CN107847647A - 具有抗微生物涂层的可植入的矫形外科装置 - Google Patents

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Abstract

公开了在至少一个表面上具有抗微生物涂层的可植入的矫形外科装置。抗微生物涂层包括阿来西定和载体聚合物。

Description

具有抗微生物涂层的可植入的矫形外科装置
技术领域
本公开通常涉及矫形外科装置，特别是涉及用含有预防感染的阿来西定的抗微生物涂层处理的可植入的矫形外科装置。
背景技术
现今，植入的矫形外科装置广泛分布于人群中。矫形外科装置用于替代缺失的关节或骨，用于固定长骨骨折和畸形、替代关节炎关节，以及用于其他矫形外科和颌面部应用。尽管这些装置在植入之前被高度消毒或灭菌，但是在植入体内之后，许多矫形外科装置仍会使患者严重感染。仅在美国，每年约5％的病例发生矫形外科骨折和整形装置的感染，总共约10万例。如表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、革兰氏阴性杆菌和念珠菌属的种(Candida species，一组真菌因子)等感染原是造成矫形外科装置相关感染的主要原因。
矫形外科植入物相关感染对患者造成严重的健康风险和并发症。如果感染没有提前发现并成功治疗，则感染会发展，因而需要除去矫形外科装置。通常对患者施用严格和延长的抗生素方案，以使其摆脱感染。只有在消除感染之后，才能安全地重新植入替代的矫形外科装置。因此矫形外科植入物相关感染是沉重的医疗保健负担，并导致患者痛苦延长，以及相当大的发病率甚至死亡率。
已经使用不同的方法来预防与植入的矫形外科装置相关的感染。例如，一种方法涉及用抗微生物涂层涂覆矫形外科装置。抗微生物涂层包括抗微生物剂，并且必须能够在矫形外科装置植入患者体内的持续时间内保持足够的抗微生物效果。
氯己定(chlorhexidine)通常用作许多用于可植入的医疗装置的抗微生物涂层中的抗微生物剂。尽管氯己定在医疗装置上有一定用处，但氯己定有一些严重的缺陷。例如，已知氯己定能作为敏化剂，在罕见的情况下，它可以触发急性过敏反应形式的速发型超敏反应。另一个缺点是氯己定必须以高浓度存在才能起到广谱抗微生物剂的作用。氯己定的这种浓度可能会导致一些患者的皮肤刺激或过敏反应。另外，氯己定对某些微生物可能无效，并且/或者可能不能快速杀死微生物。因此，对于具有较高的抗微生物活性水平和较低的对患者组织的毒性的改进的抗微生物组合物的需要，仍然未得到满足。
阿来西定(alexidine)是广泛用作用于口腔和眼科(例如用于隐形眼镜清洁和消毒)应用的冲洗溶液中的抗微生物剂的消毒剂，并且已经在各种产品中商业化，通常以约100ppm或更少的水平，供与软性隐形眼镜一起使用。作为口服消毒剂，阿来西定的典型浓度为约1％。通常，希望提供与可靠的消毒一致的最低可能水平的抗微生物剂，以便为安全性和舒适性提供宽松的边界。迄今为止，阿来西定尚未被用作用于可植入的医疗装置和矫形外科装置的抗微生物涂层中的抗微生物剂。
阿来西定和氯己定都是称作双-双胍(bis-biguanides)的抗微生物剂。这两种抗微生物剂都具有双胍和六亚甲基结构。然而，阿来西定与氯己定的不同之处在于其具有乙基-己基端基而不是氯苯基端基。由于这种结构差异，已示出，阿来西定在微生物的细胞质膜中产生脂相分离和结构域。与氯己定相比，在微生物膜中结构域的形成允许阿来西定使膜渗透性显著更快地改变，从而导致更快的杀菌效果。阿来西定的快速微生物作用使其特别有益于可用于需要快速消毒(如紧急创伤手术前的备皮)的情况下的皮肤消毒组合物。已经证明，阿来西定还作为抗癌剂促进细胞凋亡，并且具有抗炎和抗糖尿病特性，这有助于创伤快速愈合。进一步地，与氯己定相比，阿来西定还显示出显著降低引起IgE(免疫球蛋白E)介导的超敏反应的风险。
用于可植入的矫形外科装置的传统抗微生物涂层经常不足，并且可能仍然导致感染。因此，需要改进的抗微生物涂层和可植入的矫形外科装置。
因此，本文公开的可植入的矫形外科装置和抗微生物涂层旨在克服目前所用的矫形外科装置的这些缺点中的一个或更多个。
发明概述
本公开一方面公开了在至少一个表面上具有抗微生物涂层的可植入的矫形外科装置。抗微生物涂层包括阿来西定和载体聚合物。
发明详述
在公开和描述本发明的方法和装置之前，应当理解，所述方法和装置并不限于特定的合成方法、特定的组分或特定的组合物。还应当理解，本文所用的术语仅仅是为了描述具体实施方案的目的，而不是意图限制。
