CN107721867B - 巴氯芬晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种巴氯芬晶型及其制备方法。本发明中的晶型分为巴氯芬A晶型和巴氯芬B晶型。本发明巴氯芬新晶型的制备方法简单，稳定、可控。所得晶型具有良好的稳定性，适合制剂工艺应用和长期贮存。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及巴氯芬的新晶型及其制备方法。
背景技术
巴氯芬(Baclofen)，化学名为β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸,其化学结构式为：
巴氯芬最早由诺华公司于1973年在意大利上市，是第一个应用于临床的选择性GABAβ受体激动剂，规格为10mg和25mg片剂，商品名为“LIORESAL”，用于治疗因脑血管意外，脑性麻痹，脑膜炎，多发性硬化症(MS)，脊髓损伤和头部外伤引起的肌肉痉挛。巴氯芬片1977年在FDA上市，规格为10mg和20mg，商品名为“LIORESAL”。
药物晶型可以影响药物的理化性质，直接影响药物在临床发挥疾病治疗作用，因此在药物物质基础研究中针对晶型的研究显得尤为重要。US2011152572A1公开了两种光学活性的β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸的新晶型及其制备方法，B晶型可由光学活性的β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸盐酸盐水溶液和一种无机碱混合得到，B晶型在PH为3-9的水中加热可以转化为A晶型。其中A晶型的X-射线粉末衍射图的反射角2θ在8.7-9.4、12.2-12.8以及24.8-25.4有特征峰；B晶型的X-射线粉末衍射图的反射角2θ在20.8-21.4、26.7-27.3以及29.7-30.3有特征峰。
但是，目前国内外尚未有对巴氯芬外消旋体晶型的相关报道。因此，开发出稳定性好，适于制药的巴氯芬新晶型是非常有必要的。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供两种巴氯芬外消旋体的新晶型(A晶型和B晶型)。
本发明的另一目的是提供一种上述新晶型的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种含有上述新晶型的药物组合物或制剂。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
两种巴氯芬晶型，该晶型为：
(a)巴氯芬A晶型，其X-射线粉末衍射图谱的反射角2θ在5.756±0.1、11.534±0.1、17.330±0.1、17.894±0.1、18.898±0.1、21.267±0.1、23.315±0.1、25.153±0.1、25.746±0.1、27.967±0.1、29.034±0.1处有特征吸收峰；
(b)巴氯芬B晶型，其X-射线粉末衍射图谱的反射角2θ在5.786±0.1、11.608±0.1、17.478±0.1、19.076±0.1、21.933±0.1、23.112±0.1、23.952±0.1、26.286±0.1、27.868±0.1、29.191±0.1、36.748±0.1处有特征吸收峰。
在一种优选方案中，巴氯芬A晶型的X-射线粉末衍射图如图1。
进一步的，巴氯芬A晶型具有如下表所示的X-射线粉末衍射图。
| 序号 | 反射角2θ | d值 | 强度 | 相对强度(％) |
| 1 | 5.756 | 15.341 | 154.0 | 32.7 |
| 2 | 11.534 | 7.666 | 52.2 | 11.1 |
| 3 | 17.330 | 5.113 | 127.0 | 27.0 |
| 4 | 17.894 | 4.953 | 77.5 | 16.4 |
| 5 | 18.898 | 4.692 | 471.0 | 100.0 |
| 6 | 21.267 | 4.175 | 138.0 | 29.3 |
| 7 | 23.315 | 3.812 | 311.0 | 66.1 |
| 8 | 25.153 | 3.538 | 109.0 | 23.0 |
| 9 | 25.746 | 3.457 | 124.0 | 26.3 |
| 10 | 27.967 | 3.188 | 143.0 | 30.4 |
| 11 | 29.034 | 3.073 | 97.5 | 20.7 |
本发明中巴氯芬A晶型的熔点为199-201℃。
本发明提供的巴氯芬A晶型的红外吸收光谱在2906.36、2155.58、1921.90、1625.11、1531.84、1399.81、1299.92、1238.68、1106.86、832.98有特征性谱带，如附图2；其DSC吸热转变在211.95℃，见附图3。
在一种优选方案中，巴氯芬B晶型的X-射线粉末衍射图如图4。
进一步的，巴氯芬B晶型具有如下表所示的X-射线粉末衍射图。
本发明中巴氯芬B晶型的熔点为198-202℃。
本发明提供的巴氯芬B晶型红外吸收光谱在2901.66、2163.30、1574.44、1532.02、1433.17、1398.86、1299.04、1281.72、1108.91、833.65有特征性谱带，如附图5；其DSC吸热转变在117.03℃，见附图6。
本发明提供了一种巴氯芬A晶型的制备方法为：将巴氯芬粗品加入到水中，搅拌，过滤，滤饼洗涤，减压干燥，即得。
在巴氯芬A晶型的制备方法中，优选的，先回流搅拌1h，然后搅拌温度为20-25℃，搅拌时间为7-8小时，减压干燥的温度为100℃，时间为5-10小时。在一种优选方案中，巴氯芬与水的质量体积比为1:3～1：10克/毫升，优选1:5～1：6。
