CN107737123A - 一种能杀伤肿瘤干细胞的癌症治疗药物及其应用 - Google Patents

一种能杀伤肿瘤干细胞的癌症治疗药物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了Verteporfin在制备杀伤肿瘤干细胞的癌症治疗药物中的用途。本发明还公开了一种癌症的治疗药物，所述药物能够杀伤肿瘤干细胞；所述药物含有以Verteporfin为主要的活性成分，并含有药学上可接受的载体。本发明首次提供了Verteporfin可以用于制备杀伤肿瘤干细胞的抗癌药物，其效果优于传统的化疗药物如5‑FU、Cisplatin等，并为靶向肿瘤干细胞的肿瘤治疗提供了新的药物和方案，对提高肿瘤治疗效果，改善患者生存质量具有重要意义。

Description

一种能杀伤肿瘤干细胞的癌症治疗药物及其应用
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种能杀伤肿瘤干细胞的癌症治疗药物及其应用。
背景技术
肿瘤干细胞(CSCs)是肿瘤中少数具有干细胞特性即自我更新能力并能产生不同分化程度的肿瘤细胞的细胞亚群，被认为是肿瘤发生、转移和复发，及放化疗耐受的根源，也是肿瘤治疗失败和死亡的最主要原因。因此，寻找并建立能有效杀伤肿瘤干细胞的治疗药物对于控制进而治愈肿瘤，改善癌症患者预后有重要意义。
Verteporfin(维替泊芬，VP)为卟啉类光敏剂，用于治疗继发于年龄相关的眼部新生血管形成的患者，以及病理性近视或眼组织胞浆菌病。目前，VP未用于抗肿瘤中，尤其是用于选择性杀伤肿瘤干细胞的应用中。
发明内容
本发明的主要目的在于提供Verteporfin(维替泊芬，VP)在用于制备杀伤肿瘤干细胞的癌症治疗药物的新用途。
因此，本发明进行了以下研究：
1、Verteporfin及化疗药物fluorouracil(氟尿嘧啶，5-FU)、cisplatin(顺铂)处理人胃癌干细胞及胃癌细胞系BGC-823和MGC-803，使用CCK-8试剂盒检测细胞生存情况。结果显示：Verteporfin能有效杀伤人胃癌干细胞，且与胃癌细胞相比，Verteporfin对人胃癌干细胞具有更有效的杀伤效果，表现出对肿瘤干细胞的选择性。
2、人胃癌干细胞注射于裸鼠皮下，待其成瘤后Verteporfin腹腔注射，通过检测移植瘤体积，瘤重及瘤体大小分析其对人胃癌干细胞始动的胃癌发生和生长的作用。结果显示：Verteporfin处理能明显抑制移植瘤的生长。
3、Verteporfin能阻断人胃癌干细胞Clusterin的表达及其抑制HSP90客户蛋白(clientproteins)表达。结果说明Verteporfin靶向胃癌干细胞的机制可能通过抑制Clusterin及其HSP90蛋白表达进而抑制胃癌干细胞的干性和生存来实现。
首先地，本发明提供了Verteporfin在制备杀伤肿瘤干细胞的癌症治疗药物中的用途。
进一步地，本发明提供了Verteporfin在抑制肿瘤干细胞增殖药物中的用途。
进一步地，本发明还提供了所述Verteporfin用于降低肿瘤干细胞体内成瘤能力，其包括减少肿瘤干细胞形成的肿瘤的体积，减轻瘤重，以及减缓肿瘤干细胞形成肿瘤的生长速度。
优选的，所述Verteporfin具有抑制胃癌干细胞的干性和生存的作用。
优选的，所述Verteporfin具有完全阻断肿瘤干细胞中Clusterin表达作用及抑制肿瘤干细胞中HSP90客户蛋白表达作用。
本发明提到Clusterin能通过调控HSP90功能来调控胃癌干细胞的干性和生存。
优选的，所述Verteporfin具有下调HSP90客户蛋白表达作用。
所述增加HSP90表达(HSP90+)能部分恢复VP导致HSP90客户蛋白的下调。所述增加HSP90表达的方法如下：
用限制性内切酶EcoRI、MluI双酶切PCR扩增HSP90(来自GCSC细胞)基因产物纯化回收后，分别连接到经相应内切酶酶切的诱导型真核表达载体pLVX-TetOne-Puro上，构建重组表达载体pLVX-TetOne-Puro-HSP90。空对照载体为pLVX-TetOne-Puro。
HSP90过表达病毒由pLVX-TetOne-Puro-HSP90过表达质粒，分别加包装质粒Lenti-X Packaging Single Shots，转染Lenti-X 293T细胞，包装病毒并浓缩得到。
