CN107693774A - 多肽类似物Tat‑NR2BCT在制备抗抑郁药物中的应用 - Google Patents

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韩盈
李素霞
徐凌志
朱维莉
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Abstract

本发明公开了一种多肽类似物Tat‑NR2BCT在制备抗抑郁药物中的应用。本发明提供了一种多肽类似物Tat‑NR2BCT的新用途，为多肽类似物Tat‑NR2BCT在制备抗抑郁药物中的应用。本发明还保护多肽类似物Tat‑NR2BCT在制备预防和/或治疗抑郁症的药物中的应用。本发明还保护一种预防和/或治疗抑郁症的药物，其活性成分为多肽类似物Tat‑NR2BCT。本发明对于抗抑郁的药物研发以及预防和治疗抑郁症具有重大的应用价值。

Description

多肽类似物Tat-NR2BCT在制备抗抑郁药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种多肽类似物Tat-NR2BCT在制备抗抑郁药物中的应用。
背景技术
抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。
抗抑郁药(antidepressive drugs)是指一组主要用来治疗以情绪抑郁为突出症状的精神疾病的精神药物。抗抑郁药于20世纪50年代问世，在此前抑郁性疾病并无合适的药物治疗。20世纪50年代以后，抗抑郁药成为抑郁病人的首选治疗手段。目前，几乎所有抗抑郁药物的作用机制主要涉及单胺类神经递质的传递，副作用相对较多，疗效明确，但不尽如人意，如部分患者对几乎所有抗抑郁药物均无效，几乎所有抗抑郁药的起效时间均比较长，需时至少2周才起效等。
发明内容
本发明的目的是提供一种多肽类似物Tat-NR2BCT在制备抗抑郁药物中的应用。
本发明提供了一种多肽类似物Tat-NR2BCT的新用途，为多肽类似物Tat-NR2BCT在制备抗抑郁药物中的应用。
本发明还保护多肽类似物Tat-NR2BCT在制备预防抑郁症的药物中的应用。
本发明还保护多肽类似物Tat-NR2BCT在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
本发明还保护一种抗抑郁药物，其活性成分为多肽类似物Tat-NR2BCT。
本发明还保护一种预防抑郁症的药物，其活性成分为多肽类似物Tat-NR2BCT。
本发明还保护一种治疗抑郁症的药物，其活性成分为多肽类似物Tat-NR2BCT。
本发明还保护一种产品，其活性成分为多肽类似物Tat-NR2BCT；所述产品的用途为预防抑郁症。
本发明还保护一种产品，其活性成分为多肽类似物Tat-NR2BCT；所述产品的用途为治疗抑郁症。
以上任一所述多肽类似物Tat-NR2BCT包括Tat蛋白和NR2B蛋白第1292-1304位氨基酸片段。
所述多肽类似物Tat-NR2BCT为Tat蛋白和NR2B蛋白第1292-1304位氨基酸形成的融合蛋白。
所述“Tat蛋白和NR2B蛋白第1292-1304位氨基酸形成的融合蛋白”可以通过人工合成得到，也可以直接购买得到。
所述多肽类似物Tat-NR2BCT中，所述Tat蛋白位于N端，所述NR2B蛋白第1292-1304位氨基酸位于C端。
所述多肽类似物Tat-NR2BCT具体为如下(a)或(b)：
(a)由序列表中序列1所示的氨基酸序列组成的多肽类似物；
(b)将序列1的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且与抗抑郁相关的由序列1衍生的多肽类似物。
本发明保护的多肽类似物Tat-NR2BCT在制备抗抑郁药物中的应用，本发明保护的多肽类似物Tat-NR2BCT具有抗抑郁特性，且起效时间很快，对于抗抑郁的药物研发以及预防和治疗抑郁症具有重大的应用价值。
附图说明
图1为糖水偏爱测试结果。
图2为强迫游泳测试结果。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，所有结果以平均值±标准误(Mean±S.E.M)表示。数据分析采用双因素方差分析(Two-Way ANOVA)；所有的post hoc分析均采用Turkey检验完成。以p＜0.05作为差异显著性标准。
Sprague-Dawley(SD)大鼠：北京维通利华实验动物技术有限公司。
实施例1、多肽类似物Tat-NR2BCT的制备
人工合成多肽类似物Tat-NR2BCT，多肽类似物Tat-NR2BCT的氨基酸序列如序列表的序列1所示。
人工合成对照肽Tat-sNR2BCT，对照肽Tat-sNR2BCT的氨基酸序列如序列表的序列2所示。
实施例2、多肽类似物Tat-NR2BCT在抗抑郁中的作用
实验动物：雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(体重260-280g)。
1、对实验大鼠共49只进行核团立体定位手术，手术方法如下：