如在说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“a(一个/一种)”，“an(一个/一种)”和“the(所述)”包括复数指代物，除非上下文另有明确规定。范围可以在本文中表示为从“约”一个特定值，和/或到“约”另一个特定值。当表达这样的范围时，另一个实施例包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当将数值表示为近似值时，应该理解，通过使用先行词“约”，该特定值形成另一个实施方案。应进一步理解的是，每个范围的端点对于另一个端点都是重要的，并且独立于另一个端点。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且所述描述包括所述事件或情形发生的情况和不发生的情况。
贯穿本申请文件的说明书和权利要求书，词语“包含(comprise)”和其变体诸如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”意指“包括但不限于”，并且并非意图排除例如其他添加剂、组分、整体或步骤。“示例性”意味着“示例”，并不旨在表达优选或理想实施方案的标示。“例如”不是用于限制性的意思，而是为了解释的目的。
本文所用术语“阿来西定”包括阿来西定、阿来西定碱、阿来西定盐酸盐、阿来西定二盐酸盐、阿来西定一乙酸盐、阿来西定二乙酸盐、阿来西定葡糖酸盐、阿来西定二葡糖酸盐和其混合物。通常，可以通过本领域已知用于制造阿来西定的任何方法来制备抗微生物组合物中所用的阿来西定。
本文所用的术语或短语“抗微生物剂”一方面可以指造成或引起材料中的活微生物(包括生物膜和微生物的孢子)的破坏和除去，但不限于此。抗微生物剂也可以指实现活微生物及其孢子的减少的剂，但不限于此，并且，并不一定意味着完全去除所有活微生物及其孢子。
本文所用的术语“低过敏原性的”是指降低的过敏反应或降低的触发对过敏原的超敏反应的倾向，并且可以由IgE(免疫球蛋白E)抗体介导。
本文所用的术语“矫形外科装置”是指用于矫形外科应用，并且可以包括但不限于棒、螺钉、针、锚、保持架(cage)及其组合的医疗装置。
本文所用的术语“可植入的”是指部分或全部位于身体内的某位置(例如身体血管内)的矫形外科装置。另外，术语“植入(implantation)”和“植入的(implanted)”是指将医疗装置部分地或全部地放置在体内(例如身体血管内)的某位置。
本文所用的术语“最小抑制浓度”和“MIC”可互换使用，是指给定培养基中抗微生物剂的最低浓度，低于该浓度时细菌生长不受抑制。
本文所用的术语“最小杀菌浓度”或“MBC”可互换使用，是指给定培养基中抗菌剂的最低浓度，低于该浓度时，不消除细菌生长。
公开了可用于实施所公开的方法和系统的组成部分。本文公开了这些和其他组成部分，并且应当理解，当公开这些组成部分的组合、子集、交互作用、组等时，尽管可能没有明确地公开每个不同的个体的和集体的组合以及这些组合的排列的具体参照，但对于所有的方法和系统，本文都具体考虑和描述了每一个。这适用于本申请的所有方面，包括但不限于所公开的方法中的步骤。因此，如果存在可以执行的各种额外的步骤，则应当理解，可以与所公开的方法的任何具体实施方案或实施方案的组合一起实施这些额外步骤中的每一个。
通过参考以下对优选实施方案和其中包括的实例的详细描述以及附图及其之前和之后的描述，可以更容易地理解本方法和装置。
已经努力确保数值(例如量，温度等)的准确性，但是应当考虑到一些错误和偏差。除非另有说明，否则份数是重量份数，温度以℃的形式或为环境温度，压力为大气压或接近大气压。
本公开在用于涂覆可植入的矫形外科装置的至少一个表面的抗微生物涂层中使用阿来西定。在本公开的某些方面，抗微生物涂层包含作为抗微生物剂的阿来西定和载体聚合物。
本文公开的矫形外科装置的植入的持续时间可以是永久性的，或者可以意图在患者的剩余寿命期保持原位，或者直到将矫形外科装置从患者物理移除。
本文公开的可植入的矫形外科装置和抗微生物涂层显示出对各种微生物的令人惊讶和预料不到的广谱活性。特别是，由本公开的包括阿来西定的抗微生物涂层获得的抗微生物效果远远超过了由包括氯己定的对比抗微生物涂层获得的结果。
