CN107899083B

CN107899083B - 超耐磨、高韧性、具有生物活性的人工髋关节的制备方法

Info

Publication number: CN107899083B
Application number: CN201711230705.2A
Authority: CN
Inventors: 王玉元; 王粤凡
Original assignee: Nanning Yueyang Science & Technology Co ltd
Current assignee: Nanning Yueyang Science & Technology Co ltd
Priority date: 2017-11-29
Filing date: 2017-11-29
Publication date: 2020-05-26
Anticipated expiration: 2037-11-29
Also published as: CN107899083A

Abstract

本发明提供了一种超耐磨、高韧性、具有生物活性的人工髋关节的制备方法，包括钢模的制备、人工髋关节初胚的制备、加工孔隙、孔隙填充PLLA/nHA复合物、喷涂PGA/nHA复合物涂层、表面降解处理等六个步骤，其采用聚醚醚酮与羟基磷灰石晶须的复合材料作为支架材料，并在支架材料相应的位置加工孔隙并填充可降解的PLLA/nHA活性复合材料，然后再喷涂PGA/nHA生物活性涂层，经表面降解处理后，即可得到一种超耐磨、高韧性、具有生物活性的人工髋关节。用本方法制备的人工髋关节，是通过骨诱导细胞对骨的自我修复来达到与骨结合，其力学性能、生物相容性和骨结合强度均比常规产品更好。

Description

超耐磨、高韧性、具有生物活性的人工髋关节的制备方法

技术领域

本发明涉及一种人工髋关节，具体是一种超耐磨、高韧性、具有生物活性的人工髋关节的制备方法，属于骨外科医疗器械的制备工艺技术领域。

背景技术

随着人口老龄化社会的来临，老年股骨头坏死和股骨颈骨折已是骨科常见病，对老年股骨颈骨折应尽早采用髋关节置换已是众多学者的共识。髋关节置换应追求风险最小，髋关节功能恢复快，长期关节不痛的方案，采用全髋关节置换，只要髋臼假体与股骨假体达到完全匹配，就能得到一个更稳定和不痛的关节，而且要尽量采用生物固定型假体，因此具有骨组织诱导功能的生物材料已成为当代研究的重点课题。人体骨骼主要由60%的羟基磷灰石（HA）和30%的胶原蛋白构成，羟基磷灰石是一种具有良好的生物活性和骨诱导性的生物材料，但人工合成的羟基磷灰石脆性大，力学性差，不能用作人工骨支架材料。在人工髋关节置换60年的历史中，钴铬钼（CoCrMo）合金作假体材料占主体地位，陶瓷材料或氧化铝、氧化锆复合材料作假体材料，虽然耐磨性很好，但没有生物活性，刚性太强，模量太高，会产生遮挡现象，而且第四代陶瓷产品价格比较高，老百姓一般因经济问题都还是选用金属基材较多。

世界各国每年都有相当一部分骨科病例为因人工骨无菌性松动而进行翻修的手术，翻修手术比初次手术更麻烦，花费更多。2011年全球约有100万例全髋关节置换术，据厦门大学附属福州第二医院骨科对32例人工髋关节翻修术进行统计，其中由假体无菌性松动引起的占55%，由髋臼磨透引起的占9%，由内衬磨损引起的占9%，由股骨柄断裂引起的占3%。因此可以说有76%的人工髋关节翻修是因人工髋关节材料的生物相容性、耐磨性、韧性不足或是与人体骨弹性模量不接近等原因造成的。

聚醚醚酮（PEEK）是一种韧性和刚性兼备并取得良好平衡的塑料，特别是它对交变应力的优良耐疲劳性是所有塑料中最出众的，可与合金材料媲美。医用级PEEK材料具有很好的生物相容性、无细胞毒性、无诱变性、无致癌性，不引起过敏，还具有极强的耐腐蚀、耐水解和耐化学性，而且具有良好的机械性能，是目前最有前途的人工骨材料。纯PEEK材料的耐冲击性能良好，其无缺口冲击强度可达200kg·cm/cm以上，且耐沸水性能极佳，在沸水中连续浸泡200天强度基本不变，可以在200℃的高压蒸气中长期使用，PEEK还具有自润性以及特好的耐磨性和韧性，其耐冲击强度高达70-90J/m，弯曲强度为140MPa线，膨胀系数小，尺寸稳定，其杨氏模量为3.85±0.72GPa，医疗领域所用的PEEK是经美国FDA认证的最佳长期骨移植材料，其玻璃化温度为145℃，熔化温度为334℃。通过调整补强材料的加入比例，PEEK复合材料的杨氏模量可调节到18-19GPa，和人体骨骼的杨氏模量最为接近，其作为植入骨可以和健康骨长久并存，骨骼不会发生疏松退化。

