CN107892709A - 对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯及以其合成的白桦酯醇衍生物、制备方法及应用 - Google Patents

对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯及以其合成的白桦酯醇衍生物、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯及以其合成的白桦脂醇衍生物、制备方法及应用，属于药物化学技术领域。以白桦酯醇为母体合成四种衍生物，即对其结构末端进行修饰,在C‑28位引入碳酰化试剂对硝基苯基氯甲酸酯，生成对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯，以此为基础，引入四种具有生物活性及功能性的基团。具体包括引入氨基乙醇结构提高其溶解性；引入具有溶酶体定位作用的N‑氨基吗啉基团以及线粒体靶向定位的三苯基膦活性基团，使其靶向作用于细胞器，提高其生物利用度，发挥更高的生物活性；引入对氨基苯酚结构，使得合成得到的化合物具有一定的抗氧化作用，通过调节细胞内氧化还原的平衡来发挥一定的药理活性。

Description

对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯及以其合成的白桦酯醇 衍生物、制备方法及应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯及以其合成的白桦脂醇衍生物、制备方法及应用。
背景技术
白桦脂醇(Betulin)是一种五环三帖类化合物，主要存在于白桦树皮中，高达35％的含量使其很容易从自然界中提取得到。其在消炎、抗癌、抗病毒、保肝、护肝等调节机体免疫功能方面均具有良好活性，因此可作为药物开发的研究。但白桦脂醇存在水溶性差、生物利用度较低等缺陷，上述的不足限制了其在临床医药上的应用。白桦脂醇的化学式如下：
发明内容
本发明针对上述问题，提供四种白桦脂醇衍生物及其制备方法，并通过对其进行初步的生物活性测试，发现能够有效地诱导活化的肝星状细胞凋亡，具有较高的生物利用度，可应用在肝脏相关疾病的医药开发领域。
白桦脂醇的分子结构中的末端基团与其生物活性紧密相关，因此对其进行结构修饰可以有望增加化合物的溶解性，提高生物利用度，降低对正常细胞不必要的损伤。基于此，本发明以白桦酯醇为母体合成四种衍生物，即对其结构末端进行修饰,在C-28位引入碳酰化试剂对硝基苯基氯甲酸酯，生成对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯。以此化合物为基础，引入四种具有生物活性及功能性的基团。具体包括引入氨基乙醇结构提高其溶解性；引入具有溶酶体定位作用的N-氨基吗啉基团以及线粒体靶向定位的三苯基膦活性基团，使其靶向作用于细胞器，提高其生物利用度，发挥更高的生物活性；引入对氨基苯酚结构，使得合成得到的化合物具有一定的抗氧化作用，通过调节细胞内氧化还原的平衡来发挥一定的药理活性。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明所提供的对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯，其分子结构式如下所示：
本发明的对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯的制备方法，具体方法如下：
以白桦脂醇为原料，以干燥的四氢呋喃作为溶剂，以吡啶作为催化剂，冰浴条件(0-5℃)下滴加用四氢呋喃溶解的对硝基苯基氯甲酸酯，在氮气保护氛围下，室温(25℃)搅拌，TLC跟踪反应，待白桦脂醇反应完全，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯，得白色固体，即为对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯；
其中，白桦脂醇、吡啶与对硝基苯基氯甲酸酯三者的摩尔比为1:1:1。
反应方程式如下：
本发明通过对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯合成的白桦脂醇衍生物B-1，分子结构式如下：
制备的白桦脂醇衍生物B-1的反应式如下：
本发明的白桦脂醇衍生物B-1的制备方法，具体方法如下：
以对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯为原料，以二氯甲烷作为溶剂，然后加入氨基乙醇，并以4-二甲氨基吡啶作为催化剂，氮气保护，室温(25℃)搅拌，TLC跟踪，待对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯完全反应，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯得白色固体B-1。
其中，对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯、氨基乙醇及4-二甲氨基吡啶三者的摩尔比为1:1:2.8。
本发明通过对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯合成的白桦脂醇衍生物B-2，分子结构式如下：
制备的白桦脂醇衍生物B-2的反应式如下：
本发明的白桦脂醇衍生物B-2的制备方法，具体方法如下：
以对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯为原料，以二氯甲烷作为溶剂，然后加入N-氨基吗啉，以4-二甲氨基吡啶作为催化剂，氮气保护，室温(25℃)搅拌，TLC跟踪，待对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯完全反应，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯得白色固体B-2。