HSP90过表达慢病毒感染GCSC细胞，嘌呤霉素(puromycin)筛选出成功感染的稳定表达细胞株，记为HSP90+GCSC细胞。
其中，HSP90客户蛋白包括Akt(蛋白激酶B，Proteinkinase B)，CDK4(周期蛋白依赖性激酶4，Cyclin-dependent kinase 4)，Her2(人表皮生长因子受体-2，humanepidermal growth factorreceptor-2)，c-Raf(c-Raf激酶，proto-oncogene serine/threonine-protein kinase)，EGFR(表皮生长因子受体，epidermal growth factorreceptor)，IGF1R(胰岛素样生长因子1受体，insulin-like growth factor 1receptor)。
更进一步地，本发明还提供了一种癌症的治疗药物，所述药物能够杀伤肿瘤干细胞；所述药物含有以Verteporfin为主要的活性成分，并含有药学上可接受的载体。
所述药物还含有其他的杀伤肿瘤干细胞的活性成分，优选的，所述药物还包括Clusterin抑制剂和/或HSP90抑制剂，其中所述Clusterin抑制剂包括Clusterin核酸的反义寡核苷酸、siRNA、shRNA等；所述HSP90抑制剂包括17-AAG(Tanespimycin)、SNX-2112(PF-04928473)等。
本发明所述的载体为药学上可以接受的载体，其指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质。它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组分能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。
优选的，所述载体包括但不限于：稀释剂、缓冲剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、包囊剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、喷雾剂、透皮吸收剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂或吸附载体。
优选的，所述药物可以制成包括但不限于显微注射剂、适于转染的剂型、注射液、片剂、粉剂、粒剂、胶囊剂。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明提到的肿瘤干细胞癌症包括胃癌以及其他癌症。
由于胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤，具有高复发率和低治愈率，且死亡率很高。因此，对其生存调控机制及分子靶向治疗进行的研究可作为其他肿瘤的实验依据和理论参考。同时，不同实体瘤的肿瘤干细胞具有共同的特点：均具有自我更新、增殖和自我分化的能力，都能导致体内成瘤性等，不同实体瘤干细胞具有相同或相似的分子调控通路。因此，根据本发明的记载和本领域的公知常识，可以推测Verteporfin同样对除胃癌干细胞以外的其他肿瘤干细胞具有重要作用，用于制备抗肿瘤干细胞治疗药物。
所述肿瘤干细胞癌症还包括胰腺癌、食管癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、黑色素瘤。
优选的，所述肿瘤干细胞的癌症为胃癌。
本发明的有益效果在于：本发明首次提供了Verteporfin可以用于制备杀伤肿瘤干细胞的抗癌药物，其效果优于传统的化疗药物如5-FU、Cisplatin等，并为靶向肿瘤干细胞的肿瘤治疗提供了新的药物和方案，对提高肿瘤治疗效果，改善患者生存质量具有重要意义。
附图说明
图1为CCK8检测Verteporfin(VP)处理胃癌干细胞(GCSC)的细胞增殖和活性情况；
图2为CCK8检测fluorouracil(5-FU)处理胃癌干细胞(GCSC)和胃癌细胞(BGC-823、MGC-803)的细胞增殖和活性情况；
图3为CCK8检测cisplatin处理胃癌干细胞(GCSC)和胃癌细胞(BGC-823、MGC-803)的细胞增殖和活性情况；
图4为CCK8检测VP处理胃癌干细胞(GCSC)和胃癌细胞(BGC-823、MGC-803)的细胞增殖和活性情况；