晶须是一种以单晶形式生长成的针状微晶体，其强度接近于完整晶体的理论值，具有高强度、高弹性模量、高硬度的特点，对于同一物质，晶须的力学强度要比多晶大1000倍，而且晶须能像纤维一样依靠桥接、裂纹偏转和拨出效应吸收能量。由于晶须的强度远高于其他短纤维，因此其主要用作复合材料的增强体，增强金属、陶瓷树脂及玻璃等复合材料，应用最多的是航空航天领域和汽车工业。晶须含量对PEEK复合材的摩擦磨损性能有着显著的影响，相关资料表明，加入晶须后的PEEK复合材料的磨损率下降明显，如李志方等研究员发现加入10-20%CaCO₃晶须的PEEK复合材料的磨损率下降26倍，戴春霞等研究人员发现加入ZnO晶须的PEEK复合材料磨损量下降34%，林有希等研究员发现CaCO₃晶须含量为15%时，PEEK复合材料的磨损率相对纯PEEK降低86%，15-30%的晶须含量复合材在各个压力下的摩擦系数和磨损率最低，减摩效果最优。

PEEK本身即具有良好的自润滑性和耐磨损性，含有15-30%HA晶须的PEEK复合材料可以达到最佳耐磨擦耐磨损性，但当HA晶须含量升到50%时，晶须在摩擦过程中会从材料中脱落和破碎，反而变成了一种破坏成份，只有HA晶须含量为15-30%的PEEK复合材料的磨损率比纯PEEK降低86%，当HA晶须含量为20%时，PEEK复合材料的抗弯曲强度为210MPa，当HA晶须含量为30%时，PEEK复合材料的弯曲强度和抗压强度交叉在180MPa，当HA晶须含量50时，PEEK复合材料的磨损率反而比纯PEEK大50%。我们通过动态疲劳试验研究HA晶须与PEEK的复合材料制成的人工股骨头，在与人体骨质抗弯强度相当的应力下，其耐磨损寿命可用50年。

钢质类、陶瓷类复合材料所用的HA晶须的合成方法主要采用高温高压法、烧结熔融法或电解气相沉积法，这些方法用于制备医用HA晶须极少，主要是在1200℃高温下，HA的活性羟基开始丧失，到1350℃时，HA就变成了氧化磷酸钙，而且这些方法工艺复杂，成本太高，医用量每次数量太小，加之医用晶须还有特殊要求，如制备有生物活性羟基磷灰石晶须或制备参钡晶须在普通X线下显影，增强晶须阻射X线的能力等，因此一般采用水热合成法来制备医用的HA晶须，水热合成法工艺简单，能保持羟基活性，长度大，长径比高，其中一种方法是将硝酸钙和磷酸氢二铵山梨醇等在压力30MPa、温度200℃下反应，可以得长度为100-700μm的长晶须，经漂浮法筛选甚至可以得到长度为500-1500μm、长径比在300-500以上的特长晶须，使用此晶须与PEEK进行复合，可以通过调整配比来调整复合材的弹性模量，使之接近人体骨骼的弹性模量17-21GPa。另外复合时由于晶须容易团聚，可以把新配制的HA晶须通过球磨机分散混合在异丙醇、乙醇、甘油溶液中。

