CN107619031B - 磷酸根离子基颗粒的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了磷酸根离子基颗粒的制备方法，包括磷酸钙颗粒和/或磷酸镁颗粒的制备方法以及磷酸钙纳米颗粒的制备方法。该磷酸钙颗粒和/或磷酸镁颗粒的制备方法包括以下步骤：1)通过将阳离子溶液与磷酸盐溶液混合，在室温下形成澄清水溶液；所述澄清水溶液的初始pH值为4.0‑10；2)使所述镁离子、钙离子和磷酸根离子通过水热法生成磷酸钙颗粒和/或磷酸镁颗粒沉淀。该磷酸钙纳米颗粒的制备方法包括以下步骤：1)将阳离子溶液加热至60‑100℃；2)将磷酸盐溶液加热至60‑100℃；3)直接混合两种溶液并立即形成磷酸钙纳米颗粒沉淀。该方法操作简单，可以有效调节磷酸钙颗粒和磷酸镁颗粒的形貌和结构。

Description

磷酸根离子基颗粒的制备方法

技术领域

本发明涉及磷酸钙和磷酸镁的制备的技术领域，具体而言，涉及两种制备晶体和非晶体磷酸钙球形颗粒和磷酸镁微粒的方法，以及其工业化的新方法。本发明还介绍了这些颗粒在生物材料方面的应用。

背景技术

之前有文献已经研究了球形磷酸钙(CaP)的合成方法及其应用(Bohner M etal.,Biomatter.2013；3:e25103:1-14)。当前磷酸钙球形颗粒的合成方法集中在使用表面活性剂和生物分子的喷雾和自组装上(U.S.Pat.No 5,702,677；U.S.Pat.No 5,858,318；Wang P et al.,Mater.Lett.2009；63:1207–9；Hagmeyer D et al.,J Mater Chem.2011；21:9219-25)。

利用微波辅助快速合成法，磷酸肌酸磷酸酯(CP)作为磷酸根离子成功地用于合成磷酸钙中空球形颗粒和无表面活性剂的磷酸镁(MgP)微粒(Qi C et al.,J.Mater.ChemB.2015；3:7775-86)。因为磷酸肌酸磷酸酯只能在加热条件下可在水溶液中水解形成磷酸根离子，所以室温下磷酸肌酸磷酸酯可在无机钙盐和镁盐下产生澄清溶液。但是，与无机磷源相比，磷酸肌酸磷酸酯作为优异的生物相容性有机磷源非常昂贵的。其次，高压釜需要保持高温高压，限制了其工业化。第三，无机磷酸根离子(磷酸一钠)被证明是不能微波辅助快速合成的。

尽管美国的一项专利(U.S.Pat.No 2012/0134919 A1)提供了一种水热法来合成无表面活性剂的磷酸钙中空球形颗粒，但它具有许多限制和缺点。第一，它声称锶离子是形成球形颗粒的关键因素。颗粒的形态随着锶浓度的变化而变化。第二，它基于过饱和磷酸根离子缓冲溶液或自制的三羟甲基氨基甲烷-盐酸(Tris-HCl)溶液。为了在室温下得到澄清溶液，它始终基于具有额外溶质(氯化钠和氯化钾或三羟甲基氨基甲烷-盐酸)的溶液。当溶液中没有这些溶质时，将钙盐加入到磷酸盐溶液(含有磷酸根离子的溶液)中时，可立即形成沉淀物，反之亦然。第三，基于蒸馏水研究了锶离子和碳酸氢根离子的作用，这不能形成磷酸钙中空球形颗粒。第四，仅当钙/磷酸根离子的比例为0.1时才能形成球形中空颗粒。如果比例增加，则析出物呈片状的多孔结构物。析出物的形态随着钙/磷酸根离子的比例变化而变化。第五，研究了不同离子(锶离子，硅酸盐离子，氟离子，镁离子，碳酸氢根离子或其组合离子)对过饱和磷酸根离子缓冲溶液形成球形颗粒的影响。所有的缺点是由于这项专利(美国专利号2012/0134919 A1)无法确定形成球形颗粒的关键离子。实际上，锶离子，硅酸盐离子，氟离子和碳酸氢根离子可能有效果，但在水热法中形成磷酸钙球形颗粒时并不是必需的。