一方面，抗微生物涂层对造成感染的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及真菌病原体具有广谱抗微生物效果。例如，抗微生物涂层不同程度地有效抗浮游生物和生物膜形式的革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性菌如铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、或真菌如白色念珠菌(Candida albicans)。因此，提供了用于预防和治疗这些微生物引起的感染的、使用本文所述抗微生物涂层和可植入的矫形外科装置的方法。
在本公开的某些方面，本公开的抗微生物涂层可以将阿来西定即刻、持续递送至可植入的矫形外科装置周围的组织。因此，使用这些可植入的矫形外科装置可以有效地保护患者的身体免受病原体的侵害。
抗微生物涂层还可以包括各种治疗剂。一个方面，治疗剂可以包括但不限于抗生素、麻醉剂、镇痛剂、抗炎剂、骨密度增加剂或其混合物。一方面，抗微生物涂层可以改善骨密度。另一方面，抗微生物涂层可促进创伤愈合。创伤愈合可以通过单独使用阿来西定或将本领域已知促进伤口愈合的其他合适试剂并入到抗微生物涂层中来实现。
本文公开的抗微生物组合物的令人惊讶和预料不到的发现是，已经显示其是低过敏原性的，特别是与基于氯己定的抗微生物组合物相比。另一方面，所述抗微生物组合物还不太可能引起诸如超敏反应和过敏等不良反应。美国专利申请公开号2014/0187892描述了用于检测过敏反应和应答的方法和装置，通过引用将其全部内容并入本文。在某些方面，抗微生物组合物还有助于减少炎性反应，例如红斑、静脉炎和内膜增生。
阿来西定
抗微生物涂层可包括阿来西定、阿来西定碱、阿来西定盐酸盐、阿来西定二盐酸盐、阿来西定一乙酸盐、阿来西定二乙酸盐、阿来西定葡糖酸盐、阿来西定二葡糖酸盐及其混合物中的一种或更多种。通常，可通过本领域已知的用于制造阿来西定的任何方法来制备抗微生物涂层中所用的阿来西定。
本公开的抗微生物涂层的一个优点是，使用较低浓度的阿来西定而不是其他抗微生物剂如氯己定获得了更高的抗微生物效果。一方面，抗微生物涂层可以具有浓度范围为0.0001wt％至4.0wt％的阿来西定。另一方面，抗微生物涂层可以具有浓度范围为0.01wt％至2.0wt％的阿来西定。另一方面，抗微生物涂层可以具有浓度为至少约0.05wt％的阿来西定。然而，抗微生物涂层中阿来西定的浓度在本发明中并无限制。矫形外科装置上抗微生物涂层的优选量可以根据矫形外科装置的性质和植入区域的性质而变化。
在本公开的某些方面，抗微生物涂层可以不包括氯己定、三氯生或银。例如，在某些方面，阿来西定可以是存在于抗微生物涂层中的唯一抗微生物剂。
溶剂
在本公开的某些方面，可以在抗微生物涂层中使用溶剂。溶剂可以包括水、有机溶剂或其任何组合。合适的有机溶剂例如可以包括但不限于醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲乙酮(MEK)、柠檬酸或其混合物。优选地，溶剂是载体聚合物和阿来西定都可溶的溶剂。在本公开的一方面，抗微生物涂层中使用的溶剂是醇，如异丙醇、甲醇或乙醇或其混合物。在抗微生物涂层中可以使用多于一种的溶剂。例如，在某些方面，溶剂可包含四氢呋喃(THF)和甲醇、THF和乙醇，或THF和异丙醇，或THF和柠檬酸，或THF和异丙醇和柠檬酸。
载体聚合物
在本公开的一方面，抗微生物涂层包括载体聚合物。载体聚合物通常包括可溶于阿来西定的聚合物。载体聚合物也可以是对阿来西定的抗微生物性质没有任何不利影响的生物相容性聚合物。此外，载体聚合物可以是不会以任何方式不利地影响矫形外科装置完整性的聚合物。合适的载体聚合物包括但不限于聚氨酯、聚丙烯、聚酯、纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、丙烯酸酯或其组合。在本公开的一方面中，载体聚合物是聚氨酯。
矫形外科装置
特别适用于本公开的抗微生物涂层应用的具体矫形外科装置包括但不限于整形外科植入物，如关节假体、螺钉、钉子、螺母、螺栓、板、杆、针、线、插入物、osteoports、halo系统和其他用于稳定或固定脊柱和长骨骨折或脱位的矫形外科装置。
在本公开的某些方面，矫形外科装置可以由金属材料、非金属材料(诸如聚合物材料或陶瓷)或其组合构成。合适的金属材料可以包括例如不锈钢、钛、铬、钴及其合金。合适的聚合物材料或非金属材料可以包括橡胶、塑料、尼龙、硅酮、聚氨酯、聚乙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯四邻苯二甲酸酯，聚乙烯四邻苯二甲酸酯(polyethylene tetraphthalate)，聚四氟乙烯、胶乳和弹性体。
