，0.5微米Masterprep(Buehler)/抛光盘(4000目))并在37℃的蒸馏水中储存48小时。

为了避免在随后通过扫描电子显微镜(SEM)的检查期间有真空伪影，对试件(印模硅酮：“Virtual extra light body”，快速固定；压力容器；2巴)的复制品进行检查。在用环氧树脂(Stycast)固化之后，铸塑这些印模，以避免在真空中通过硅酮的蒸发形成气泡。最后，将接触银(contact silver)施加到这些复制品，以避免在电子束中带电。

在300倍放大率下通过SEM进行边缘密封质量的分析。圆柱形腔体的整个边缘

被分成40个边缘部分，将规则边缘的百分比分配给每个边缘部分。然后用百分比的总和除以边缘部分的数量(＝40)。如果其呈现出没有可识别的间隙、不规则性或边缘断裂，则判定边缘部分是规则的。如果无缺陷边缘的比例平均大于70％，则具有良好的边缘质量。表5给出了该次用于调理剂B和ExCITE F粘合剂的检查结果。

表5：在I类腔体情况下的牙釉质边缘质量

¹Email Preparator blue，Ivoclar Vivadent：37％磷酸(比较例)

如表5所示，调理剂B得到与使用37％磷酸的常规过程相当的边缘质量。

实施例5

胶原蛋白降解的抑制

为了研究锆盐溶液对由基质金属蛋白酶(MMP)诱导的胶原降解的影响，用精密圆锯制备1mm厚的牛牙切片。通过在室温下放入2M HCl中对牙切片完全脱矿质，然后用柠檬酸盐缓冲液洗涤至无酸。

为了研究蚀刻凝胶对胶原酶促降解的影响，如在“胶原酶底物试剂盒”(Fluka；27672/27670号)中使用那样，将I型胶原酶用作MMP代表物。

该洗涤步骤后不进一步处理参考样品，而是直接进行研究。另一方面，测试样品在1％或2％氧氯化锆溶液中浸泡60秒，然后小心地用蒸馏水冲洗。空白测试既不用胶原酶处理也不用锆盐溶液处理。

将胶原样品置于皮氏培养皿中并用I型胶原酶的缓冲溶液覆盖。在未用锆盐溶液处理的样品的情况下，伴随着使用实验室摇床的轻微搅动，在37℃下孵育样品导致脱矿质牙齿切片的酶促降解。图1至4示出在该测试情况下确定的结果。

图1显示没有胶原酶和没有锆盐的空白测试。甚至在储存48小时之后，在脱矿质的牙齿切片中也未能检测到变化，即胶原不降解。

图2显示在48小时内添加胶原酶导致脱矿质牙齿切片几乎完全降解。24小时后已经可检测到明显的降解。

在图3和图4中可以看出，即使是牙本质胶原与锆盐溶液的短暂接触也导致对抗酶促降解的稳定化。即使在48小时后，在锆处理的样品的情况下也见不到降解。

实施例6

牙釉质和牙本质上蚀刻图案的确定

为了通过根据本发明的调理溶液证明微固定蚀刻图案的形成，将牛牙釉质和牛牙本质与来自实施例1的制剂接触，在预定的停留时间后用水冲洗并在扫描电子显微镜下检查表面。常规使用的磷酸用作比较。不论蚀刻剂如何，在牙本质上的停留时间为15s，在牙釉质上为15-30s。图5至图21显示在相同放大倍率下的结果。

图5至21显示用于牙本质的磷酸和根据本发明的调理剂之间的显著差异。因此，在15s之后，磷酸已经通过去除玷污层和显著的脱矿质现象造成所有小管的开口，所述所有小管的开口可在白色面上识别，所述白色面是由于被磷酸薄薄地蚀刻的小管边缘静电带电，并因此薄薄地变平而在电子束中形成的(图5)。

另一方面，在使用根据本发明的调理剂的情况下(图6-21)，小管在牙本质表面正下方保持很大程度的密封。与用磷酸处理后不同，导致静电带电的过度蚀刻的小管边缘的脱矿质现象几乎不可见。因此可以排除根据本发明的制剂对牙本质的过度蚀刻。

与牙本质相反，图5-21显示用于牙釉质的磷酸和根据本发明的调理剂之间没有显著差异。所有金属盐溶液导致在牙釉质上形成固定蚀刻图案，这在所有研究的情况下确保与所施加的粘合剂的良好结合效果。

Claims (11)

1.包含至少一种过渡金属盐和/或主族金属盐的水溶液在制备牙齿的调理剂中的用途，其中所述过渡金属盐和/或主族金属盐是Zr⁴⁺、Hf⁴⁺、Ti⁴⁺或Bi³⁺的盐;

其中所述水溶液包含作为过渡金属盐和/或主族金属盐的ZrOCl₂、ZrO(NO₃)₂、Zr(SO₄)₂、Hf(SO₄)₂、HfCl₄、Hf(NO₃)₄、TiOSO₄、Bi(NO₃)₃或这些盐的混合物；

其中所述水溶液不含添加的酸；

其中所述水溶液包含2至15重量%的过渡金属盐和/或主族金属盐，36至98重量%的水和0至49重量%的有机溶剂；以及

其中所述水溶液包含作为有机溶剂的甘油、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇和聚乙二醇或其混合物。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述过渡金属盐和/或主族金属盐包含作为阴离子的Cl^-、Br^-、I^-、NO^3-、SO4^2-，所述作为阴离子的Cl^-、Br^-、I^-、NO^3-、SO4^2-任选地作为与含氧阴离子的混合盐。

3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述水溶液还包含另外的选自Cu²⁺、Zn²⁺、Al³⁺的盐及其混合物的金属盐。

4.根据权利要求3所述的用途，其中所述水溶液包含作为另外的盐的Al(NO₃)₃、CuSO₄、ZnSO₄或其混合物。

5.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述水溶液包含4至10重量%的过渡金属盐和/或主族金属盐，42至96重量%的水和0至48重量%的有机溶剂。

6.根据权利要求1或2所述的用途，其中在牙科修复治疗中、在受损牙齿的修复中或者在修复性填充治疗中的牙齿表面调理中，在施加牙科粘固剂、填充复合材料、涂覆材料或饰面材料之前，所述水溶液用作牙齿表面的调理剂。

7.根据权利要求1或2所述的用途，其中在通过粘合剂粘固来紧固固定的修复体中，在预防措施中，或在正畸措施中，所述水溶液用作调理剂。

8.根据权利要求1或2所述的用途，其中在牙齿窝沟封闭中，或在紧固托架中，所述水溶液用作调理剂。

9.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述水溶液用于口腔外预处理牙科修复体和假体的表面。

10.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述水溶液用于口腔外预处理义齿、嵌体、齿冠和齿桥的表面。

11.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述水溶液用于口腔外预处理高嵌体的表面。

Images