羟基磷灰石（HA）胶原高分子复合材料已成为当前人工骨替代材料的焦点，此类人工骨在材料组成、比例、孔隙度、外形、生物力学等方面和自然骨相似，可实现人工骨材料仿生化制备。HA对骨组织有天然的亲和力，而纳米羟基磷灰石（nHA）则更能增加组织活性，根据“纳米效应”理论，纳米粒子表面积比微米粒子表面积高出100倍，可以提高粒子活性，有利于与组织结合，所以我们选用nHA作为人工股骨头的可吸收表面处理梯度材料，使其更具活性。我们以磷酸和氢氧化钙为原料，用化学沉淀法合成的直径为20-30nm、长度为100-200nm的针状nHA，为防止nHA团聚，我们将其加入到聚乳酸的氯仿溶液中，经过超声混合，真空干燥复合，得到一种生物活性更好的复合材，该复合材中的低分子聚乳酸与nHA表面的钙原子和磷原子接枝介面结合良好，该复合材能与自然骨形成键结合，同时可以降解，可以吸收，可作梯度材料，在临床上已得到广泛的应用。

聚醚醚酮（PEEK）、左旋聚乳酸（PLLA）、聚乙醇酸（PGA）等三种体内可植入性材料在美国均已获得FDA批准并用于临床作为人工骨替代材料，不同的是它们的降解时间不一样，PGA降解较快，只有4周左右，PLLA降解较慢，要3个月左右，而PEEK不会降解，但PEEK的力学性能和韧性特别好，PLLA、PGA和HA在组织工程支架中有良好的生物相容性、骨诱导性和生物活性，没有免疫性和细胞毒性，有良好的促进人类成骨细胞粘附和成骨分化的作用。在骨髓腔和骨松质网质上有造血干细胞（HSCS）和间质干细胞（HMSCs），造血干细胞可分化为破骨细胞，移行到受损部位，间质干细胞可向治愈点移动并分化成骨细胞，形成新骨组织，所以较小的骨损伤骨折等可以轻易自我修复，而大的骨损伤如同股骨颈粉碎性，复杂性骨折，需要手术植骨和植入人造骨组织支架，通过诱导骨细胞粘附和增殖来刺激新骨组织的再生。将人造骨组织支架制成表面多孔支架，可诱导机体固有修复机能来自我修复，表面多孔支架能促进植入生物材料与人体微环境相互作用，有利于骨组织在多孔支架迁移、代谢，对组织的形成极为有利。在人造骨组织支架的表面加工微孔并填充可降解的生物材料，有利于骨组织再生，而支架在降解过程中既可以保持其强度，又可以诱导骨自行修复。

在植入物稳定的条件下，力负荷能够促使修复过程中骨细胞对植入物的适应，在植入物与人体间形成骨集合物，增强生长因子的产生与释放。力负荷的调控，对间质干细胞、成骨细胞和软骨细胞的成骨化有着重要影响。

PEEK与HA晶须复合，当HA晶须含量为20%时，复合材的抗弯强度达210MPa，可作皮质骨材料。PEEK与HA晶须复合成人工骨，可以提供强劲的支架，但细胞对板壁一样光滑的支架无法粘附。如果在PEEK与HA晶须复合材的人工骨皮质上打孔，孔隙大小为300-400μm，则有利于骨细胞的长入，孔隙小于5-15μm则只适合纤维细胞长入而不适合骨细胞。PLLA、PGA这两种材料与nHA复合，当nHA含量为25%时，复合材具有生物相容好，能与自然骨组织形成键结合。当采用PLLA、PGA与nHA的复合物填充人工骨皮质上的孔隙，孔内复合物的降解吸收与骨组织长入时间相匹配，孔内材料降解时正好骨细胞能进入填充这些孔隙，在微孔内原位生长，更有利骨结合，有利于成骨层的形成。

因此，我们选择采用PEEK与HA晶须的复合材料作为人工髋关节的支架材料，在支架材料相应的位置加工孔隙并填充可降解的活性复合材料，然后再喷涂生物活性涂层，即可制备一种超耐磨、高韧性、具有生物活性的人工髋关节。

