CN107722284B - 一种透明质酸涂覆的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物纳米载体及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高分子聚合物领域,特别涉及一种聚乙烯亚胺‑聚三亚甲基碳酸酯聚合物及其制备方法和应用。该聚合物是由聚乙烯亚胺与聚三亚甲基碳酸酯经聚合反应获得的。该聚合物生物相容性好,生物降解性好,毒性低。本发明一并提供一种透明质酸涂覆的聚乙烯亚胺‑聚三亚甲基碳酸酯聚合物纳米载体及其制备方法。所述纳米载体在靶向型药物输送载体中的应用具有稳定性好,体内循环时间长,细胞摄取强的特点,能提高其靶向性并降低其毒副作用,从而提高抗肿瘤效果。
Description
技术领域
本发明涉及高分子聚合物领域,尤其涉及一种聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物及其制备方法,以及该聚合物的应用。
背景技术
目前为止,阳离子聚合物是一种很重要的非病毒载体。聚乙烯亚胺因为其链的灵活性和易于制造被认为是典范。但其缺少与目标的特异性反应,以及阳离子与细胞膜的破坏性作用会导致不可避免的细胞毒性。阳离子聚合物的疏水修饰可以提高稳定性并且通过自组装为密集胶束结构促进细胞的摄入。聚乙烯亚胺为一种阳离子聚合物,修饰后所形成的两亲性材料可以降低聚乙烯亚胺材料的毒副作用。在前期的研究中,一种疏水生物材料聚三亚甲基碳酸酯具有很高的生物相容性、无毒性、和良好的生物可降解性。聚三亚甲基碳酸酯的降解不会释放会导致炎症及其他身体损伤的有害酸性化合物。因此,将聚三亚甲基碳酸酯与聚乙烯亚胺连接也许可以提高聚乙烯亚胺的生物相容性。
透明质酸对癌细胞具有靶向作用,乳腺癌细胞的一个重要特征为细胞表面的CD44过表达以及CD24的缺失,CD44在癌细胞表明大量聚集并且与癌症的转移有关,且透明质酸与CD44可以特异性识别并结合,使得表面涂覆着透明质酸的纳米颗粒可以准确的识别癌细胞而不会影响正常细胞。并且透明质酸带负电,能够在血液循环中稳定存在,提高血液循环稳定性,到达肿瘤部位后能被肿瘤微环境中大量存在的透明质酸酶降解,降解后裸露出带正电的聚乙烯亚胺,能够与带负电的细胞膜结合,促进细胞内吞。
因此,本发明中构建透明质酸-聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯材料纳米载药系统,以提高其靶向性并降低其毒副作用,从而提高抗肿瘤效果。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物。
本发明的第二个目的是提供一种聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种透明质酸涂覆的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物纳米载体的制备方法。
本发明的第四个目的是提供聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物,特别是所述透明质酸涂覆的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物纳米载体在靶向型药物输送载体中的应用。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方法:
一种聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物,其结构式如下(m 和n相同或不同):
所述聚合物由聚乙烯亚胺和聚三亚甲基碳酸酯经聚合反应制得。
所述聚乙烯亚胺的重均分子质量为15000-25000Da,和/或,所述聚三亚甲基碳酸酯的重均分子量为20000-30000Da。
所述聚乙烯亚胺与所述聚三亚甲基碳酸酯的优选摩尔用量比为 1:1。
本发明所述聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物,生物相容性好,生物降解性好,毒性低。该聚合物同时具有亲水和疏水两部分组成,亲水部分为聚乙烯亚胺,疏水部分为聚三亚甲基碳酸酯,这种两亲性衍生物在水溶液中可以自组装成聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物胶束,亲水片段形成外壳,疏水片段形成内核,构成独特的壳 -核结构。
本发明还提供一种聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物的制备方法。
所述聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物的制备方法,是将聚乙烯亚胺和聚三亚甲基碳酸酯经聚合反应,即得,具体包括如下步骤:
1)将聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)溶于有机溶剂A并加入活化剂活化;
2)将聚乙烯亚胺(PEI)和催化剂溶于有机溶剂A;
3)将步骤1),步骤2)所得溶液混合,搅拌、透析、冻干,即得。
所述聚三亚甲基碳酸酯的重均分子量优选为15000-25000Da,和/ 或,所述聚乙烯亚胺的重均分子量优选为20000-30000Da。
所述聚三亚甲基碳酸酯与所述聚乙烯亚胺的优选摩尔比为1:1。