尽管上述两种方法提供了合成磷酸钙中空球形颗粒的方法，但它们具有许多缺点，这限制了其工业化。磷酸钙中空球形颗粒工业化的一个问题是上述两种方法的制备成本。例如，1克磷酸肌酸二钠盐水合物(与磷酸肌酸磷酸盐相同)在Sigma Aldrich(Sigma-Aldrich Sweden AB，Stockholm)上的价格是703瑞典克朗。在专利中(U.S.Pat.No.2012/0134919 A1)，10克盐(氯化钠，氯化钙，氯化镁，磷酸二钠等)用来制备澄清溶液只能产生0.2克中空球形颗粒。此外，蒸馏水的消耗也是一项巨大的成本，而且不环保。如果过饱和溶液产量多且处理不当，可能污染环境，如盐渍土和富含磷的地层水。对于磷酸钙中空球形颗粒的工业化，绝对需要一种便宜且环保的方法。

海水含有大量的离子(Lahdes EO,et al.,Aquatic Invasions.2007；2:422-30)，包括钠离子、钾离子、氯离子、钙离子和镁离子等。在海水中，镁离子的浓度远高于钙离子。然而，高浓度的镁离子对磷酸钙的形成具有抑制作用。种子沉淀法形成磷酸钙镁已有研究(Lopez O et al.,Geochimica et Cosmochimica Acta.2009；73:337-47；Gunnarsa A etal.,Mar Chem.2004；91:15-26)。非种子沉淀法仅在室温下有相关研究(Golubev S V etal.,Journal of Crystal Growth.1999；205:354-60)。反应至少需要几天，且沉淀物不具有一定的形状。与海水相比，湖泊或河水的离子浓度要低得多(Lahdes EO,et al.,AquaticInvasions.2007；2:422-30)，且镁离子的浓度远低于钙离子。先管研究报道了方解石沉淀主要是天然湖水中的碳酸钙(Stabel H-H.Limnol Oceanogr.1986；31:1081-93)。海水和湖水作为钙离子和镁离子的天然来源，可通过适当的方法改善磷酸钙颗粒的工业化合成。

作为生物活性物质的磷酸钙颗粒具有广泛的应用(Bohner M et al.,Biomatter.2013；3:e25103:1-14)。与磷酸钙颗粒相比，即使磷酸镁颗粒具有较高的生物相容性和更快的磷酸镁降解速率，磷酸镁颗粒仍未得到很好的研究。以前，镁作为钙基生物材料的掺杂剂是众所周知的。然而，最近的研究表明，基于磷酸镁的生物材料可以应用于骨科、骨粘合剂、磷酸镁-聚合物复合支架的生产以及作为基因和药物输送工具(Zhou H etal.,Mater.Sci.Eng C.2013；33:4288–94；Klammerta U et al.,Acta Biomater.2011；7:3469-75)。因此，磷酸镁颗粒将是继磷酸钙颗粒后又一非常有前景的生物材料。

发明内容

本发明的主要目的在于提供制备磷酸钙球形颗粒和磷酸镁微粒的方法以及来改善所述颗粒的工业化进程的方法，以解决现有技术中磷酸钙颗粒和磷酸镁颗粒的形貌和结构难以控制的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种磷酸钙颗粒和/或磷酸镁颗粒的制备方法，该方法制备的颗粒可以单独由磷酸钙颗粒或磷酸镁颗粒构成，也可以是由磷酸钙颗粒和磷酸镁颗粒构成的混合物。该磷酸钙颗粒和/或磷酸镁颗粒的制备方法包括以下步骤：

1)通过将含有镁离子和钙离子的阳离子溶液与含有磷酸根离子的磷酸盐溶液混合，在室温下形成澄清水溶液；所述澄清水溶液的初始pH值为4.0-10，优选为6-8；

2)使所述镁离子、钙离子和磷酸根离子通过水热法生成磷酸钙颗粒和/或磷酸镁颗粒沉淀。

下文中，该方法被称作M1。

进一步地，所述钙离子和磷酸根离子的浓度为0.1-30mM，优选为1-10mM，所述镁离子的浓度为0.1-100mM。

进一步地，水热反应时间为10分钟至48小时，甚至更长，优选为3-6小时。

进一步地，所述澄清水溶液可密封在玻璃瓶或高压釜中，然后在烘箱或其他加热仪器中加热至40-150℃，优选为80-100℃。颗粒形成时间通常为1-24小时，但更长或更短的时间也可形成颗粒。

