CN107854468A - Fg‑4592在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医药领域，具体是FG‑4592或其衍生物在制备急性放射性骨髓损伤防护药物中的应用。本发明通过体内实验证明FG‑4592能够明显提高生存率，减轻电离辐射导致骨髓造血系统的破坏程度，减少照后骨髓有核细胞、脾细胞凋亡率，促进造血系统恢复等。体外实验证明FG‑4592能够减少照后细胞凋亡率；减少照后细胞DNA损伤情况；通过蛋白印迹法证实FG‑4592可以上调缺氧诱导因子的表达，下调凋亡蛋白的表达。说明照前运用FG‑4592能够提高存活率，减轻急性放射性骨髓损伤，保护骨髓有核细胞，为FG‑4592防护急性放射性骨髓损伤提供了新的依据。

Description

FG-4592在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地说，是FG-4592或其衍生物在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用，以及含有FG-4592或其衍生物的药物组合物。
背景技术
目前，核工业、核能与核辐射技术已经广泛用于国民经济、军事领域和医疗领域，核与辐射的广泛应用，使得放射工作人员和公众受到核辐射损伤的几率大大增加，核辐射损伤及防护也受到学界及公众越来越多的关注。在受到大剂量电离辐射之后，暴露人员可发生急性放射病，其中急性放射性骨髓损伤(又称骨髓型急性放射病)因其发生率高、难预防而日益受到关注。
急性放射性骨髓损伤的发生机制主要为：高能射线的电离作用通过直接作用和间接作用作用于细胞内生物大分子如DNA、蛋白质等，导致骨髓造血系统出血，血窦破坏，骨髓细胞死亡，进而导致白细胞数减少、感染、出血等临床表现。
目前对于急性放射性骨髓损伤的防护药物主要为氧自由基清除剂(如W2721)，抗炎药物(如糖皮质激素)，细胞因子类(如G-CSF)。但这些药物由于副毒作用较大、缺乏特异性，限制了其在临床中的广泛应用。因此，找到一种新型有效、毒副作用小、特异性强的核辐射防护药物，是目前放射生物学和放射医学研究的重点和难点。
FG-4592(Roxadustat，CAS号：808118-40-3，结构式：C19H16N2O5)作为脯氨酰羟化酶(PHD)的特异性抑制剂，可以稳定缺氧诱导因子，同时诱导促红细胞生成素的产生，在临床上用于治疗贫血。目前尚未有文献报道FG-4592通过上调缺氧诱导因子，下调凋亡关键分子发挥急性放射性骨髓损伤防护的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种FG-4592或其衍生物的新的医药用途，以及含有FG-4592或其衍生物的药物组合物。
本发明的第一方面，提供FG-4592或其衍生物在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用。
本发明中所述的FG-4592(Roxadustat，CAS号：808118-40-3，结构式：C19H16N2O5)及其衍生物指的是能够发挥药理作用的FG-4592化合物，为脯氨酰羟化酶(PHD)特异性抑制剂。
进一步，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为减轻电离辐射引起的骨髓造血系统破坏程度，减少照后细胞凋亡率，提高存活率的药物。
更进一步，所述的减轻电离辐射引起的骨髓造血系统破坏程度的药物为减少骨髓造血系统出血、骨髓结构破坏的药物。
更进一步，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为减轻照射引起的骨髓出血、血窦破坏的药物。
进一步，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为上调缺氧诱导因子、抑制凋亡关键分子的药物。
更进一步，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为保护骨髓有核细胞数，减少骨髓有核细胞、脾细胞的凋亡率，并加快骨髓损伤修复的药物。
更进一步，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为上调骨髓有核细胞内粒细胞集落刺激因子、粒细胞和巨噬细胞和白介素6的表达水平的药物。
更进一步，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为减少细胞照后DNA损伤情况、减少γH2AX foci的形成、上调缺氧诱导因子、抑制凋亡关键分子、下调凋亡蛋白的药物。