步骤1)将聚三亚甲基碳酸酯溶于有机溶剂A并加入活化剂活化,所述活化剂优选为二环己基碳二亚胺(DCC)。
所述聚三亚甲基碳酸酯与二环己基碳二亚胺的优选摩尔比为 1:9-12,进一步优选为1:10。
进一步优选地,所述步骤1)在室温下反应2小时。
步骤2)所述催化剂优选为4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
所述聚乙烯亚胺与4-二甲氨基吡啶的优选摩尔比为1:9-12,进一步优选为1:10。
步骤3)将步骤1)与步骤2)所得溶液混合,经聚合反应制得所述聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物;
其具体操作为:搅拌、透析、冻干,即得。
反应历程如下所示:
优选地,所述搅拌过程为20-30小时,进一步优选为24小时。
优选地,所述透析采用蒸馏水作为试剂。
优选地,所述透析时间为40-50小时,进一步优选为48小时。
优选地,所述透析截留分子量为30000Da。
本发明一并提供一种纳米载体的制备方法,即:采用所述聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物制备成纳米颗粒,再经透明质酸涂覆而制得。
具体包括如下步骤:
a)将所述聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物溶于有机溶剂后,逐滴滴入超纯水中,制得含有纳米颗粒的溶液;
b)将透明质酸溶液逐滴滴加于所述含有纳米颗粒的溶液中,搅拌,透析,即得。
步骤a)中,所述聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物优选采用上述聚合物的制备方法制得。
优选地,步骤a)的具体操作为:将聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物溶于有机溶剂中,逐滴加入超纯水中,优选搅拌0.5-1小时,透析,即得。
优选地,所述透析截留分子量为3500Da。
优选地,所述透析时间为0.5-1小时,以0.5小时为宜。
步骤b)将透明质酸溶液逐滴滴加于所述纳米载体粒子的溶液中,搅拌,透析,所述透明质酸溶液的浓度为8-12mg/ml。
其优选操作为:将浓度为10mg/ml的透明质酸溶液以1:1~10的比例,以1:5为最佳,逐滴加入所述含有纳米颗粒的溶液中,搅拌,透析。
优选地,所述透析截留分子量为3500Da。
优选地,所述透析选用试剂为蒸馏水。
优选搅拌1-2小时,以1小时为宜。
所述有机溶剂可根据本领域技术人员的要求分别选择有机溶剂,在此不做特别限定。本发明提供优选为二甲基亚砜,选用二甲基亚砜作为溶剂所有原料皆溶解度最好。
本发明还提供上述聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物,具体为上述透明质酸涂覆的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物纳米载体在靶向型药物输送载体上的应用。
优选地,所述纳米载体的粒径为100-200nm。
本发明所述的靶向型药物运输载体,具有稳定性好,体内循环时间长,细胞摄取强的特点,能提高其靶向性并降低其毒副作用,从而提高抗肿瘤效果。
附图说明
图1为实施例1中的聚乙烯亚胺聚合物核磁共振检测图;
图2为实施例1中的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯共聚物核磁共振检测图;
图3为实施例1中的聚乙烯亚胺的红外谱图;
图4为实施例1中的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯的红外谱图;
图5为实施例2中的透明质酸涂覆量对聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯纳米颗粒粒径和zeta电位的影响;
图6为实施例3中的透明质酸涂覆的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯纳米载体透射电镜图;
图7为试验例1中透明质酸涂覆的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯纳米载体在MDA-MB-231细胞中的定位,A为Hoechst 33342染色后呈蓝色荧光的细胞核,B为在630nm激光束照射下呈红色荧光的包裹于纳米粒子中的IR780,C和D为细胞核染色和IR780的Merge图;
图8为试验例2中聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯纳米颗粒与透明质酸涂覆的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯纳米载体对细胞存活率的影响折线图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
对以下实施例中的聚乙烯亚胺、聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯进行红外光谱检测,检测条件包括:样品与KBr质量比为1:50,混匀后,研磨成透明薄片,通过红外光谱仪(美国珀金-埃尔默公司,型号为Spectrum one)进行检测。