进一步地，所述澄清水溶液中形成磷酸钙中空球形颗粒和磷酸镁微粒的活性离子仅限于镁离子、钙离子和磷酸根离子，这排除了其它离子或溶质的必要性。

进一步地，所述阳离子溶液至少含有两种类型的阳离子：钙离子和镁离子。作为阳离子的钙离子和镁离子的含量应足以在水热反应中析出球形颗粒。其他阳离子可能存在于阳离子溶液中，但不是必需的。额外的阳离子如锶离子可以根据离子的比例改变所形成的颗粒的形态和组成，这需要进一步的研究。

进一步地，所述磷酸盐溶液至少含有一种类型的阴离子：磷酸根离子。作为阴离子的磷酸根离子的含量应足以在进一步的步骤中析出球形颗粒。其他阴离子可能存在于磷酸盐溶液中，但不是必需的。额外的阴离子如氟化物可以根据离子的比例改变所形成的颗粒的形态和组成，这需要进一步的研究。

通过该方法中的所述步骤，在室温下，使用水或蒸馏水可以制备含有钙离子、磷酸根离子和镁离子的澄清水溶液，而不需要任何其它溶质如氯化钠、三羟甲基氨基甲烷(Tris)或盐酸(HCl)。所述澄清水溶液中钙/磷酸根离子与足够的镁离子可以以任何比例形成磷酸钙中空球形颗粒。钙离子、磷酸根离子和镁离子之间的比例、澄清水溶液的pH值和反应温度是形成中空球形颗粒的关键因素。这种方法可以表明镁离子对磷酸钙中空球形颗粒形成具有不可或缺的特殊功能。在以前的研究中，已经研究了镁对磷酸钙沉淀物形成的影响(Bouble M et al.,Arch.Biochem.Biophys.1962；96:629-636)，但是条件是在25℃下加入氢氧化钠，它集中于沉淀物的钙/磷比例、沉淀量、诱导时间、沉淀状态(颗粒状或凝胶状)，且没有形成特定形状的颗粒。在本发明中，揭示了镁对磷酸钙中空球形颗粒形成的特殊影响。本发明最大限度地简化了该方法，并解决了之前专利(U.S.Pat.No.2012/0134919A1)中的浅显理解和缺点。

为了磷酸钙球形颗粒和/或磷酸镁微粒的工业化制造，本发明提出了利用海水和湖水的方法，其中海水和湖水提供钙离子和镁离子。

更具体地说，该工业化方法包括步骤：将海水或湖水与含有磷酸根离子的磷酸盐溶液混合，在室温下形成澄清水溶液，然后进行水热反应。

所述澄清水溶液的初始pH值为4-10，优选为6-8；

所述水热反应的温度为40-150℃，优选为80-100℃。

下文中，在M1中使用海水和湖水分别称为M1-SW和M1-LW。

为了实现上述目的，根据本发明的另一个方面，还提供了一种磷酸钙纳米颗粒的制备方法。该磷酸钙纳米颗粒的制备方法包括以下步骤：

1)将含镁离子和钙离子的的阳离子溶液加热至60-100℃，优选为80-100℃；

2)将含磷酸根离子的磷酸盐溶液加热至60-100℃，优选为80-100℃；

3)直接混合两种溶液则立即形成磷酸钙纳米颗粒沉淀。

下文中，该方法被称作M2。

进一步地，镁离子的浓度为0.1-300mM，钙离子的浓度为0.1-100mM。

进一步地，磷酸根离子的浓度为0.1-100mM。

进一步地，混合溶液的pH值为4-10，优选为6-8。

为了磷酸钙纳米颗粒的工业化生产，本发明提供了利用海水和湖水的方法，其中海水和湖水提供钙离子和镁离子。

更详细地说，该工业化方法包括以下步骤：

1)未经稀释或被稀释的海水或湖水被加热至60-100℃，优选为80-100℃；

2)含磷酸根离子的磷酸盐溶液被加热至60-100℃，优选为80-100℃；

3)直接混合两种溶液则立即形成磷酸钙纳米颗粒沉淀。

下文中，在M2的方法中利用海水和湖水分别称为M2-SW和M2-LW。

下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步的说明。本发明附加的方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