图5为人胃癌干细胞(GCSC)皮下接种裸鼠成瘤后(D11)VP注射处理结束时(第26天)移植瘤图片，其中VP为处理组，Control为对照组；
图6为人胃癌干细胞(GCSC)皮下接种裸鼠成瘤后VP注射处理结束时(第26天)移植瘤瘤重情况，*表示差异显著(p<0.01)；
图7为人胃癌干细胞(GCSC)皮下接种裸鼠成瘤后VP注射处理移植瘤生长体积情况，*表示差异显著(p<0.01)；
图8为Western blot检测抑制剂(SB203580；SP600125；LY294002；Vismodegib；LDN-212854；ICG-001；R04929097；Panobinostat；VP)和化疗药物(Fluorouracil；Cisplatin；Paclitaxel)处理胃癌干细胞后对Clusterin蛋白表达影响，其中▲为VP处理组，β-actin为内参蛋白；
图9为Westernblot检测VP处理胃癌干细胞的相关蛋白表达情况，其中AKT，CDK4，HER2，c-Raf，EGFR，IGF-1R为HSP90客户蛋白(clientproteins)，Cleaved PARP为细胞凋亡标志物，β-actin为内参蛋白；
图10为Western blot检测Dox或/和VP处理过表达HSP90慢病毒感染的胃癌干细胞(HSP90+)的相关蛋白表达情况，其中AKT，CDK4，HER2，c-Raf，EGFR，IGF-1R为HSP90客户蛋白(clientproteins)，β-actin为内参蛋白。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用的试剂可以商业购买得到。
实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为本领域常规方法，如按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆，实验手册(第三版)(科学出版社，2002)中的所述条件，或按照试剂制造厂家所建议的条件。
本发明所用的主要材料如下：
RNA抽提试剂盒(RNeasy Mini Kit)购自QIAGEN公司；逆转录试剂盒、Tag DNA聚合酶购自Life Technology公司；逆转录酶M-MLV、PCR试剂盒购自TIANGEN公司；限制性内切酶EcoRI、MluI购自NEB公司；SB203580，SP600125，LY294002，Vismodegib，LDN-212854，ICG-001，R04929097，Panobinostat，Verteporfin，Fluorouracil(氟尿嘧啶，5-FU)，Cisplatin(顺铂)，Paclitaxel(紫杉醇)购自Selleck Chemicals公司；DMSO、嘌呤霉素(puromycin)、强力霉素(Doxycycline，Dox)、一抗Anti-β-actin购自Sigma公司；一抗Anti-Clusterin-α、二抗Anti-goat购自Santa CruzBiotechnologies公司；一抗Anti-HSP90购自Abcam公司；、anti-CleavedPARP、、anti-AKT、anti-CDK4、anti-HER2、anti-c-Raf、anti-EGFR、anti-IGF-1R、二抗Anti-mouse、二抗Anti-rabbit购自Cell Signaling Technology公司；CCK-8试剂盒购自同仁化学研究所。
所用的细胞及其培养方法如下：
人胃癌干细胞(GCSC)来自莫显明教授，细胞培养按照其文献报道方法(CellResearch 2012,22(1):248-258)进行。人胃癌细胞株(MGC-803和BGC-823)购自中科院生化细胞所细胞库，培养于含10％胎牛血清(Gibco)的RPMI-1640(Gibco)培养液中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养。
热休克蛋白(Heat shockprotein，HsP)是生物体中普遍存在的一组具有重要生理功能，高度保守的蛋白质分子家族。其主要的生物学功能是在应激状态下与靶蛋白形成复合体，以调节靶蛋白的活性和功能，且不参与靶蛋白的组成。因此，HSP又被称为“分子伴侣”或“伴侣蛋白”。HSP90作为重要的分子伴侣，在应激时呈高表达，其作为分子伴侣与一系列激酶和激素受体结合，参与细胞信号转导及功能的调节，从而影响多种信号转导途径的作用。所伴侣的多种客户蛋白(即靶蛋白)是与肿瘤发生有关的原癌蛋白，因此，HSP90与肿瘤的发生、发展及各种恶性生物学行为关系密切，使其成为备受关注的抗肿瘤新靶点。所述HSP90基因在NCBI中Gene ID:3326位置。