以下实施例中的聚乙烯亚胺、聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯进行核磁共振氢谱(布鲁克公司400MHz核磁共振谱仪,型号为 AVANCEIIIHD 400)测得的,所用有机溶剂为氘代二甲基亚砜。
对以下实施例中所得到的透明质酸涂覆的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物纳米颗粒进行动态光散射(ZetasizerNanoZS)、透射电镜(中国天美科学仪器有限公司,Ht-7700)表征。
以下实施例中的细胞摄取是通过德国Zeiss光学集团公司(Zeiss 710)测得的。
以下实施例中的细胞毒性是通过瑞士Tecan集团公司全自动酶标仪(450nm和630nm吸收值)测得的。
氘代二甲基亚砜购自上海迈瑞尔化学技术有限公司;
聚乙烯亚胺购自Sigma-Aldrich公司;
聚三亚甲基碳酸酯购自济南岱罡生物工程有限公司;
二环己基碳二亚胺和二甲氨基吡啶购自GL生化有限公司;
透明质酸购自Freda公司;
RPMI 1640不完全培养基购自Hlycone公司;
胎牛血清、青霉素/链霉素和胰蛋白酶购自Gibco公司;
CCK-8试剂盒购自Dojindo研究所。
实施例1
一种制备如所述的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物的方法,包括如下步骤:
1)将1g聚三亚甲基碳酸酯溶于10ml的无水二甲基亚砜中并加入0.103g的二环己基碳二亚胺进行活化,在室温条件下搅拌2小时;
2)向步骤1)所得溶液中加入1.25g的聚乙烯亚胺和0.5mmol的4- 二甲氨基吡啶,在室温下搅拌24小时;
3)对所述步骤2)所得溶液去离子水透析除去二甲基亚砜,冻干,即得。
图1为本实施例中聚乙烯亚胺聚合物核磁共振检测图。在图1中,一个处于δ为2.58ppm的吸收峰与聚乙烯亚胺的亚甲基质子相一致。
图2为本实施例中聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物核磁共振检测图。在图2中,聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物的核磁共振氢谱显示了一些新的吸收峰,δ为4.15ppm与δ为1.96ppm处的信号分别代表了聚三亚甲基碳酸酯中的重复单元的亚甲基的质子(2H, -CH2-CH2-CH2-OCO-)与(2H,-CH2-CH2-CH2-OCO-),表明已成功制备聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物。
图3为实例1中聚乙烯亚胺聚合物红外光谱图,图3中,一个处于 3300cm-1处的吸收峰为聚乙烯亚胺中氨基的特征峰。
图4为实施例1中聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯共聚物红外光谱图。在图4中出现的新的1743cm-1的吸收峰对应于聚三亚甲基碳酸酯中羰基的伸缩振动吸收,进一步证明成功制备了聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯共聚物。
实施例2
一种制备透明质酸涂覆的透明质酸涂覆的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物纳米载体的方法,包括如下步骤:
1)取实施例1制备得到的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物 10mg,溶解于3ml的二甲基亚砜,取1ml于试管中得到溶液;加5ml 超纯水于圆底烧瓶中,持续搅拌;将该溶液逐滴滴加入上述圆底烧瓶中,继续搅拌0.5小时,对所得反应体系进行去离子水透析除去二甲基亚砜,即得到聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物纳米颗粒溶液;
2)配制浓度为2mg/ml透明质酸溶液,取1ml的上述步骤1)所得纳米颗粒溶液加入圆底烧瓶中,持续搅拌,将370μl配制好的透明质酸溶液逐滴加入上述聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物纳米颗粒溶液中,搅拌2小时,即得。
经检测,如附图5所示,聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯纳米颗粒流体动力直径为116.4nm(PDI=0.249),zeta电位为39.3mV;涂覆同摩尔比透明质酸的纳米载体的流体动力直径为162.7nm(PDI=0.260), zeta电位为16.5mV。
实施例3
一种制备透明质酸涂覆的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物纳米载体的方法,与实施例2区别仅在于:
所述步骤2)的透明质酸溶液浓度为10mg/ml。
涂覆5倍摩尔比透明质酸的纳米载体的流体动力直径为204.2 nm(PDI=0.274),zeta电位为-18.3mV。
实施例2与实施例3的数据说明了随着透明质酸的比例加大,纳米载体的zeta电位逐渐下降,成为显负电性的纳米载体,表明透明质酸已涂覆于纳米颗粒表面,血浆蛋白在血液中同样带负电,可减少其与纳米载体的静电结合,因此利于纳米载体在血液中稳定存在。
图6为涂覆5倍摩尔比透明质酸的纳米载体的透射电子显微镜成像图,图中表明所制备的纳米载体呈均匀的球形结构。