附图说明

构成本发明的一部分的附图用来辅助对本发明的理解，附图中所提供的内容及其在本发明中有关的说明可用于解释本发明，但不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为4.5和0.34时产物的SEM照片。

图2为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为1和0.45时产物的SEM照片。

图3为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为0.09和0.4时产物的SEM照片。

图4为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为4和0.5时产物的SEM照片。

图5为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为0.09和0.55时产物的SEM照片。

图6为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为4.5和1.1时产物的SEM照片。

图7为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为1和1.2时产物的SEM照片。

图8为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为1和2时产物的SEM照片。

图9为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为4.5和3.3时产物的SEM照片。

图10为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为4.5和6.6时产物的SEM照片。

图11为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为0.09和2.75时产物的SEM照片。

图12为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为1和1.8时产物的SEM照片。

图13为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为2和3时产物的SEM照片。

图14为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为2.5和3时产物的SEM照片。

图15为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为0.9和5.5时产物的SEM照片。

图16为示例1中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比分别为1和10.8时产物的SEM照片。

图17为图15和图16所示产物的XRD图谱。

图18为示例1中部分产物的XRD图谱。

图19为示例2中M2-1对应的产物的SEM照片。

图20为示例2中M2-2对应的产物的SEM照片。

图21为示例2中M2-3对应的产物的SEM照片。

图22为示例2中M2-4对应的产物的SEM照片。

图23为示例2中M2-2对应的产物的XRD图谱。

图24为示例3所得产物的SEM照片。

图25为示例4所得产物的SEM照片。

图26为图24和图25所示颗粒的XRD图谱。

图27为示例5中采用1.6mM的磷酸二钠和400mL水所制备的产物的SEM照片。

图28为示例5中采用2.58mM的磷酸二钠和400mL水所制备的产物的SEM照片。

图29为示例5中采用6.4mM的磷酸二钠和400mL水所制备的产物的SEM照片。

图30为示例5中采用12.8mM的磷酸二钠和400mL水所制备的产物的SEM照片。

图31为示例5中采用16.6mM的磷酸二钠和400mL水所制备的产物的SEM照片。

图32为图28在较高放大倍数下的SEM照片。

图33为示例5中钙/镁/磷酸根离子的摩尔比为4.5:15.8:1时所得产物的SEM照片。

图34为示例5中采用3mM的磷酸二钠所制备的产物的SEM照片。

图35为示例6中采用3.4mM的磷酸根离子溶液所制备的产物的SEM照片。

图36为示例6中采用10mM的磷酸根离子溶液所制备的产物的SEM照片。

图37为示例7中采用8mM的磷酸根离子溶液和稀释3.6倍的波罗的海海水所制备的产物的SEM照片。

图38为示例7中采用11.7mM的磷酸根离子溶液和稀释6倍的波罗的海海水所制备的产物的SEM照片。

具体实施方式

下面结合附图对本发明进行清楚、完整的说明。本领域普通技术人员在基于这些说明的情况下将能够实现本发明。在结合附图对本发明进行说明前，需要特别指出的是：

本发明中在包括下述说明在内的各部分中所提供的技术方案和技术特征，在不冲突的情况下，这些技术方案和技术特征可以相互组合。

此外，下述说明中涉及到的本发明的实施例通常仅是本发明一分部的实施例，而不是全部的实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。

M1的关键是在水热反应之前形成澄清水溶液，因此，试验必须遵循特定的过程。将含有磷酸根离子的磷酸盐溶液直接与含有镁离子和钙离子的阳离子溶液混合，即可形成澄清水溶液。换句话说，具有钙离子的溶液和具有磷酸根离子的溶液首先必须分开制备，然后再混合。如果直接将它们溶解在溶液中，溶液立即在室温下析出沉淀，这些沉淀是没有特定形状的磷酸钙。