其中，对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯、N-氨基吗啉及4-二甲氨基吡啶三者的摩尔比为1:1:1。
本发明通过对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯合成的白桦脂醇衍生物B-3，分子结构式如下：
制备的白桦脂醇衍生物B-3的反应式如下：
本发明的白桦脂醇衍生物B-3的制备方法，具体方法如下：
(1)、取三溴丙胺氢溴酸盐和三苯基膦为原料，加入乙腈作为溶剂，氮气保护，60℃加热回流8h，TLC跟踪，待反应完全，冷却至室温，减压蒸去溶剂，经异丙醇和乙醚重结晶后得白色固体中间产物2；
其中：三溴丙胺氢溴酸盐与三苯基膦的摩尔比为1:1；异丙醇和乙醚的体积比为1:3。
(2)、以对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯为原料，加入中间产物2，以二氯甲烷作为溶剂，以4-二甲氨基吡啶作为催化剂，氮气保护，常温搅拌，TLC跟踪，待反应完全，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯，得白色固体B-3。
其中，对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯、中间产物2、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1:1。
本发明通过对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯合成的白桦脂醇衍生物B-4，分子结构式如下：
制备的白桦脂醇衍生物B-4的反应式如下：
本发明的白桦脂醇衍生物B-4的制备方法，具体方法如下：
以对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯为原料，以二氯甲烷作为溶剂，然后加入对氨基酚，以4-二甲氨基吡啶作为催化剂，氮气保护，室温(25℃)搅拌，TLC跟踪，待对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯完全反应，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯得白色固体B-4。
其中，对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯、对氨基酚及4-二甲氨基吡啶三者的摩尔比为1:1:1。
对合成得到的四种白桦脂醇衍生物B-1、B-2、B-3、B-4进行初步的生物活性测试，选用人肝星状细胞作为实验模型，通过凋亡测试发现四种化合物均能诱导活化肝星状细胞凋亡,表明引入的功能性基团及活性基团对于化合物生物利用度的提高起到很重要的作用，在抗肝纤维化药物方面具有一定潜在的应用。
与现有技术相比，本发明的优点如下：
采用价格较低廉的且溶解性差的白桦脂醇为原料合成制备出四种新型白桦脂醇衍生物，反应条件温和，通过引入活性及功能性基团而具有较高的生物利用度，在药物开发上具有较好的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1的对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯的核磁共振谱图；
从图中可以看出，核磁共振参数如下：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(d,J＝9.1Hz，2H)，7.42(d,J＝9.1Hz,2H),4.73(s,1H),4.64(s,1H),4.53(d,J＝10.5Hz,1H),4.10(d,J＝10.8Hz,1H),3.21(dd,J＝10.9,5.1Hz,1H)ppm，证明得到的对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯的结构正确；
图2为本发明实施例2的白桦脂醇衍生物B-1的核磁共振谱图；
从图中可以看出，核磁共振参数如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.09(s,1H),4.71(s,1H),4.60(s,1H),4.29(d,J＝10.7Hz,1H),3.87(d,J＝10.7Hz,1H),3.76(t,J＝4.9Hz,2H),3.38(t,J＝3.9,2H),3.20(dd,J＝10.8,4.9Hz,1H),1.70(s,3H),1.06(s,3H),0.99(s,6H),0.85(s,3H),0.78(s,3H)ppm.，证明合成了白桦脂醇衍生物B-1；
图3为本发明实施例3的白桦脂醇衍生物B-2的核磁共振谱图；
从图中可以看出，核磁共振参数如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.71(s,1H),4.61(s,1H),4.31(d,J＝10.6Hz,1H),3.90(d,J＝10.6Hz,1H),3.69(t,J＝4.5,4H),3.51(t,J＝4.5,4H),3.20(dd,J＝10.8,5.1Hz,1H),1.70(s,3H),1.06(s,3H),1.00(s,3H)0.99(s,3H),0.84(s,3H),0.78(s,3H)ppm，证明合成了白桦脂醇衍生物B-2。
图4为本发明实施例4的白桦脂醇衍生物B-3的核磁共振谱图；
从图中可以看出，核磁共振参数如下：1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.92(m,3H),7.81(m,6H),7.77(m,6H),4.69(s,1H),4.56(s,1H),4.30(d,J＝4.6Hz,1H),4.21(d,J＝10.2Hz,1H),3.68(d,J＝10.4Hz,1H),3.57(m,2H),3.15(d,J＝4.5Hz,2H),1.99(s,1H),1.64(s,3H),0.98(s,3H),0.93(s,3H),0.89(s,3H),0.76(s,3H),0.66(s,3H)ppm，证明合成了白桦脂醇衍生物B-3。
