CN107648623A - 生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统及其工艺流程 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统，其包括第一配料罐、第二配料罐、维持罐、蒸汽喷射器、一级换热器和二级换热器；蒸汽喷射器、维持罐、一级换热器和二级换热器依次通过管线连接，蒸汽喷射器、第一配料罐和第二配料罐通过管线依次连接，在蒸汽喷射器和第二配料罐之间连接有两个提升泵，在蒸汽喷射器和两个提升泵之间依次连接有断流止回阀、温度传感器、物料调节阀、物料流量计和泵后阀。本发明培养基受热时间短，营养成分破坏少，发酵效率高。可节省蒸汽40％～60％，还可节约循环水用量。自动化程度高，减轻劳动强度，人为参与因素减少，有利于各批次生产质量的一致性。通过调整工艺配方，可节省原材料和提高产量。

Description

生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统及其工艺流程

技术领域

本发明属于生物制药技术领域，具体的说是涉及一种生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统及其工艺流程。

背景技术

中国是生物制药的重要生产大国，发酵工业是国民经济中的重要行业，是技术密集型产业。我国虽然是生物发酵生产大国，但此行业的自动控制技术相对比较落后，生产中很多厂家仍以人工控制为主，计算机控制技术起步较晚，普及率不高。随着发酵工业的发展和生产规模的扩大，发酵行业正面临日益激烈的竞争，也越来越需要依赖于发酵过程的自动检测和计算机优化的自动控制技术来提高竞争力。目前国内医药行业正处于一个大发展时期，医药行业，特别是原料药生产企业的发展比较快。各生产厂家的生产规模也在以一种井喷式的速度增长，各生产企业在可能的情况下，都在生产规模上下功夫。而且随着生产工艺的进步和发展，生产企业对生产过程在生产中应用的需求也有着巨大的增长。中国虽然是生物制药的重要生产大国，但发酵过程落后的控制手段导致能源的大量浪费，也使中国的生物发酵行业成为一个高能耗的产品，其中培养基的灭菌过程消耗大量的蒸汽，是生物发酵行业最主要的能耗之一。

生物发酵过程培养基的灭菌方法主要有间歇灭菌实消和连续灭菌连消两种方法。目前国内药厂普遍采取的是间歇灭菌方法，间歇灭菌有以下缺点：1、培养基受热时间长，营养成分破坏大，发酵效率低下；2、蒸汽消耗量大；3、操作人员劳动强度大，劳动力成本高；4、同时人为参与因素多，不能保证各批次生产质量的一致性。目前，自动连续灭菌工艺已经成为药厂生物发酵过程的亟需研发的新技术之一。目前国内生物发酵行业对培养基的灭菌主要是间歇灭菌方式，虽然有一小部分生产企业虽然采取了连消方式，但都没有对连续灭菌自动控制技术进行深入研究，并不能满足生产企业的生产要求。

发明内容

本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种自动化程度高、发酵效率高、能够有效节省原材料和提高产量的生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统及其工艺流程。

本发明是通过以下技术方案实现的：一种生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统，其包括第一配料罐、第二配料罐、维持罐、蒸汽喷射器、一级换热器和二级换热器；蒸汽喷射器、维持罐、一级换热器和二级换热器依次通过管线连接，蒸汽喷射器、第一配料罐和第二配料罐通过管线依次连接，在蒸汽喷射器和第二配料罐之间连接有两个提升泵，在蒸汽喷射器和两个提升泵之间依次连接有断流止回阀、温度传感器、物料调节阀、物料流量计和泵后阀。

在第一配料罐和第二配料罐的底部分别连接有第一蒸汽升温阀和第二蒸汽升温阀，第一蒸汽升温阀和第二蒸汽升温阀通过管线与蒸汽进口连接；在第一配料罐和第二配料罐的底部分别连接有第一进水阀和第二进水阀，第一进水阀和第二进水阀通过管线与自来水连通。