将实验大鼠经2％戊巴比妥钠麻醉，剃除颅部毛发，固定于脑立体定位仪上，保证前囟后囟在同一水平面上；以碘伏和75％酒精消毒手术野，在颅顶中线作切口，范围内眦至耳根，用刮勺分开皮肤和筋膜，动脉夹固定，充分暴露颅骨并在手术全程保持颅骨干燥；在颅骨上植入4个螺丝钉作为支持；内侧前额叶皮层相对前囟的坐标：A/P：+3.2mm，M/L：+2.0mm，DV：-2.8mm，导管臂倾斜角度16°；用牙科钻穿透颅骨(分别穿透颅骨对应左右脑的两侧，即两个穿透点)，缓慢插入PE导管(每个穿透点插入一根导管)，包覆牙科水泥固定，将不锈钢针芯旋入PE导管以保持清洁。
手术完成后大鼠恢复1周，每天腹腔注射20万单位青霉素预防感染。
2、将手术后恢复1周的大鼠按照如下方式分为四个实验组进行饲养：
实验组1(对照+Tat-sNR2BCT组)：正常饲养28天(不给予任何应激)，第29天时注射对照肽Tat-sNR2BCT，注射脑区为内侧前额叶皮层，注射剂量为每侧0.5μl(对照肽Tat-sNR2BCT的浓度为300μM)，共10只大鼠；
实验组2(对照+Tat-NR2BCT组)：正常饲养28天(不给予任何应激)，第29天时注射多肽类似物Tat-NR2BCT，注射脑区为内侧前额叶皮层，注射剂量为每侧0.5μl(多肽类似物Tat-NR2BCT的浓度为300μM)，共10只大鼠；
实验组3(慢性应激+Tat-sNR2BCT组)：连续进行28天慢性应激，第29天时注射对照肽Tat-sNR2BCT，注射脑区为内侧前额叶皮层，注射剂量为每侧0.5μl(对照肽Tat-sNR2BCT的浓度为300μM)，共15只大鼠；
实验组4(慢性应激+Tat-NR2BCT组)：连续进行28天慢性应激，第29天时注射多肽类似物Tat-NR2BCT，注射脑区为内侧前额叶皮层，注射剂量为每侧0.5μl(多肽类似物Tat-NR2BCT的浓度为300μM)，共14只大鼠；
慢性应激遵循随机、不可预见性原则，每天在不固定的时间点给予两种刺激。
连续28天慢性应激具体方案安排如表1所示；
表1大鼠连续28天慢性应激具体方案
各种应激方法具体如下：
(1)禁食：24小时内不提供饲料；
(2)振荡：大鼠连同饲养笼仪器放于振荡摇床，130转/分钟，持续1小时；
(3)夹尾：用长尾夹钳夹大鼠尾根部，持续1分钟；
(4)空笼：取出大鼠饲养笼中的垫料，持续24小时；
(5)倾斜：鼠笼呈45度倾斜放置，持续24小时；
(6)游泳：将动物放入盛有4℃水的水桶中(水深45厘米)，大鼠尾尖刚能触及桶底，5分钟后将动物取出、擦干后放回笼中；
(7)昼夜颠倒：给予大鼠持续光照或黑暗36小时；
(8)4度：将大鼠放于4℃冰箱，持续1小时；
(9)拥挤：大号标准大鼠饲养笼(CP4)放置10-15只大鼠，持续12小时以上；
(10)束缚：大鼠装入专用束缚装置中，持续1小时；
(11)潮湿：将垫料用水打湿，以完全潮湿但没有积水为准，持续24小时；
(12)频闪：大鼠暴露于频闪灯照射，持续6小时；
(13)禁水：24小时断水；
(14)噪声：大鼠暴露于120dB的白噪声，持续1小时。
第29天时按照如下方式注射对照肽或多肽类似物：
注射针经PE导管连接于微量注射器，调节注射针长度令其尖端较导管长出1mm以达到目标脑区。注射在2min内完成，注射结束后留针1min，以保证药液充分吸收。
3、进行完步骤2的注射后30min，对大鼠进行糖水偏爱测试，测试方法如下：
(1)糖水适应阶段(适应阶段时间为48小时)：单笼饲养大鼠，笼中放置一瓶纯水和一瓶1％蔗糖水(1g蔗糖/100mL纯水)，第24小时时，交换纯水和糖水的位置。
(2)糖水偏爱测试阶段：完成步骤(1)后将大鼠禁食禁水4小时，然后在笼中放置外观一样的一瓶纯水和一瓶1％蔗糖水(1g蔗糖/100mL纯水)，使大鼠自由饮水1小时(在第30分钟时交换纯水和糖水的位置)，测试前后称重两个水瓶，计算1小时内大鼠1％糖水和纯水的摄入量和糖水偏爱值。糖水偏爱值＝糖水摄入量/(糖水摄入量+纯水摄入量)×100％。
结果如图1所示。图1中，A为实验组1大鼠的测试结果，B为实验组2大鼠的测试结果，C为实验组3大鼠的测试结果，D为实验组4大鼠的测试结果。结果表明，实验组4大鼠的糖水偏爱值较实验组2大鼠的糖水偏爱值没有显著差异，与实验组3大鼠的糖水偏爱值有显著升高，差异有统计学意义(p＜0.01)，实验组3大鼠的糖水偏爱值较实验组1大鼠的糖水偏爱值有显著降低，差异有统计学意义(p＜0.01)。
4、完成步骤3后，对大鼠进行强迫游泳测试，强迫游泳测试在直径24cm，高50cm的有机玻璃缸中进行，水深35cm，水温25±2℃。大鼠游泳时，保证其不能靠四肢或尾巴支撑桶底，并保持鼻尖露出水面呼吸。实验开始时首先进行15min游泳适应，24小时后进行5min的强迫游泳测试，记录5min内大鼠的漂浮不动时间，作为绝望行为的指标。
结果如图2所示。图2中，A为实验组1大鼠的测试结果，B为实验组2大鼠的测试结果，C为实验组3大鼠的测试结果，D为实验组4大鼠的测试结果。结果表明，实验组4大鼠的不动时间较实验组2大鼠的不动时间没有显著差异，与实验组3大鼠的不动时间有显著降低，差异有统计学意义(p＜0.01)，实验组3大鼠的不动时间较实验组1大鼠的不动时间有显著升高，差异有统计学意义(p＜0.01)。
以上结果表明，大鼠前额叶皮层微注射多肽类似物Tat-NR2BCT显著逆转慢性应激导致的糖水偏爱降低(F1，45＝7.171，p＝0.01)和强迫游泳中不动时间的增加(F1，45＝10.664，p＜0.01)。