方法
本公开的抗微生物涂层可以通过本领域技术人员已知的任何方式来制备。例如，可以通过将阿来西定和载体聚合物与溶剂混合来制备抗微生物涂层溶液。
在某些方面，可以将抗微生物涂层溶液施加到矫形外科装置的至少一部分上，然后使涂层溶液干燥或固化(cure)以形成抗微生物涂层。可以使用本领域技术人员已知的任何方式将涂层溶液施加到矫形外科装置上。在本公开的一方面，可以将抗微生物涂层溶液喷涂到矫形外科装置的表面上。在其他方面，可将矫形外科装置浸入抗微生物涂层溶液中形成涂层，或者可以刷涂、模涂、擦拭、涂漆或滚压到矫形外科装置的表面。还在其他方面，挤出方法可用于在矫形外科装置上形成抗微生物层或用于在装置中大量分布阿来西定。任何这些施用抗微生物涂层溶液的技术或方法都可以组合使用和/或重复多次，以形成所需的抗微生物涂层。
另一方面，可将矫形外科装置在抗微生物涂层溶液中浸泡约5秒至约5分钟的一段时间。另一方面，可将矫形外科装置在抗微生物涂层溶液中浸泡约2秒至约2分钟的一段时间。在某些方面，将矫形外科装置在抗微生物涂层溶液中浸泡至少4秒。然而，可以将矫形外科装置在抗微生物涂层溶液中浸泡更长的一段时间，而不会不利地影响矫形外科装置的完整性。本公开的一个优点是，抗微生物涂层组合物是快速消毒剂。在需要立即促进整形外科植入物自身、植入部位及其周围环境的灭菌和/或消毒时，这一优点在整形外科植入过程中是特别有价值的。
在本公开的某些方面，可以在室温干燥矫形外科装置，从而使得溶剂蒸发。一方面，可以通过从抗微生物涂层组合物中除去溶剂来干燥矫形外科装置。另一方面，可从抗微生物涂层组合物中除去溶剂，并且一定量的阿来西定可保留在矫形外科装置的一表面上。在矫形外科装置上剩余量的阿来西定可以为矫形外科装置提供抗微生物效果，这将在整形外科程序中以及在某些情况下于矫正外科程序后用于进一步防止感染。
阿来西定可以其自由形式保留在矫形外科装置的表面上。或者，可将阿来西定包埋于载体聚合物的基质中，这可通过矫形外科装置为患者提供更长期的抗微生物效果。在本公开的某些方面中，可将抗微生物涂层组合物输注、吸收、渗透、涂覆、粘附到矫形外科装置的表面中或表面上。
缩写
实施例中所用的缩写如下：
实施例
尽管会在下文阐述本发明的实施例，但是对于本领域的技术人员而言显而易见的是，本发明不受其限制，并且可以在所附权利要求的范围内进行各种改变和修改。
实施例1-含有氯己定的抗微生物溶液的组成
制备具有表A所示配方的抗微生物溶液。
表A
实施例2-含有阿来西定的抗微生物溶液的组成
制备具有表B所示配方的抗微生物溶液。
表B
实施例3-制备用于矫形外科装置的抗微生物涂层的组合物
制备具有表C所示配方的涂层溶液，用于施用在由不锈钢材料或钛材料构成的矫形外科自攻钉上。
表C
实施例4–实施例3所制备的自攻钉的抗微生物性能
所用测试方法的描述：
将不锈钢材料或钛材料的未涂覆的对照和阿来西定涂覆的矫形外科针置于螺帽管中。将在胰蛋白胨大豆肉汤中浓度为3.0×103CFU/ml的金黄色葡萄球菌以足以覆盖整个针的体积(7-9ml)加入到每个试管中。在静态条件下于37℃将针在已接种的肉汤中孵育。每天从肉汤中取出100μl的等分试样，在0.85％盐水中连续稀释，并平板接种于DeyEngleyNeutralizing(D/E)琼脂上。24小时后，对所得菌落(如果有的话)进行计数并记录。在11天的时期内进行取样。在第11天，取样后，将针转移到含有103CFU/ml的金黄色葡萄球菌的新鲜接种的试管中。孵育24小时后(第12天)，将针从肉汤中取出，用0.85％盐水轻轻漂洗，并置于含有D/E肉汤的试管中。将针在中和肉汤中超声处理20分钟。然后对超声处理的肉汤取样，并平板接种于D/E琼脂上。将平板在37℃孵育24小时，并计数和记录菌落。
测试结果：
下文的表D和E显示了不锈钢针和钛针的结果。
表D
表E
实施例5-阿来西定和氯己定的最小抑制浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)
所用测试方法的描述：