Clusterin(丛生蛋白)是一种普遍存在，高度保守的异源二聚体硫酸化糖蛋白，其广泛表达于人体各组织及体液中，以分泌型异源二聚体硫酸化糖蛋白为主要形式，其在细胞聚集、细胞粘附、细胞增殖、细胞生存和凋亡、组织重建、免疫调节、神经系统调节、肿瘤发生发展等重要的生理、病理过程中发挥着重要作用。
实施例1CCK8检测细胞增殖和活性情况
取各组细胞(1×105cells/mL，100μl)接种于96孔板，每组6个复孔，培养24hr后，用VP(0.5μM)、Fluorouracil(10μM)、Cisplatin(2μM)处理24hr，DMSO作为对照。分别加入CCK-8测定波长450nm的吸光值(A450)，绘制各组细胞生长曲线。
结果显示，VP能有效杀伤人胃癌干细胞(GCSC)，在低浓度(1μM)6天处理就能基本完全杀灭胃癌干细胞(生存率约为10％)(图1，cell viability细胞活性；concentration浓度)。肿瘤干细胞对传统的化疗药物如5-FU、Cisplatin耐药，本实施例的结果也证实，与胃癌细胞(MGC-803、BGC-823)相比，5-FU、Cisplatin处理的胃癌干细胞(GCSC)生存率更高(图2、图3，cell viability细胞活性；concentration浓度)。与之相反，VP处理的胃癌干细胞(GCSC)生存率较胃癌细胞(MGC-803、BGC-823)显著降低(图4，cell viability细胞活性；concentration浓度)，说明较胃癌细胞，胃癌干细胞对VP更敏感。
以上结果表明，Verteporfin能选择性杀伤人胃癌干细胞(GCSC)，显著优于传统化疗药物(如5-FU、Cisplatin)。
实施例2Verteporfin能显著抑制裸鼠中胃癌干细胞移植瘤生长
雌性Balb/C裸鼠(6周龄，体重18.0±2.0g)，培养于无菌环境。小鼠分为2组，VP处理组(VP)、对照组(Control)，每组9只，侧肋皮下注射含3x106GCSC细胞悬液，建立皮下移植瘤模型。10天待其成瘤后开始相关处理，其中VP处理组(VP)腹腔注射VP(10％DMSO in PBS，100mg/kg/mouse)；对照组(Control)腹腔注射10％DMSO(in PBS)，每3天注射一次。密切观察皮下肿瘤生长情况，每3天用游标卡尺测量肿瘤大小，按公式：V＝1/2长径×短径2，计算肿瘤体积，并绘制皮下移植瘤生长曲线。26天处死老鼠取瘤体拍照并称重。
体内成瘤实验发现，较对照组(Control)相比，VP处理(VP)的胃癌干细胞形成的移植瘤明显缩小(图5，TumorVolume肿瘤体积)，瘤重显著减轻(图6)，肿瘤生长曲线也表明VP处理(VP)的胃癌干细胞形成的移植瘤生长明显减缓(图7)。
上述结果表明，Verteporfinn能显著降低胃癌干细胞体内成瘤能力。
实施例3稳定表达可诱导型过表达HSP90的GCSC细胞的建立与鉴定
限制性内切酶EcoRI、MluI双酶切PCR扩增HSP90(来自GCSC细胞)基因产物纯化回收后，分别连接到经相应内切酶酶切的诱导型真核表达载体pLVX-TetOne-Puro(Clontech公司)上，构建重组表达载体pLVX-TetOne-Puro-HSP90。空对照载体为pLVX-TetOne-Puro。
HSP90过表达病毒由pLVX-TetOne-Puro-HSP90过表达质粒，分别加包装质粒Lenti-X Packaging Single Shots(Clontech公司)，转染Lenti-X 293T细胞(Clontech公司)，包装病毒并浓缩得到。
HSP90过表达慢病毒感染GCSC细胞，嘌呤霉素(puromycin)筛选出成功感染的稳定表达细胞株，记为HSP90+GCSC细胞。其中pLVX-TetOne-Puro过表达慢病毒成功感染的GCSC细胞为相应对照。
强力霉素(Doxycycline，Dox，2.5μg/ml)诱导处理相关细胞48hr后，Westernblot检测目的蛋白的表达情况。
结果表明，Dox可诱导过表达HSP90，稳定细胞系建立成功。
所述Westernblot方法如下：