本发明提供了一种巴氯芬B晶型的制备方法：将巴氯芬粗品加入有机溶剂中，搅拌，过滤，滤饼洗涤，减压干燥，即得。
在巴氯芬B晶型的制备方法中，优选的，先回流搅拌1h，然后搅拌温度为20-25℃，搅拌时间为7-8小时，减压干燥的温度为100℃，时间为5-10小时。在一种优选方案中，有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮或乙腈，优选乙醇，巴氯芬与有机溶剂的质量体积比为1:3～1：10克/毫升，优选1:5～1：6。
本发明提供了一种药物组合物，该组合物包含作为活性成分或主要活性成分的巴氯芬A晶型或巴氯芬B晶型，以及药学上可接受的辅料。
本发明还涉及一种制剂，它包含有有效剂量的巴氯芬A晶型或巴氯芬B晶型。
本发明研究人员在合成巴氯芬的试验研究过程中，制备得到两种巴氯芬的新晶型(A、B晶型)。并对新晶型进行了稳定性考察试验，其中1.影响因素试验结果表明：本发明巴氯芬A、B晶型在高温60℃、高温40℃、高湿90±5％、光照4500lx±500lx条件下分别放置1、0天，各项指标均符合规定；2.加速试验结果表明：在模拟上市包装条件下，本品三批供试品在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，各项检测指标均无显著性变化，符合规定；3.长期试验结果表明：本品各批样品在模拟市售包装条件下，温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的环境中放置12个月，各项检测指标均无显著性变化。我们同时对US20110152572A1公开的两种光学活性的β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸的新晶型进行了稳定性考察试验，结果表明这两种晶型在同等试验条件下稳定性没有本发明所述的巴氯芬新晶型稳定性高。因此，本发明所述巴氯芬新晶型具有良好的稳定性，适合制剂工艺应用和长期贮存。
附图说明
图1为巴氯芬A晶型的X-射线粉末衍射图；
图2为巴氯芬A晶型的红外吸收光谱图；
图3为巴氯芬A晶型的差示扫描量热测定图；
图4为巴氯芬B晶型的X-射线粉末衍射图；
图5为巴氯芬B晶型的红外吸收光谱图；
图6为巴氯芬B晶型的差示扫描量热测定图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1巴氯芬A晶型的制备
将5.0g巴氯芬粗品、25ml水置于50ml三颈瓶中，先回流搅拌1h，然后20-25℃保温打浆7-8小时，过滤，滤饼用5ml水洗涤三次(5ml×3)，滤饼100℃下-0.08～-0.1Mpa干燥8小时，制得4.55gA晶型巴氯芬，收率91％。
实施例2巴氯芬B晶型的制备
将5.0g巴氯芬、25ml乙醇置于50ml三颈瓶中，先回流搅拌1h，然后20-25℃保温打浆7-8小时，过滤，滤饼用5ml乙醇洗涤三次(5ml×3)，滤饼100℃下-0.08～-0.1Mpa干燥8小时，制得4.85gA晶型巴氯芬，收率97％，熔点199-201℃。
实施例3巴氯芬B晶型的制备
将5.0g巴氯芬、25ml甲醇置于50ml三颈瓶中，先回流搅拌1h，然后20-25℃保温打浆7-8小时，过滤，滤饼用5ml甲醇洗涤三次(5ml×3)，滤饼100℃下-0.08～-0.1Mpa干燥8小时，制得4.73gA晶型巴氯芬，收率94.6％，熔点200-202℃。
实施例4巴氯芬B晶型的制备
将5.0g巴氯芬、25ml异丙醇置于50ml三颈瓶中，先回流搅拌1h，然后20-25℃保温打浆7-8小时，过滤，滤饼用5ml异丙醇洗涤三次(5ml×3)，滤饼100℃下-0.08～-0.1Mpa干燥8小时，制得4.80gA晶型巴氯芬，收率96％，熔点199-201℃。
实施例5巴氯芬B晶型的制备
将5.0g巴氯芬、25ml丙酮置于50ml三颈瓶中，先回流搅拌1h，然后20-25℃保温打浆7-8小时，过滤，滤饼用5ml丙酮洗涤三次(5ml×3)，滤饼100℃下-0.08～-0.1Mpa干燥8小时，制得4.67gA晶型巴氯芬，收率93.4％，熔点199-201℃。
实施例6巴氯芬B晶型的制备
将5.0g巴氯芬、25ml乙腈置于50ml三颈瓶中，先回流搅拌1h，然后20-25℃保温打浆7-8小时，过滤，滤饼用5ml乙腈洗涤三次(5ml×3)，滤饼100℃下-0.08～-0.1Mpa干燥8小时，制得4.70gA晶型巴氯芬，收率94％，熔点198-199℃。
实施例7巴氯芬新晶型稳定性考察试验
1.影响因素试验：
根据(中国药典2015年版二部附录XIX C)相关规定进行本品以及光学活性的β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸的A、B晶型的影响因素试验。
(1)高温试验：取供试品适量开口置调温调湿箱中，于40℃、60℃温度下放置10天，分别于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。
(2)高湿度试验：取供试品适量开口置调温调湿箱中，在25℃分别于相对湿度90％±5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。
(3)强光照射试验：供试品适量开口放在光照箱，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。影响因素试验结果见表1-8。
表1巴氯芬A、B晶型影响因素(高温60℃)试验结果
表2光学活性的β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸的A、B晶型影响因素(高温60℃)试验结果
表3巴氯芬A、B晶型影响因素(高温40℃)试验结果