从药物阿来西定和氯己定的储备液中，通过进行1:1稀释以涵盖0-512ppm的浓度范围，在96孔板的孔中制备连续稀释液。将来自每一药物浓度的十微升与190μL含有约105CFU/mL细菌或酵母的种的肉汤培养物混合。将测试平板孵育18-24小时，然后在BioTek读板仪上以670nm读取每孔的吸光度。MIC值是微生物生长完全被抑制的最低药物浓度(吸光度读数等于或低于没有任何生物体的药物对照孔的读数)。与药物对照孔相比，含有生长的孔应具有更高的吸光度读数。读取针对MIC的吸光度后，将10μl的每个测试孔平板接种于6或12孔微量滴定板的D/E琼脂表面上，以确定MBC。将平板在37℃倒置孵育24-48小时，然后计数菌落数。MBC值是未观察到生长的药物的最低浓度。
测试结果
下文的表F和G显示了与氯己定相比的阿来西定的MIC和MBC结果。针对所测试的大多数微生物，阿来西定的MIC值和MBC值都低于氯己定的值，或与之相似，这表明阿来西定是比氯己定更有效的抗微生物剂。
表F-阿来西定与氯己定MIC的比较
表G-阿来西定与氯己定MBC的比较
实施例6-阿来西定与氯己定杀死时间(Kill Time)的比较
所用测试方法的描述
将浓度均为128ppm的阿来西定和氯己定暴露于革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌)、革兰氏阴性菌(铜绿假单胞菌)和真菌(白色念珠菌)。每种生物体的攻击(challenge)浓度为104-105CFU/mL，暴露时间从0.5-60分钟不等。下文的表H显示了阿来西定和氯己定的杀死时间的结果。在阿来西定暴露的0.5-1分钟内观察到所有三种生物体的完全杀死。相比之下，用氯己定，花费60分钟才能观察到完全杀死白色念珠菌和金黄色葡萄球菌，而完全杀死铜绿假单胞菌则花费5分钟。
测试结果
表H-阿来西定与氯己定杀伤时间的比较
TNTC＝微生物菌落数太多而难以计数
安全评估
使用下文所述的六个测试评估实施例3的抗微生物组合物的生物相容性和毒性。测试结果显示没有不利影响，并证明了用阿来西定处理的外科装置的安全性和生物相容性。这些结果令人惊讶地进一步表明，抗微生物组合物是低过敏原性的。
实施例7-进行了皮内注射测试(ISO)。受试兔接受了实施例3的抗微生物组合物的皮内注射。所有受试兔的体重均增加，并且在24小时、48小时和72小时观察点显示没有毒性迹象。
实施例8–进行了Kligman最大化测试(ISO)。用测试品提取物处理豚鼠的皮肤，并且显示对攻击无反应(0％致敏)。
实施例9-通过肌肉内植入进行28天全身毒性。当将由实施例3的抗微生物组合物组成的测试品植入5只大鼠的肌肉组织中28天时，测试品没有显示任何局部或全身毒性迹象。
实施例10-进行肌内植入测试(ISO)。测试品植入部位的宏观评估表明没有炎症、包囊形成、出血或坏死的明显迹象。然而，与没有植入的对照部位相比，这些部位的显微评估(组织学)显示出适度的反应性。
实施例11-进行绵羊模型中的血管内植入以确定安全性和功效。由实施例3公开的抗微生物组合物组成的测试装置耐受性良好。所有受试动物在整个7天和30天的研究期间保持健康，没有观察到器官毒性迹象。阿来西定处理的装置对减少金黄色葡萄球菌(用于感染植入部位的攻击微生物)在装置和装置周围静脉组织上的定殖非常有效。与未处理的控制装置相比，阿来西定处理的装置导致装置和周围组织上的细菌定殖减少7-8Log10。与未处理的控制装置相比，阿来西定处理的装置还导致装置相关血栓的重量减少99％，长度减少92％。与未处理的装置相比，来自阿来西定处理的装置的炎性反应也显着降低。
实施例12-还测试了实施例3的抗微生物组合物的溶血指数(HI)。表明实施例3的抗微生物组合物的HI与氯己定相当。

Claims (20)

1.一种矫形外科装置，包括在其至少一个表面上的抗微生物涂层，其中所述抗微生物涂层包括阿来西定和载体聚合物。
2.如权利要求1所述的矫形外科装置，所述矫形外科装置是呈以下至少之一的形式：植入物、杆、螺钉、钉子、线、针、锚、板或保持架。
3.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述抗微生物涂层还包含选自由以下各项组成的组的溶剂：水、醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲乙酮或其混合物。
4.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述抗微生物涂层具有浓度范围为0.001wt％至4.0wt％的阿来西定。
5.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述抗微生物涂层具有度范围为0.01wt％至2.0wt％的阿来西定。