Claims (10)

1.多肽类似物Tat-NR2BCT的应用，为如下(1)或(2)或(3)：
(1)制备抗抑郁药物；
(2)制备预防抑郁症的药物；
(3)制备治疗抑郁症的药物；
所述多肽类似物Tat-NR2BCT包括Tat蛋白和NR2B蛋白第1292-1304位氨基酸片段。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述多肽类似物Tat-NR2BCT为Tat蛋白和NR2B蛋白第1292-1304位氨基酸形成的融合蛋白；所述Tat蛋白位于N端，所述NR2B蛋白第1292-1304位氨基酸位于C端。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述多肽类似物Tat-NR2BCT是如下(a)或(b)：
(a)由序列表中序列1所示的氨基酸序列组成的多肽类似物；
(b)将序列1的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且与抗抑郁相关的由序列1衍生的多肽类似物。
4.一种抗抑郁药物，其活性成分为多肽类似物Tat-NR2BCT；所述多肽类似物Tat-NR2BCT包括Tat蛋白和NR2B蛋白第1292-1304位氨基酸片段。
5.一种预防抑郁症的药物，其活性成分为多肽类似物Tat-NR2BCT；所述多肽类似物Tat-NR2BCT包括Tat蛋白和NR2B蛋白第1292-1304位氨基酸片段。
6.一种治疗抑郁症的药物，其活性成分为多肽类似物Tat-NR2BCT；所述多肽类似物Tat-NR2BCT包括Tat蛋白和NR2B蛋白第1292-1304位氨基酸片段。
7.如权利要求4-6任一所述的药物，其特征在于：所述多肽类似物Tat-NR2BCT为Tat蛋白和NR2B蛋白第1292-1304位氨基酸形成的融合蛋白；所述Tat蛋白位于N端，所述NR2B蛋白第1292-1304位氨基酸位于C端。
8.如权利要求4-7任一所述的药物，其特征在于：所述多肽类似物Tat-NR2BCT是如下(a)或(b)：
(a)由序列表中序列1所示的氨基酸序列组成的多肽类似物；
(b)将序列1的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加且与抗抑郁相关的由序列1衍生的多肽类似物。
9.一种产品，其活性成分为多肽类似物Tat-NR2BCT；所述产品的用途为预防和/或治疗抑郁症；所述多肽类似物Tat-NR2BCT包括Tat蛋白和NR2B蛋白第1292-1304位氨基酸片段。
10.如权利要求9所述的产品，其特征在于：所述多肽类似物Tat-NR2BCT为Tat蛋白和NR2B蛋白第1292-1304位氨基酸形成的融合蛋白；所述Tat蛋白位于N端，所述NR2B蛋白第1292-1304位氨基酸位于C端。
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