表4光学活性的β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸的A、B晶型影响因素(高温40℃)试验结果
表5巴氯芬A、B晶型影响因素(高湿90±5％)试验结果
表6光学活性的β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸的A、B晶型影响因素(高湿90±5％)试验结果
表7巴氯芬A、B晶型影响因素(光照4500lx±500lx)试验结果
表8光学活性的β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸的A、B晶型影响因素(光照4500lx±500lx)试验结果
影响因素试验结果表明：本品在高温(60℃)、高温(40℃)、相对湿度(90±5％)、光照(4500lx±500lx)条件下放置10天，各项指标均符合规定，与0天比较无明显变化。而光学活性的β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸的A、B晶型在同样条件下放置10天，有关物质都有不同程度的增大趋势。
2.加速试验：
根据(中国药典2015年版二部附录XIX C)相关规定进行本品的加速试验。
取三批中试样品适量，模拟市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。
另取光学活性的β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸的A、B晶型适量，在同等条件下按稳定性重点考察项目进行检测。
加速试验结果见表9、表10。
表9巴氯芬A、B晶型加速试验结果
表10光学活性的β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸的A、B晶型影响因素加速试验结果
加速试验结果表明：在模拟上市包装条件下，本品三批供试品在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，各项检测指标均无显著性变化，符合规定。而光学活性的β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸的A、B晶型在同样条件下放置6个月，有关物质都有不同程度的增大趋势。
3.长期试验：
根据(中国药典2015年版二部附录XIX C)相关规定进行本品的长期试验。
取三批中试样品适量，模拟市售包装，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月，分别于第3个月、6个月、9个月、12个月末取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0月数据比较。
另取光学活性的β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸的A、B晶型适量，在同等条件下按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0月数据比较。
长期试验结果见表11、表12。
表11巴氯芬A、B晶型长期试验结果
表12光学活性的β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸的A、B晶型长期试验结果
长期试验结果表明：本品各批样品在模拟市售包装条件下，温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的环境中放置12个月，第3、6、9、12月的检测数据与0月数据比较，各项检测指标均无显著性变化。试验结果表明：本品在长期试验条件下比较稳定。而光学活性的β-(氨基甲基)-4-氯-氢化肉桂酸的A、B晶型在同样条件下放置12个月，有关物质都有不同程度的增大趋势。
Claims (9)
1.一种巴氯芬新晶型，其特征在于该晶型为巴氯芬A晶型，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示，所述巴氯芬A晶型的熔点为199-201℃。
2.根据权利要求1所述的巴氯芬晶型，其特征在于所述巴氯芬A晶型的红外光谱图在2906.36、2155.58、1921.90、1625.11、1531.84、1399.81、1299.92、1238.68、1106.86、832.98处有特征吸收峰。
3.根据权利要求1所述的巴氯芬晶型，其特征在于所述巴氯芬A晶型的DSC吸热转变温度为211.95℃。
4.一种权利要求1所述的巴氯芬新晶型的制备方法，其特征在于所述巴氯芬A晶型的制备方法为：将巴氯芬粗品加入到水中，搅拌，过滤，滤饼洗涤，减压干燥，即得。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于在巴氯芬A晶型的制备方法中，先回流搅拌1h，然后搅拌温度为20-25℃，搅拌时间为7-8小时，减压干燥的温度为100℃，时间为5-10小时。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于在巴氯芬A晶型的制备方法中，巴氯芬与水的质量体积比为1:3 ~ 1:10克/毫升。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于在巴氯芬A晶型的制备方法中，巴氯芬与水的质量体积比为1:5 ~ 1:6克/毫升。
8.一种药物组合物，其特征在于该组合物包含作为活性成分或主要活性成分的巴氯芬A晶型，以及药学上可接受的辅料。
9.一种制剂，其特征在于它包含有有效剂量的巴氯芬A晶型。
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