为了验证FG-4592对于急性放射性骨髓损伤的防护效果，及其发挥辐射防护作用的潜在作用机制，本发明通过对小鼠体内实验和细胞学体外实验两个方面验证了FG-4592对小鼠骨髓造血系统和人小肠上皮细胞HIEC的辐射防护作用。
对于小鼠体内实验选择C57/BL6，8周龄的雄性野生型小鼠进行实验，照射前24小时和照射前2小时予以小鼠腹腔注射FG-4592(25mg/kg/次)。防护小鼠的照射方式为单次全身照射，照射剂量为7.5Gy，剂量率为1Gy/min，照射源采用60Coγ射线对于细胞学的体外实验，照射前12小时和照前2小时，40ug/ml的FG-4592处理HIEC细胞，防护的HIEC细胞所接受的照射剂量梯度为6.0Gy，剂量率1Gy/min，照射源采用60Co。
通过实验发现，小鼠照前给药能够显著提升受照小鼠的生存率，明显减轻照射引起的小鼠骨髓出血、血窦破坏，保护骨髓有核细胞数，减少骨髓有核细胞、脾细胞的凋亡率，并加快骨髓损伤修复；同时可以上调照后小鼠骨髓有核细胞内粒细胞集落刺激因子、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子和白介素6的表达水平。对HIEC进行实验，照射能诱导细胞发生DNA损伤、形成γH2AX foci，而照前给药能减少细胞照后DNA损伤情况，减少γH2AX foci的形成；对HIEC进行实验，FG-4592能够上调缺氧诱导因子的表达，照射能诱导细胞凋亡蛋白表达增加，而照前给药能减少细胞照后凋亡蛋白的表达量，说明照前运用FG-4592能够下调照射凋亡蛋白的表达。
进一步，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物是以FG-4592或其衍生物作为唯一活性成份或者是包含FG-4592或其衍生物的药物组合物。
所述的药物或药物组合物可以和药学上常用的辅料制成任何剂型，例如其可以是汤剂、散剂、丸剂、酒剂、锭剂、胶剂、膏药、茶剂、曲剂、糕剂、露剂、棒剂、线剂、条剂、钉剂，灸熨剂，膏剂、丹剂、微型胶囊、静脉乳剂、脂质体制剂、气雾剂、前体药制剂、注射剂、合剂、口服安瓿剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、乳剂、软膏剂、橡胶硬膏、膜剂、海绵剂、离子透入剂，或透皮吸收剂。
本发明的第二方面，提供一种防护急性放射性骨髓损伤的药物组合物，由FG-4592或其衍生物以及药学上可接受的辅料组成。
本发明的FG-4592或其衍生物用于预防急性放射性骨髓损伤，特别适用于核战争、核事故、放射工作人员、肿瘤放疗治疗患者等伴有的急性放射性骨髓损伤。本发明的FG-4592或其衍生物尤其可用于预防急性放射性骨髓损伤，即提前给药于可能遭遇放射性骨髓损伤的人群，给药方式不限于口服、注射等。
本发明有益效果在于：小鼠照前给药能明显提升小鼠生存率，减轻照射引起的小鼠骨髓出血、血窦破坏，保护骨髓有核细胞数，减少骨髓有核细胞、脾细胞的凋亡率，并加快骨髓损伤修复；同时可以上调照后小鼠骨髓有核细胞内粒细胞集落刺激因子、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子和白介素6的表达水平。通过体外细胞学实验证明照前给药能减少照后细胞凋亡率，减少细胞照后DNA损伤情况，减少γH2AX foci的形成，上调缺氧诱导因子的表达，下调照射凋亡蛋白的表达。
说明照前运用FG-4592能够减轻小鼠急性放射性骨髓损伤，保护骨髓有核细胞，降低小鼠骨髓造血系统对放射的敏感性。因此，本发明为FG-4592或其衍生物防护急性放射性骨髓损伤提供了新的依据。
目前研究已证实FG-4592具有上调促红细胞生成素，减轻贫血等作用，而本发明提供了FG-4592的新适应症，为防护核辐射带来的损伤提供了新的药物。
附图说明
图1为FG-4592对小鼠照射后生存期和骨髓损伤的影响结果图。其中，A为FG-4592提升小鼠照后生存率的结果图；B为FG-4592减轻小鼠照射后骨髓损伤的结果图。
图2为FG-4592减轻小鼠照射后脾脏损伤的结果图。
图3为FG-4592减轻小鼠骨髓有核细胞、脾细胞凋亡率的结果图。
图4为FG-4592上调小鼠骨髓有核细胞内粒细胞集落刺激因子、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子和白介素6的表达水平的结果图。
图5为FG-4592减轻体外细胞HIEC凋亡率的结果图。