图5为本发明实施例5的白桦脂醇衍生物B-4的核磁共振谱图；
从图中可以看出，核磁共振参数如下：1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.26(s,1H),9.10(s,1H),7.23(d,J＝5.5Hz,2H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),4.70(d,J＝12.8Hz,1H),4.57(s,1H),4.31(t,J＝6.6Hz,2H),3.78(d,J＝10.5Hz,1H),2.98(s,1H)ppm，证明合成了白桦脂醇衍生物B-4。
图6为本发明实施例合成的四种白桦脂醇衍生物的PI单染法测试凋亡结果图；
其中，a为空白对照组、b为50uM白桦脂醇衍生物B-1处理24h实验组、c为50uM白桦脂醇衍生物B-2处理24h实验组、d为50uM白桦脂醇衍生物B-3处理24h实验组、e为50uM白桦脂醇衍生物B-4处理24h实验组。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步地说明。
实施例1
称取100mg(0.23mmol)白桦脂醇于25ml双口瓶中，5ml干燥的四氢呋喃作为溶剂，加入18μl(0.23mol)吡啶作催化剂，冰浴条件下滴加用四氢呋喃(0.23mmol)溶解的对硝基苯基氯甲酸酯46mg(0.23mmol)，氮气保护，常温搅拌。TLC跟踪反应，待白桦脂醇反应完全，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯，得白色固体，即为对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯(77mg，产率55％)。
反应方程式如下：
实施例2
白桦脂醇衍生物B-1的合成步骤：
称取150mg(0.08mmol)对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯于25ml单口瓶中，加入10ml二氯甲烷作溶剂，然后加入5μl(0.08mmol)氨基乙醇，27mg(0.22mmol)4-二甲氨基吡啶(DMPA)作催化剂，氮气保护，常温搅拌。TLC跟踪，待对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯完全反应，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯得白色固体B-1(78mg，产率60％)。
反应方程式如下：
实施例3
白桦脂醇衍生物B-2的合成步骤：
称取50mg(0.07mmol)对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯于25ml单口瓶中，加入10ml二氯甲烷作溶剂，加入8μl(0.07mmol)N-氨基吗啉，9mg(0.07mmol)4-二甲氨基吡啶(DMPA)作催化剂，氮气保护下室温搅拌。TLC跟踪，待对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯完全反应，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯得白色固体B-2(26mg，产率60％)。
反应方程式如下：
实施例4
白桦脂醇衍生物B-3的合成步骤：
称取1g(4.6mmol)三溴丙胺氢溴酸盐和1.2g(4.6mmol)三苯基膦于50ml单口瓶中，加入约10ml乙腈作溶剂。氮气保护，加热回流，TLC跟踪，待反应完全，冷却至室温，减压蒸去溶剂，经异丙醇和乙醚重结晶后得白色固体中间产物2(880mg，产率40％)。
称取100mg(0.16mmol)对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯和66mg(0.16mmol)化合物2于50ml单口瓶中，加入10ml二氯甲烷作溶剂，19mg(0.16mmol)4-二甲氨基吡啶(DMPA)作催化剂，氮气保护，室温搅拌。TLC跟踪，待反应完全，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯，得白色固体B-3(97mg，产率58％)。
反应方程式如下：
实施例5
白桦脂醇衍生物B-4的合成步骤：
称取100mg(0.16mmol)对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯和17.4mg(0.16mmol)对氨基酚放入50ml单口瓶中，加入10ml二氯甲烷作溶剂，加入19mg(0.16mmol)4-二甲氨基吡啶(DMPA)作催化剂，氮气保护，常温搅拌。TLC跟踪，待反应完全，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯，得白色固体B-4(72mg，产率62％)。
反应方程式如下：
实施例6
在六孔板中接种细胞1×105个/mL，置于37℃培养箱使其贴壁培养24h，待细胞增殖至80％-90％左右时，分别加入50uM实施例2-实施例5合成的白桦脂醇衍生物B-1、B-2、B-3、B-4作用24h，用0.25％的胰蛋白酶消化并收集细胞，PBS清洗3次。1000r离心3min，去上清液，收集细胞。用75％乙醇于-20℃固定4h，1000r离心5min，抽去上清液，PBS重悬细胞，并调整细胞浓度为1×104个/mL，加入PI染料染色(50μg/mL)，避光冰上孵育30min，重悬细胞，用流式细胞仪进行检测。
从图6流式细胞仪分析的结果图中可以看出，与空白对照组相比，四种白桦脂醇衍生物能够有效地诱导活化的肝星状细胞凋亡，凋亡率分别达到57％、67.7％、57％、54.9％，表明四种化合物局均具有较好的诱导活化肝星状细胞凋亡的能力。因活化的肝星状细胞是肝纤维化发生与发展的效应细胞，因此促使活化的肝星状细胞凋亡而减少了肝纤维化的效应细胞，可以对肝纤维化的发展起到一定的抑制作用，期望其可以在肝纤维化治疗的药物方面具有一定的应用。