发明内容

本发明的目的是提供一种超耐磨、高韧性、具有生物活性的人工髋关节的制备方法。本发明的特征是在人工髋关节人体骨的组织面上制备大量的微孔，这些孔除了能扩大表面接触面积外，更重要的是，这些微孔有利于骨细胞在支架上迁移、代谢，对骨组织的形成极为有利。在微孔内涂入可降解的生物材料PLLA、PGA和nHA，这些复合材料有良好的生物相溶性，骨诱导性，有利于骨细胞在微孔中迁移，骨细胞迁移时微孔内材料的降解正好可以让骨细胞能进入充填这些孔隙，可以原位生长，因此对骨组织的形成极为有利。而且这些多孔支架在微孔内材料的降解时，能保持力学强度，力负荷能促使修复过程中骨组织对植入物的适应，对造血干细胞或骨细胞和软骨细胞的成骨化有重要影响，可以诱导骨组织对小的损伤自行修复。用此方法制备的人工髋关节，是通过骨诱导细胞对骨的自我修复来达到与骨结合，其力学性能、生物相容性和骨结合强度均比常规产品更好。

本发明的具体技术方案为：

一种超耐磨、高韧性、具有生物活性的人工髋关节，包括人工髋臼、股骨头颈假体、人工股骨插入件三个部分，其中人工髋臼为固定在人体髋骨上的部件，人工股骨插入件为接插入人体股骨干的髓腔中的部件，股骨头颈假体由球头、颈部和尾部组成，股骨头颈假体的球头与人工髋臼活动连接，股骨头颈假体的尾部插入人工股骨插入件的内腔中。

所述人工髋关节的制备方法包括以下步骤：

A、钢模的制备：先根据不同型号的人工髋臼、股骨头颈假体、人工股骨插入件的设计结构分别制作相应的钢模；

B、人工髋关节初坯的制备：取75-85重量份的医用级聚醚醚酮粉剂，加入15-25重量份的羟基磷灰石长晶须，再加入足量的乙醇和甘油作分散剂，然后放入高速球磨机中混合成悬浮液，再经抽吸滤除分散剂和干燥处理后，制成干燥复合物，然后将复合物放入步骤A制作的钢模中以2-10MPa的压力进行压模成型，并加热至330-335℃，保持5-10分钟，自然冷却脱模后，得到人工髋臼、股骨头颈假体、人工股骨插入件的初坯；

C、加工孔隙：在步骤B得到的人工髋臼和人工股骨插入件需要植入人体骨的组织面上加工微孔，孔隙大小为300-400μm，间距为100-200μm，深度为200-600μm，再以喷砂的方式对微孔进行粗化处理；

D、孔隙填充左旋聚乳酸/纳米羟基磷灰石（PLLA/nHA）复合物：取75-85重量份的医用级左旋聚乳酸加入足量的异丙醇配成左旋聚乳酸异丙醇溶液，再加入15-25重量份的纳米针状羟基磷灰石，按常规方法混合成悬浮液后再抽吸滤除异丙醇，使之浓缩成泥状复合物，用涂抹的方法将此泥状复合物涂入步骤C对人工髋臼和人工股骨插入件所加工的微孔孔隙中，然后先干燥再加热，在150-180℃这个高于聚醚醚酮玻璃化温度的条件下，促使左旋聚乳酸和聚醚醚酮接触面充分结合；

E、喷涂聚乙醇酸/纳米羟基磷灰石（PGA/nHA）复合物涂层：取8g的聚乙醇酸与和90ml的氯仿溶液混合，再加入2g的纳米羟基磷灰石，用超声混合的方法混合成悬浮液，用喷枪将悬浮液缓慢喷涂在人工髋臼和人工股骨插入件经步骤D处理过的表面，还喷涂在步骤B得到的股骨头颈假体的颈部，然后经热风干燥，喷涂厚度为2-10μm；另外对股骨头颈假体的球头与人工髋臼的活动连接面用精密磨床加工以做到精密匹配；

F、表面降解处理：将经步骤E处理好的人工髋臼、股骨头颈假体、人工股骨插入件用生理盐水浸泡2-3周，用扫描电镜（SEM）观看，直至各部件的喷涂表面有纳米羟基磷灰石纤维头裸露，即为成品。