在蒸汽进口和蒸汽喷射器之间依次连接有蒸汽流量计、温度传感器、压力传感器和蒸汽止回阀；在蒸汽喷射器和维持罐之间依次连接有温度传感器和压力传感器；在维持罐与一级换热器之间依次连接有压力调节阀和温度传感器；在一级换热器和二级换热器之间连接有温度传感器；在二级换热器的另一端连接有一无菌料切断阀，无菌料切断阀的另一端管线与发酵罐连接。

在第一配料罐和第二配料罐上分别连接有第一出料阀和第二出料阀，第一出料阀和第二出料阀通过管线连接有一总出料阀，总出料阀通过管线连接有两个切换阀，两个切换阀分别与两个提升泵通过管线连接；管线为无菌管线，在第一配料罐和第二配料罐上均连接有温度传感器。

一种生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统的工艺流程，培养基自动连续灭菌的工艺流程依次为清洗、管路灭菌、空消、培养基预热、一级换热升温、喷射换热、保温灭菌、一级换热降温、二级换热降温、去发酵罐、灭菌结束；首先用蒸汽对整个工艺流程中的有关设备进行消毒，然后将培养基连续泵入连消器和维持罐，在连消器中蒸汽与培养基混合，并提高物料的温度到消毒温度，控制培养基的流速使它们在维持罐内有一定的停留消毒时间，从而达到对培养基的消毒作用，消毒后的底物或培养基再送入所需的发酵罐或者种子罐即可。

本发明生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统的工艺流程具体包括如下步骤：

a、在连续灭菌过程中，首先将培养基预热到65℃～70℃；

b、通过一级换热装置，实现高温物料既保温灭菌后的物料和首次预热后的低温物料之间的热交换，将低温物料升温到90℃；

c、在喷射混合装置内，将130℃的饱和蒸汽与90℃的物料进行混合接触换热，物料在几秒中内迅速升温到125℃；

d、在维持罐或维持管内，物料保持125℃温度8～12min，实现完全灭菌；

e、将灭菌后的125℃高温物料通过一级换热装置，降温到80℃，再通过二级换热装置降温到60℃，同时将30℃的常温自来水加热到50℃，入配料罐进行配料。

本发明既保证消毒无菌又最大限度地减少培养基破坏，克服人工实罐消毒劳动强度高、控制不精确、随意性大、生产波动大等缺陷，实行精准控制，一键操作。在发酵生产中，一个最关键的流程就是灭菌，包括对设备的灭菌和对物料的灭菌，灭菌效果的好坏直接关系到发酵的成败，任何的疏漏都会导致当前发酵过程完全失败，造成极大的浪费。灭菌方法有干热灭菌、火焰灭菌、电磁波、射线灭菌、湿热灭菌、化学药剂灭菌、过滤除菌等多种，在发酵生产中，一般采用湿热灭菌的方法。在进发酵罐之前，通过连续消毒工艺，使培养基达到要求的消毒温度，并维持一定时间，这种消毒方式即为连消。采用连消工艺时，首先对发酵罐以及管路进行空消灭菌，然后对物料进行连续消毒即所谓的连消。

本发明的有益效果是：连消系统是目前国内发酵行业培养基灭菌的最新的发展趋势，相比传统的间歇灭菌实消系统，本发明中的自动连续灭菌连消系统具有如下优势：培养基受热时间短，营养成分破坏少，发酵效率高。节能，尤其节约蒸汽用量，可节省蒸汽40％～60％，节约蒸汽用量在1/3以上，另外其还可节约循环水用量。自动化程度高，减轻操作人员劳动强度，节省人力成本，节约劳动力成本，同时人为参与因素减少，有利于各批次生产质量的一致性。通过调整工艺配方，可节省原材料和提高产量。自动连续灭菌技术在药厂的应用能够为国家节能减排做出巨大的贡献，为药厂降低生产成本。本发明能够最大限度地节约能源，根据不同工艺要求进行热力学衡算，如酶解温度和消毒温度，采用两级换热的方法不但给培养基预热，还能为配料提供热水。