图6为FG-4592减轻HIEC DNA损伤的结果图。
图7为FG-4592上调HIEC细胞内缺氧诱导因子，下调凋亡蛋白的免疫印迹分析结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1：FG-4592能够提升小鼠照后生存率，减轻小鼠照射后骨髓损伤。
一、实验方法
选取C57/BL 6-8周龄雄性小鼠进行实验，将小鼠分为FG-4592组及对照组两组。FG-4592购自MCE(MedChem Express,Cat.No.:HY-13426/CS-1094,200mg)公司。照射前24小时和照射前2小时予以小鼠腹腔注射FG-4592(25mg/kg/次)，因FG-4592用无菌生理盐水溶解，因此对照组小鼠予以腹腔注射相同剂量的无菌生理盐水。
FG-4592组和对照组小鼠照射采用单次全身照射，剂量为7.5Gy，剂量率为1Gy/min，照射源采用60Coγ射线。
照射后记录小鼠生存期，分别于第0，3，7天摘取小鼠股骨进行病理检测。病理检测为苏木精-伊红(HE)染色，显示骨髓组织结构及病变情况，同时检测小鼠骨髓有核细胞、脾细胞的凋亡率(具体操作方法见实施例2)，骨髓有核细胞内粒细胞集落刺激因子、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子和白介素6的表达水平。
二、实验结果
如图1-图4所示：
(1)FG-4592明显提高小鼠照射后生存期(图1A)；骨髓切片HE染色提示照射后第0天(不照射组)对照组与给药组的小鼠骨髓组织差异并不明显；在照射后第3天和第7天，对照组较给药组损伤明显加重，骨髓有核细胞数明显减少(图1B)。提示FG-4592减轻了小鼠照射后骨髓损伤的情况。
(2)脾脏切片HE染色提示照射后第0天(不照射组)对照组与给药组的小鼠脾脏组织差异并不明显；在照射后第3天和第7天，对照组较给药组损伤明显加重(图2)。提示FG-4592减轻了小鼠照射后骨髓损伤的情况
(3)骨髓有核细胞、脾细胞凋亡结果显示，给药组较对照组细胞凋亡率明显下降(图3)。
(4)骨髓有核细胞内细胞因子染色提示给药组较对照组，骨髓有核细胞内粒细胞集落刺激因子、粒细胞和巨噬细胞和白介素6的表达水平明显提高(图4)。
实施例2：FG-4592减轻HIEC照后的凋亡。
一、实验方法：
为了验证FG-4592对照射后细胞凋亡的影响，对照射后HIEC进行细胞凋亡检测。
细胞凋亡检测采用Annexin V/PI双染(购自Invitrogen公司)流式检测法，其原理是：细胞凋亡是一个程序性启动的过程，可分为早期凋亡，晚期凋亡两个过程。在早期凋亡时，磷脂酰丝氨酸(PS)可由原来在细胞磷脂膜内侧的状态变为外翻，此时Annexin V可与外翻的PS结合，作为早期凋亡的一个检测标志。细胞在晚期凋亡阶段，细胞膜通透性增加，此时碘化丙啶(PropidiumIodide,PI)作为一种核酸染料则可进入细胞内部与核酸结合，细胞核被染成红色。Annexin V标记上荧光素，与PI联合运用就可以通过流式细胞仪的分析来鉴定出细胞凋亡水平(包括早期凋亡和晚期凋亡)。
具体操作步骤为：对HIEC(购自ATCC)细胞于照射前12小时和照射前2小时予以FG-4592(40ug/ml)或者无菌生理盐水，然后对细胞进行照射，剂量为6.0Gy，剂量率为1Gy/min。照射后24小时后消化细胞并进行Annexin V/PI染色，20min后进行流式细胞分析。
二、实验结果
如图5所示，照射+FG-4592组较照射+NS组凋亡率明显降低，表现为右上和右下象限细胞比例较对照组减少。细胞凋亡率为坐标图右上象限加右下象限细胞比例之和，统计定量显示，FG-4592明显降低细胞照后凋亡率(图5)。
实施例3：FG-4592减轻照射对HIEC的DNA损伤作用。
一、实验方法：
γH2AX foci免疫荧光检测采用激光共聚焦显微镜检测，其原理为：照射后可导致DNA双链的断裂，磷酸化的γH2AX在DNA双链断裂位点形成焦点，通过免疫荧光的方式来检测γH2AX foci的形成情况，进而间接反映DNA损伤的情况。
具体操作步骤为：照射前24小时，将HIEC细胞接种于每孔内已经放有盖玻片的6孔板中，待细胞贴壁后，照前12小时和照前2小时进行加药处理，予以FG-4592(40ug/ml)和NS。照射剂量分别为6.0Gy，剂量率为1Gy/min，照后更换培养基继续培养，照后24小时后4％的多聚甲醛固定15min，磷酸盐缓冲液洗涤后使用Triton X破膜15min，洗涤后采用封闭液封闭1.5小时，之后采用γH2AX一抗孵育2小时，洗涤后采用荧光二抗孵育，最后用甘油封片后采用激光共聚焦显微镜观察γH2AX foci的形成情况。