试验例1
在37℃,5%CO2的细胞培养箱中培养乳腺癌细胞MB-MDA-231,用胰蛋白酶消化离心后,计数,并调整细胞浓度为1.5×105个/ml;然后在3.5cm培养皿中加入1ml的细胞重悬液,即1.5×105个,继续培养 24小时;用培养基将纳米载体稀释至10μM,加入细胞培养液中,继续培养12小时;利用PBS清洗细胞三次用来去掉游离的纳米载体;之后加入浓度为1mg/L的Hoechst 33342到细胞培养液中染细胞核15分钟,同上一步用PBS清洗并去除过量的染料;最后加入1mlPBS到培养液中,使用Zeiss共聚焦显微镜观察药物在细胞内的分布。
如附图7中,A为Hoechst 33342染色后呈蓝色荧光的细胞核。B 为在630nm激光束照射下呈红色荧光的包裹于纳米载体的IR780。C 和D则是细胞核染色和IR780的Merge图。Hoechst 33342染核15min后,细胞核呈现蓝色荧光;在630nm激光束照射下,IR780呈红色荧光;将图7.A和7.B,共定位处理后,图7.C和7.D显示红色药物均分布于细胞核内或细胞核周围,提示该纳米载体已穿过细胞膜,到达细胞浆或细胞核中。
试验例2
在37℃,5%CO2的细胞培养箱中培养乳腺癌细胞MB-MDA-231,用胰蛋白酶消化离心后,计数,调整MB-MDA-231细胞浓度为5×104个/ml;然后将细胞接种于96孔板,每孔加入100μl,即每孔有5000 个细胞,同时设置无细胞的空白对照组,继续培养24小时;用培养基将所述聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物纳米颗粒和所述透明质酸涂覆的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物纳米载体的溶液稀释至不同的浓度(0、0.25、0.5、1.0、2.0μM);吸去旧培养基,每孔中加入100μl不同浓度的纳米溶液,每个浓度设置5个平行样品;培养4小时后吸出上清液,用培养基洗三次用来去除多余的纳米颗粒,之后每孔加入100μl培养基继续培养12小时;吸去上清液,向每孔中加入100μl培养基10倍稀释的CCK-8溶液;最后使用全自动酶标仪测量450nm和630nm吸收值,计算细胞的存活率。
如附图8所示,A为聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物纳米颗粒和透明质酸涂覆的聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯纳米载体对细胞活力的影响。数据显示,经表面涂覆透明质酸以后细胞存活率明显提高,表明涂覆透明质酸的载体载体的毒副作用减小,稳定性增强。
虽然,上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验,对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (4)
1.一种纳米载体,其特征在于:所述纳米载体由透明质酸涂覆于聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物制备成的纳米颗粒表面形成;具体制备方式包括如下步骤:
聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物的制备:
1)将聚三亚甲基碳酸酯溶于二甲基亚砜并向其中加入二环己基碳二亚胺对其进行活化;所述聚三亚甲基碳酸酯与所述二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:10;
2)将聚乙烯亚胺和催化剂4-二甲氨基吡啶溶于二甲基亚砜中;所述聚乙烯亚胺与所述催化剂的摩尔比为1:10;
3)将步骤1)和步骤2)所得溶液混合后经聚合反应制得所述聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物;
所述聚乙烯亚胺的重均分子质量为15000-25000Da,所述聚三亚甲基碳酸酯的重均分子量为20000-30000Da;所述聚乙烯亚胺与所述聚三亚甲基碳酸酯的摩尔用量比为1:1;
纳米载体的制备:
a)将所述聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物溶于二甲基亚砜后,逐滴滴入超纯水中,搅拌0.5小时,以截留分子量为3500Da透析0.5小时,制得含有纳米颗粒的溶液;
b)将浓度为10mg/ml的透明质酸溶液按1:5的比例逐滴滴加于所述含有纳米颗粒的溶液中,搅拌1小时,以截留分子量为3500Da透析,即得所述纳米载体。
2.一种制备如权利要求1所述的纳米载体的方法,其特征在于:制备步骤包括:
a)将所述聚乙烯亚胺-聚三亚甲基碳酸酯聚合物溶于二甲基亚砜后,逐滴滴入超纯水中,搅拌0.5小时,以截留分子量为3500Da透析0.5小时,制得含有纳米颗粒的溶液;
b)将浓度为10mg/ml的透明质酸溶液按1:5的比例逐滴滴加于所述含有纳米颗粒的溶液中,搅拌1小时,以截留分子量为3500Da透析,即得所述纳米载体。
3.权利要求1所述的纳米载体在靶向型药物运输载体中的应用。
4.如权利要求3所述的应用,其特征在于,所述纳米载体的粒径为100-200nm。
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