本发明单批次可以节约蒸汽使用量20％左右，按每吨蒸汽200元计算可节约200*20％＝40元，企业每年用于培养基连续灭菌的蒸汽用量在5000吨，即可减少成本5000*40＝200000元。消毒智能化连续灭菌组员工由原来的35人可以减少至10人，按每人每月工资3000元计算可减少人力成本7.5万元，全年可减少成本90万元。

本发明还具有如下优点：1、促进生物制药发酵智能制造装备的创新和应用：通过国产化生物制药发酵智能测控系统与装置及其应用示范专项实施，将实现生物制药发酵智能制造装备的创新和应用，显著提升国内生物制药产业发酵生产过程的智能化水平，促进工业化和信息化、信息技术与制造技术的深度融合，提升生产效率、技术水平和产品质量、降低能源和资源消耗，实现生物发酵生产过程的智能化和绿色化。2、提高我国生物发酵工艺技术水平：研制生物制药发酵智能测控系统与装置有利于优化微生物发酵的工艺控制，提高发酵工艺控制的技术水平。3、实现生物发酵生产过程的节能降耗环保：生物制药发酵智能测控系统与装置的研制成功，并在生物产业推广应用，将使我国制药企业生产过程的智能控制、工艺智能优化以及信息化管理的水平达到国际先进水平，降低成本，增加产品产量，降低能源和资源消耗，减少CO2排放，改善制药企业的工作和生活环境，实现节能环保。

附图说明

图1是本发明发酵培养基连续灭菌的工艺管路流程示意图；

图中：1-第一配料罐；2-第二配料罐；3-维持罐；4-蒸汽喷射器；5-一级换热器；6-二级换热器；7-提升泵；8-断流止回阀；9-物料调节阀；10-物料流量计；11-泵后阀；12-第一蒸汽升温阀；13-第二蒸汽升温阀；14-第一进水阀；15-第二进水阀；16-自来水；17-蒸汽流量计；18-蒸汽止回阀；19-压力调节阀；20-无菌料切断阀；21-第一出料阀；22-第二出料阀；23-总出料阀；24-切换阀。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述。

如图1所示，一种生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统，其包括第一配料罐1、第二配料罐2、维持罐3、蒸汽喷射器4、一级换热器5和二级换热器6；蒸汽喷射器4、维持罐3、一级换热器5和二级换热器6依次通过管线连接，蒸汽喷射器4、第一配料罐1和第二配料罐2通过管线依次连接，在蒸汽喷射器4和第二配料罐2之间连接有两个提升泵7，在蒸汽喷射器4和两个提升泵7之间依次连接有断流止回阀8、温度传感器、物料调节阀9、物料流量计10和泵后阀11。

在第一配料罐1和第二配料罐2的底部分别连接有第一蒸汽升温阀12和第二蒸汽升温阀13，第一蒸汽升温阀12和第二蒸汽升温阀13通过管线与蒸汽进口连接；在第一配料罐1和第二配料罐2的底部分别连接有第一进水阀14和第二进水阀15，第一进水阀14和第二进水阀15通过管线与自来水16连通。

在蒸汽进口和蒸汽喷射器4之间依次连接有蒸汽流量计17、温度传感器、压力传感器和蒸汽止回阀18；在蒸汽喷射器4和维持罐3之间依次连接有温度传感器和压力传感器；在维持罐3与一级换热器5之间依次连接有压力调节阀19和温度传感器；在一级换热器5和二级换热器6之间连接有温度传感器；在二级换热器6的另一端连接有一无菌料切断阀20，无菌料切断阀20的另一端管线与发酵罐连接。

在第一配料罐1和第二配料罐2上分别连接有第一出料阀21和第二出料阀22，第一出料阀21和第二出料阀22通过管线连接有一总出料阀23，总出料阀23通过管线连接有两个切换阀24，两个切换阀24分别与两个提升泵7通过管线连接；管线为无菌管线，在第一配料罐1和第二配料罐2上均连接有温度传感器。