Claims (11)

1.一种对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯，其特征在于：分子结构式为：
2.如权利要求1所述的一种对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
以白桦脂醇为原料，以干燥的四氢呋喃作为溶剂，以吡啶作为催化剂，冰浴条件下滴加用四氢呋喃溶解的对硝基苯基氯甲酸酯，在氮气保护氛围下，室温搅拌，TLC跟踪反应，待白桦脂醇反应完全，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯，得白色固体，即为对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯；其中，白桦脂醇、吡啶与对硝基苯基氯甲酸酯三者的摩尔比为1:1:1。
3.一种利用权利要求1所述的对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯制备的白桦脂醇衍生物B-1，其特征在于，该白桦脂醇衍生物B-1的分子式如下：
4.如权利要求3所述的白桦脂醇衍生物B-1的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
以对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯为原料，以二氯甲烷作为溶剂，然后加入氨基乙醇，并以4-二甲氨基吡啶作为催化剂，氮气保护，室温搅拌，TLC跟踪，待对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯完全反应，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯得白色固体B-1；
其中，对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯、氨基乙醇及4-二甲氨基吡啶三者的摩尔比为1:1:2.8。
5.一种利用权利要求1所述的对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯制备的白桦脂醇衍生物B-2，其特征在于，该白桦脂醇衍生物B-2的分子式如下：
6.如权利要求5所述的白桦脂醇衍生物B-2的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
以对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯为原料，以二氯甲烷作为溶剂，然后加入N-氨基吗啉，以4-二甲氨基吡啶作为催化剂，氮气保护，室温(25℃)搅拌，TLC跟踪，待对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯完全反应，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯得白色固体B-2；
其中，对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯、N-氨基吗啉及4-二甲氨基吡啶三者的摩尔比为1:1:1。
7.一种利用权利要求1所述的对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯制备的白桦脂醇衍生物B-3，其特征在于，该白桦脂醇衍生物B-3的分子式如下：
8.如权利要求7所述的白桦脂醇衍生物B-3的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)、取三溴丙胺氢溴酸盐和三苯基膦为原料，加入乙腈作为溶剂，氮气保护，60℃加热回流8h，TLC跟踪，待反应完全，冷却至室温，减压蒸去溶剂，经异丙醇和乙醚重结晶后得白色固体中间产物2；
其中：三溴丙胺氢溴酸盐与三苯基膦的摩尔比为1:1；异丙醇和乙醚的体积比为1:3；
(2)、以对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯为原料，加入中间产物2，以二氯甲烷作为溶剂，以4-二甲氨基吡啶作为催化剂，氮气保护，常温搅拌，TLC跟踪，待反应完全，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯，得白色固体B-3；
其中，对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯、中间产物2、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1:1。
9.一种利用权利要求1所述的对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯制备的白桦脂醇衍生物B-4，其特征在于，该白桦脂醇衍生物B-4的分子式如下：
10.如权利要求5所述的白桦脂醇衍生物B-4的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
以对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯为原料，以二氯甲烷作为溶剂，然后加入对氨基酚，以4-二甲氨基吡啶作为催化剂，氮气保护，室温(25℃)搅拌，TLC跟踪，待对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯完全反应，停止搅拌，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离提纯得白色固体B-4；
其中，对硝基苯氧基白桦脂醇基(28)甲酰酯、对氨基酚及4-二甲氨基吡啶三者的摩尔比为1:1:1。
11.如权利要求3、5、7或9中任一项所述的白桦脂醇衍生物在抗肝纤维化药物方面的应用。
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