二、实验结果
如图6所示，照射+FG-4592组较照射+NS组γH2AX foci的形成明显减少，提示FG-4592可以减轻DNA损伤的情况。
实施例4：FG-4592可以上调缺氧诱导因子，下调凋亡蛋白的表达。
一、实验方法
照前24小时将HIEC接种于六孔板，照前12小时和照前2小时给予FG-4592处理，对照组给予生理盐水处理，照射后提取细胞蛋白进行免疫印迹分析。
二、实验结果
如图7所示，FG-4592处理2小时后可以明显上调缺氧诱导因子的表达。照射+FG-4592组较照射+NS组可以明显的下调凋亡蛋白的表达。
上述实施例以FG-4592为例探索了FG-4592对小鼠照射后急性骨髓损伤、对HIEC照后凋亡的减轻作用，但本发明不限于FG-4592，能够起到同样药理作用的FG-4592衍生物也属于本发明的保护范围。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (10)

1.FG-4592或其衍生物在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的FG-4592或其衍生物在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用，其特征在于，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为减轻电离辐射引起的骨髓造血系统破坏程度，减少照后细胞凋亡率，提高存活率的药物。
3.根据权利要求2所述的FG-4592或其衍生物在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用，其特征在于，所述的减轻电离辐射引起的骨髓造血系统破坏程度的药物为减少骨髓造血系统出血、骨髓结构破坏的药物。
4.根据权利要求3所述的FG-4592或其衍生物在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用，其特征在于，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为减轻照射引起的骨髓出血、血窦破坏的药物。
5.根据权利要求1所述的FG-4592或其衍生物在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用，其特征在于，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为上调缺氧诱导因子、抑制凋亡关键分子的药物。
6.根据权利要求1所述的FG-4592或其衍生物在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用，其特征在于，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为保护骨髓有核细胞数，减少骨髓有核细胞、脾细胞的凋亡率，并加快骨髓损伤修复的药物。
7.根据权利要求1所述的FG-4592或其衍生物在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用，其特征在于，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为上调骨髓有核细胞内粒细胞集落刺激因子、粒细胞和巨噬细胞和白介素6的表达水平的药物。
8.根据权利要求5所述的FG-4592或其衍生物在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用，其特征在于，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物为减少细胞照后DNA损伤情况、减少γH2AX foci的形成、上调缺氧诱导因子、抑制凋亡关键分子、下调凋亡蛋白的药物。
9.根据权利要求1所述的FG-4592或其衍生物在制备防护急性放射性骨髓损伤药物中的应用，其特征在于，所述的防护急性放射性骨髓损伤药物是以FG-4592或其衍生物作为唯一活性成份或者是包含FG-4592或其衍生物的药物组合物。
10.一种防护急性放射性骨髓损伤的药物组合物，其特征在于，由FG-4592或其衍生物以及药学上可接受的辅料组成。
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