一种生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统的工艺流程，培养基自动连续灭菌的工艺流程依次为清洗、管路灭菌、空消、培养基预热、一级换热升温、喷射换热、保温灭菌、一级换热降温、二级换热降温、去发酵罐、灭菌结束；首先用蒸汽对整个工艺流程中的有关设备进行消毒，然后将培养基连续泵入连消器和维持罐3，在连消器中蒸汽与培养基混合，并提高物料的温度到消毒温度，控制培养基的流速使它们在维持罐3内有一定的停留消毒时间，从而达到对培养基的消毒作用，消毒后的底物或培养基再送入所需的发酵罐或者种子罐即可。

本发明生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统的工艺流程具体包括如下步骤：a、在连续灭菌过程中，首先将培养基预热到65℃～70℃；b、通过一级换热装置，实现高温物料既保温灭菌后的物料和首次预热后的低温物料之间的热交换，将低温物料升温到90℃；c、在喷射混合装置内，将130℃的饱和蒸汽与90℃的物料进行混合接触换热，物料在几秒中内迅速升温到125℃；d、在维持罐3或维持管内，物料保持125℃温度8～12min，实现完全灭菌；e、将灭菌后的125℃高温物料通过一级换热装置，降温到80℃，再通过二级换热装置降温到60℃，同时将30℃的常温自来水16加热到50℃，入配料罐进行配料。

本发明发酵培养基连续灭菌的工艺管路流程包括空消过程和连消过程：

1、空消过程：

空消过程主要对发酵罐和设备管路进行消毒。空消过程中，蒸汽从蒸汽喷射器4进入，沿管线到维持罐3，再进入一级、二级换热器6，空消开始，蒸汽进入需要消毒的无菌管线。控制系统实时检测几个关键点：喷射器出口温度、维持罐3出口温度和二级换热器6热料出口温度这三个消毒关键温度。当三个关键温度都达到消毒温度121℃时，满足消毒条件，控制系统开始空消计时。在空消计时过程中，三个关键温度中任何一个低于消毒温度，空消计时时钟清零，等待下次满足消毒条件以重新消毒计时。当空消计时达到消毒时间时，一般为30min，空消过程结束，关闭蒸汽喷射器4，转入连续灭菌或等待状态。

2、连消过程：

连消主要对物料进行消毒。连消时，首先打开第一出料阀21、总出料阀23、切换阀24和泵后阀11等阀门，开启蒸汽喷射器4的蒸汽调节阀到一定开度。蒸汽调节阀开启后延迟5s后，蒸汽压力高于一定值，最小0.2MPa，开始逐渐通过计量泵调节物料流量到最终设定值。流量调节的最终设定值受限于蒸汽压力和物料流量设定值，根据不同的蒸汽压力，对应不同的最大处理物料流量。

在连续灭菌过程中，喷射器出口温度控制范围为消毒温度±1.5℃，同时通过调节维持罐3压力0.24MPa，保证维持罐3出口温度大于消毒温度。当蒸汽压力或喷射器出口温度不满足设定条件时，控制系统将报警并停止连消过程。在连续灭菌过程中，前期由于物料需要填充管路及维持罐3，在一级换热器5并未建立热循环，故第一罐物料需要预先升温到65℃左右。当维持管填充完成，灭菌后的高温物料进入一级换热器5，高温物料与低温物料开始建立热循环时，喷射器物料进口温度有一个短时间的急剧温度上升过程。此过程给连消系统带来一个较大的干扰，这时控制系统需要通过算法进行控制以避免喷射器出口温度的急剧升高，以避免对物料的破坏以及整个连消系统的大幅震荡。