本发明的人工髋关节的制备方法采用聚醚醚酮与羟基磷灰石晶须的复合材料作为支架材料，并在支架材料相应的位置加工孔隙并填充可降解的PLLA/nHA活性复合材料，然后再喷涂PGA/nHA生物活性涂层，经表面降解处理后，即可得到一种超耐磨、高韧性、具有生物活性的人工髋关节。本人工髋关节由于其内部支架采用PEEK和HA晶须的复合材制成，其表面的nHA比HA具有更好的组织活性，而且PGA在微孔中先被降解，诱导微孔中的PLLA/nHA与骨细胞原位结合，PLLA的降解稍慢，3个月的降解时间正好使骨细胞长入充填这些孔隙，这些降解后形成的微孔有利于骨细胞在微孔支架上迁移、代谢，对骨组织的形成有利，因此本人工髋关节的力学性能、生物相容性和骨结合强度均比常规产品更好。

附图说明

图1为本发明制成的人工骨髋关节的结构示意图。

图2为本发明的人工骨髋关节在髋关节置换术的应用示意图。

图中：1-人工髋臼，2-股骨头颈假体，2.1-球头，2.2-颈部，2.3-尾部，3-人工股骨插入件，4-人体髋骨，5-骨钉，6-人体股骨干。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明。

如图1-2所示，本发明所述的超耐磨、高韧性、具有生物活性的人工髋关节包括人工髋臼1、股骨头颈假体2、人工股骨插入件3三个部分，其中人工髋臼1为固定在人体髋骨4上的部件，人工股骨插入件3为接插入人体股骨干6髓腔的部件，股骨头颈假体2由球头2.1、颈部2.2和尾部2.3组成，股骨头颈假体2的球头2.1与人工髋臼1活动连接，股骨头颈假体2的尾部2.3插入人工股骨插入件3的内腔中。

本发明的人工髋关节的制备方法，包括以下步骤：

A、钢模的制备：先根据不同型号的人工髋臼1、股骨头颈假体2、人工股骨插入件3的设计结构分别制作相应的钢模。

B、人工髋关节初坯的制备：取75-85重量份的医用级聚醚醚酮粉剂，加入15-25重量份的羟基磷灰石长晶须，再加入足量的乙醇和甘油作分散剂，然后放入高速球磨机中混合成悬浮液，再经抽吸滤除分散剂和干燥处理后，制成干燥复合物，然后将复合物放入步骤A制作的钢模中以2-10MPa的压力进行压模成型，并加热至330-335℃，保持5-10分钟，自然冷却脱模后，得到人工髋臼1、股骨头颈假体2、人工股骨插入件3的初坯。

在本步骤中，羟基磷灰石长晶须采用长度为700μm以上且长径比为300-500的羟基磷灰石长晶须；所述羟基磷灰石长晶须采用水热合成法进行制备并经漂浮法进行筛选。所述分散剂可以采用异丙醇和甘油替代。

C、加工孔隙：在步骤B得到的人工髋臼1和人工股骨插入件3需要植入人体骨的组织面上加工微孔，孔隙大小为300-400μm，间距为100-200μm，深度为200-600μm，再以喷砂的方式对微孔进行粗化处理。

在本步骤中，加工微孔的方法可以用数控机床钻孔的方法或用模具直接挤压的方法加工形成350μm微孔；微孔粗化处理的方法可以采用粒度为50μm的自然界岩石或硬石灰石（CaCO₃）砂粒或天然磷灰石（Ca₃(PO₄)₂）砂粒进行喷砂，然后用稀盐酸浸泡，再进行超声清洗。

在本步骤中，在人工髋臼1和人工股骨插入件3需要植入人体骨的组织面上加工微孔并进行粗化处理的作用除了能扩大表面接触面积外，更重要的是，后续步骤中在微孔内涂入可降解的生物材料PLLA、PGA和nHA，这些复合材料有良好的生物相溶性，骨诱导性，有利于骨细胞在微孔中迁移，骨细胞迁移时微孔内材料的降解正好可以让骨细胞能进入充填这些孔隙，可以原位生长，因此对骨组织的形成极为有利。而且这些多孔支架在微孔内材料的降解时，能保持力学强度，力负荷能促使修复过程中骨组织对植入物的适应，对造血干细胞或骨细胞和软骨细胞的成骨化有重要影响，可以诱导骨组织对小的损伤自行修复。