6.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述载体聚合物包含以下各项中的至少一种：聚氨酯、聚丙烯、聚酯、纤维素、尼龙、多糖、丙烯酸酯、聚丙烯腈、藻酸盐、聚酰胺、聚(对苯二甲酸乙二酯)、粘胶纤维、弹性纤维、聚氧化乙烯、乙烯丙烯酸甲酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、丙烯酸酯、棉花或其混合物。
7.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述抗微生物涂层对造成感染的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及真菌病原体具有广谱抗微生物效果。
8.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述抗微生物涂层对以下微生物具有抗微生物效果：葡萄球菌属(Staphylococcus)的种如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、念珠菌属(Candida)的种、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肠球菌属(Enterococcus)的种、克雷伯氏菌属(Klebsiella)的种如肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、肠杆菌属(Enterobacter)的种、不动杆菌属(Acinetobacter)的种以及大肠杆菌(Escherichia coli)。
9.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述抗微生物涂层包含浓度高于针对以下微生物的最小抑制浓度的阿来西定：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、念珠菌属的种、铜绿假单胞菌、肠球菌属的种、肺炎克雷伯氏菌、斯氏普罗威登斯菌、奇异变形杆菌、肠杆菌属的种、不动杆菌属的种以及大肠杆菌。
10.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述抗微生物涂层预防在所述矫形外科装置的表面上形成生物膜。
11.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述抗微生物涂层具有比包含氯己定作为抗微生物剂的对比抗微生物涂层更大的抗微生物效果。
12.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述抗微生物涂层与包含氯己定作为抗微生物剂的对比抗微生物涂层相比引起微生物抗性的可能性降低。
13.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述抗微生物涂层促进创伤愈合。
14.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述抗微生物涂层与包含氯己定作为抗微生物剂的对比抗微生物涂层相比提供炎性反应的降低，所述炎性反应包括红斑、静脉炎和/或内膜增生。
15.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述抗微生物涂层促进骨密度。
16.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述抗微生物涂层与包含氯己定作为抗微生物剂的对比抗微生物组合物相比引起不良反应的可能性低得多，所述不良反应如超敏反应、过敏。
17.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述抗微生物涂层是低过敏原性的。
18.如权利要求1所述的矫形外科装置，还包含将所述抗微生物涂层粘附到所述矫形外科装置的粘性材料。
19.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述阿来西定是呈干燥状态，并且所述阿来西定是有效抑制微生物生长的量。
20.如权利要求1所述的矫形外科装置，其中所述抗微生物涂层提供了阿来西定向所述矫形外科装置周围组织的缓释或控释。
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