当第一罐物料基本灭菌完成后，需要切换到第二配料罐2。由于第一配料罐1的第一罐物料是预升温物料，主要原因是前期没有建立热交换，第二配料罐2的物料为常温物料，两罐物料切换时，由于两罐物料存在较大温度差，将给连消系统带来一个阶跃干扰，控制算法需要对此情况进行判读及调节。同时，连消过程中第一配料罐1和第二配料罐2要频繁进行切换，需要在控制算法中考虑两罐切换时对物料流量的干扰，具体到实现时，需要将第一出料阀21和第二出料阀22同时开启3～5s来保证阀门完全开启，然后关闭第一出料阀21或第二出料阀22。连消完成后，关闭相应阀门和泵等执行机构，使用蒸汽将残余物料排入到发酵罐。

最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (6)

1.一种生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统，其特征在于：所述生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统包括第一配料罐、第二配料罐、维持罐、蒸汽喷射器、一级换热器和二级换热器；所述蒸汽喷射器、维持罐、一级换热器和二级换热器依次通过管线连接，所述蒸汽喷射器、第一配料罐和第二配料罐通过管线依次连接，在蒸汽喷射器和第二配料罐之间连接有两个提升泵，在蒸汽喷射器和两个提升泵之间依次连接有断流止回阀、温度传感器、物料调节阀、物料流量计和泵后阀。

2.根据权利要求1所述的生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统，其特征在于：在第一配料罐和第二配料罐的底部分别连接有第一蒸汽升温阀和第二蒸汽升温阀，所述第一蒸汽升温阀和第二蒸汽升温阀通过管线与蒸汽进口连接；在所述第一配料罐和第二配料罐的底部分别连接有第一进水阀和第二进水阀，所述第一进水阀和第二进水阀通过管线与自来水连通。

3.根据权利要求1所述的生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统，其特征在于：在蒸汽进口和蒸汽喷射器之间依次连接有蒸汽流量计、温度传感器、压力传感器和蒸汽止回阀；在蒸汽喷射器和维持罐之间依次连接有温度传感器和压力传感器；在维持罐与一级换热器之间依次连接有压力调节阀和温度传感器；在一级换热器和二级换热器之间连接有温度传感器；在二级换热器的另一端连接有一无菌料切断阀，无菌料切断阀的另一端管线与发酵罐连接。

4.根据权利要求1所述的生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统，其特征在于：在第一配料罐和第二配料罐上分别连接有第一出料阀和第二出料阀，所述第一出料阀和第二出料阀通过管线连接有一总出料阀，总出料阀通过管线连接有两个切换阀，两个所述切换阀分别与所述两个提升泵通过管线连接；所述管线为无菌管线，在第一配料罐和第二配料罐上均连接有温度传感器。

5.根据权利要求1所述的生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统的工艺流程，其特征在于：所述培养基自动连续灭菌的工艺流程依次为清洗、管路灭菌、空消、培养基预热、一级换热升温、喷射换热、保温灭菌、一级换热降温、二级换热降温、去发酵罐、灭菌结束；首先用蒸汽对整个工艺流程中的有关设备进行消毒，然后将培养基连续泵入连消器和维持罐，在连消器中蒸汽与培养基混合，并提高物料的温度到消毒温度，控制培养基的流速使它们在维持罐内有一定的停留消毒时间，从而达到对培养基的消毒作用，消毒后的底物或培养基再送入所需的发酵罐或者种子罐即可。

6.根据权利要求5所述的生物制药生产过程连续灭菌自动控制系统的工艺流程，其特征在于：所述工艺流程具体包括如下步骤：

a、在连续灭菌过程中，首先将培养基预热到65℃～70℃；

b、通过一级换热装置，实现高温物料既保温灭菌后的物料和首次预热后的低温物料之间的热交换，将低温物料升温到90℃；

c、在喷射混合装置内，将130℃的饱和蒸汽与90℃的物料进行混合接触换热，物料在几秒中内迅速升温到125℃；

d、在维持罐或维持管内，物料保持125℃温度8～12min，实现完全灭菌；

e、将灭菌后的125℃高温物料通过一级换热装置，降温到80℃，再通过二级换热装置降温到60℃，同时将30℃的常温自来水加热到50℃，入配料罐进行配料。