RIPA细胞裂解液提取细胞蛋白，BCA法测定蛋白浓度，等量蛋白样品经10％SDS-PAGE电泳后转膜印迹，封闭，一抗4℃过夜孵育，洗膜加二抗，室温孵育1h，洗膜后用ECL(SuperSignal West chemiluminescent substrates，Thermo Fisher Scientific)显色。
实施例4Verteporfin能阻断Clusterin表达，抑制HSP90客户蛋白表达进而抑制胃癌干细胞的干性和生存
针对不同信号通路或靶点的抑制剂SB203580,SP600125,LY294002,Vismodegib,LDN-212854,ICG-001,RO4929097,Panobinostat,Verteporfin(具体见表1)及肿瘤化疗药物(fluorouracil,cisplatin,paclitaxel)处理胃癌干细胞。
细胞(1×105cells/mL，100μl)接种于96孔板，每组6个复孔，培养24hr后，用SB203580(10μM)、SP600125(5μM)、LY294002(10μM)、Vismodegib(20μM)、LDN-212854(2μM)、ICG-001(5μM)、R04929097(20μM)、Panobinostat(0.03μM)、VP(0.5μM)和化疗药物Fluorouracil(10μM)、Cisplatin(2μM)、Paclitaxel(0.005μM)处理24hr。
用Western blot检测上述各组抑制剂或化疗药物处理胃癌干细胞后对Clusterin蛋白表达影响，结果表明，Verteporfin能完全阻断Clusterin表达(图8)。所述Westernblot检测方法参照实施例3。
表1抑制剂及其通路
Clusterin通过调控HSP90功能来调控胃癌干细胞的干性和生存，本发明用VP处理胃癌干细胞，通过Westernblot检测VP处理胃癌干细胞的相关蛋白表达情况，其中AKT，CDK4，HER2，c-Raf，EGFR，IGF-1R为HSP90客户蛋白(clientproteins)，Cleaved PARP为细胞凋亡标志物。所述Western blot检测方法参照实施例3。
结果表明，VP确实能下调HSP90客户蛋白Akt,CDK4,Her2,c-Raf,EGFR,IGF1R的表达(图9)，且增加HSP90表达(HSP90+)能部分恢复VP导致HSP90客户蛋白(Akt,CDK4,Her2,c-Raf,EGFR,IGF1R)的下调(图10)。
以上结果表明，分子机制上，Verteporfin通过阻断Clusterin表达，抑制HSP90客户蛋白表达进而抑制胃癌干细胞的干性和生存。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.Verteporfin在制备杀伤肿瘤干细胞的癌症治疗药物中的用途。
2.Verteporfin在抑制肿瘤干细胞增殖药物中的用途。
3.Verteporfin在降低肿瘤干细胞体内成瘤能力中的用途。
4.如权利要求1～3任一项所述用途，其特征在于，所述肿瘤干细胞的癌症包括胃癌、胰腺癌、食管癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、膀胱癌、肾细胞癌、黑色素瘤。
5.如权利要求4所述所述用途，其特征在于，所述肿瘤干细胞的癌症为胃癌。
6.如权利要求1所述用途，其特征在于，所述Verteporfin通过抑制胃癌干细胞的干性和生存来治疗癌症。
7.如权利要求6所述用途，其特征在于，所述Verteporfin具有完全阻断肿瘤干细胞中Clusterin表达作用及抑制肿瘤干细胞中HSP90客户蛋白表达的作用。
8.如权利要求7所述用途，其特征在于，所述Verteporfin具有下调HSP90客户蛋白表达的作用。
9.一种癌症的治疗药物，其特征在于，所述药物能够杀伤肿瘤干细胞；所述药物以Verteporfin为主要的活性成分，并含有药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述药物，其特征在于，所述药物还包括Clusterin抑制剂，其中所述Clusterin抑制剂包括Clusterin核酸的反义寡核苷酸、siRNA、shRNA。
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