D、孔隙填充左旋聚乳酸/纳米羟基磷灰石（PLLA/nHA）复合物：取75-85重量份的医用级左旋聚乳酸加入足量的异丙醇配成左旋聚乳酸异丙醇溶液，再加入15-25重量份的纳米针状羟基磷灰石，按常规方法混合成悬浮液后再抽吸滤除异丙醇，使之浓缩成泥状复合物，用涂抹的方法将此泥状复合物涂入步骤C对人工髋臼和人工股骨插入件所加工的微孔孔隙中，然后先干燥再加热，在150-180℃这个高于聚醚醚酮玻璃化温度的条件下，促使左旋聚乳酸和聚醚醚酮接触面充分结合。

在本步骤中，所述纳米针状羟基磷灰石采用直径为20-30nm且长为100-200nm的纳米针状羟基磷灰石；所述纳米针状羟基磷灰石以磷酸和氢氧化钙为原料用化学沉淀法进行制备。

E、喷涂聚乙醇酸/纳米羟基磷灰石（PGA/nHA）复合物涂层：取8g的聚乙醇酸与和90ml的氯仿溶液混合，再加入2g的纳米羟基磷灰石，用超声混合的方法混合成悬浮液，用喷枪将悬浮液缓慢喷涂在人工髋臼1和人工股骨插入件3经步骤D处理过的表面，还喷涂在步骤B得到的股骨头颈假体2的颈部2.2，然后经热风干燥，喷涂厚度为2-10μm；另外对股骨头颈假体2的球头2.1与人工髋臼1的活动连接面用精密磨床加工以做到精密匹配。

F、表面降解处理：将经步骤E处理好的人工髋臼1、股骨头颈假体2、人工股骨插入件3用生理盐水浸泡2-3周，用扫描电镜（SEM）观看，直至各部件的喷涂表面有纳米羟基磷灰石纤维头裸露，即为成品。

应用本发明人工髋关节在髋关节置换术（THA）中的使用如图2所示，具体临床操作为：

1）、手术时下肢伸直内收，外旋股骨粗隆中点切开，于股骨小粗隆上方截骨。

2）、适当加深人体髋骨4的髋臼，将人工髋臼1完全包容，臼杯前倾，髋边打入6枚骨钉5固位。

3）、股骨截骨后使股骨近端抬高，在X线监视下用髓腔挫精准完成髓腔成型，放置人工股骨插入件3，正位骨盆片参考，选用几个型号股骨头颈假体2试模试安装，检查复位观察关节活动度松紧情况，经调试满意后选相同型号正规人工股骨头颈假体2压入，术后预防血栓时间为一个月，鼓励病人床上不负重活动锻炼。

全人工髋关节置换能早期进行功能锻炼及下床行走，减少并发症，髋关节功能恢复好，并可远期存留。

Claims

1.一种超耐磨、高韧性、具有生物活性的人工髋关节的制备方法，所述人工髋关节包括人工髋臼、股骨头颈假体、人工股骨插入件三个部分，其中人工髋臼为固定在人体髋骨上的部件，人工股骨插入件为接插入人体股骨干的髓腔中的部件，股骨头颈假体由球头、颈部和尾部组成，股骨头颈假体的球头与人工髋臼活动连接，股骨头颈假体的尾部插入人工股骨插入件的内腔中；其特征在于所述人工髋关节的制备方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：在步骤B中，所述羟基磷灰石长晶须采用长度为700μm以上且长径比为300-500的羟基磷灰石长晶须。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：在步骤B中，所述羟基磷灰石长晶须采用水热合成法进行制备并经漂浮法进行筛选。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：在步骤B中，所述分散剂采用异丙醇和甘油替代。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：在步骤C中，加工微孔的方法可以用数控机床钻孔的方法或用模具直接挤压的方法加工形成350μm微孔。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：在步骤C中，微孔粗化处理的方法可以采用粒度为50μm的自然界岩石或硬石灰石（CaCO₃）砂粒或天然磷灰石（Ca₃(PO₄)₂）砂粒进行喷砂，然后用稀盐酸浸泡，再进行超声清洗。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：在步骤D中，所述纳米针状羟基磷灰石采用直径为20-30nm且长为100-200nm的纳米针状羟基磷灰石。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是：在步骤D中，所述纳米针状羟基磷灰石以磷酸和氢氧化钙为原料用化学沉淀法进行制备。