为了制备澄清水溶液，三种离子的浓度必须在一定范围内，即钙离子和磷酸根离子的浓度必须为0.1-30mM，优选为1-10mM，镁离子的浓度必须为0.1-100mM。此外，磷酸根离子的浓度应随着钙离子浓度的增加而降低，反之亦然。没有所述的特定的过程，三种离子的浓度要低得多才能形成澄清水溶液。但如果离子浓度过低，则不会形成沉淀物，或者沉淀物太少而无法收集。

在水热处理之后，通过过滤装置或离心机从溶液中分离所有沉淀物。为进一步使用或储存，在40-60℃的温度范围内进行干燥处理。

这种方法证明，在合适的离子比例、pH值和温度条件下，只需钙离子、磷酸根离子和镁离子这三种离子即可形成磷酸钙中空球形颗粒，这排除了其他离子或溶质的必要性。只要溶液在室温下保持澄清，其它离子可以存在于澄清水溶液中，但不是必需的。额外的离子如锶离子可能根据离子的比例改变所形成的颗粒的形态和组成，这需要进一步的研究。

磷酸钙中空球形颗粒可以在任何比例的钙/磷酸根离子溶液中形成，决定因素是镁/钙的比例。当镁离子匮乏，沉淀物是分散的磷酸钙碎屑。当镁离子充足，沉淀物是磷酸钙球形颗粒。当镁离子富余，沉淀物不是磷酸钙，而是磷酸镁颗粒。磷酸钙中空球形颗粒的尺寸为50-1200nm，磷酸镁颗粒的尺寸为1-40μm。具体细节将在后面的示例中描述。

在M1-LW中，将含有磷酸根离子的磷酸盐溶液直接与湖水混合，可形成澄清水溶液，其中，湖水被磷酸盐溶液稀释，稀释倍数由海水和磷酸盐溶液的体积确定。为了保持湖水不被稀释，磷酸盐可以直接溶解在湖水中形成澄清水溶液。另一方面，磷酸盐可以首先溶解在很少量的水中，然后与大量的湖水混合，这样可以使湖水几乎不被稀释。

无论是在稀释或未稀释的特定湖水中，钙/镁的浓度比例是恒定的，该比例在湖水(或河水)中是在1.5-3之间(Lahdes EO,et al.,Aquatic Invasions.2007；2:422-30)。对于特定的湖泊或河流，钙/磷酸根离子的比例是除pH值和温度外的决定因素。利用该方法从湖水中得到的沉淀物是直径50-300nm磷酸钙纳米粒子。

镁离子在形成磷酸钙中空球形颗粒中具有特殊的功能，其中的一部分钙是被镁取代的。但是，该功能只有在镁离子充足的情况下才能起作用。因为镁离子不足，澄清水溶液中的其他离子或溶质可能代替镁离子起主导作用，这是为什么使用迈拉伦湖水形成纳米颗粒的原因。

在M1-SW中，将含具有磷酸根离子的磷酸盐溶液与海水直接混合，形成澄清水溶液，其中，海水被磷酸盐溶液稀释。稀释倍数由海水和磷酸盐溶液的体积确定。为了保持海水不被稀释，磷酸盐可以直接溶解在海水中形成澄清水溶液。另一方面，磷酸盐可以首先溶解在非常少量的水中，然后与大量的海水混合，这可以使海水几乎不被稀释。

稀释的或未稀释的海水中钙/镁的比例是恒定的，这个比例可能从一个深度到另一个深度，从一个地区到另一个地区，从一个海洋到另一个海洋而变化。因此，除了pH值和温度之外，钙/磷酸根离子的比例是决定因素。使用波罗的海海水时，沉淀物是磷酸钙球形颗粒和磷酸镁微粒的混合物。本发明提供了合成磷酸钙颗粒和/或磷酸镁颗粒的基本理论，该比例也可以通过向海水中加入更多的镁盐或钙盐来改变以合成所需要的颗粒，即磷酸钙颗粒和/或磷酸镁颗粒。

与单一磷酸钙和单一磷酸镁颗粒相比，磷酸钙颗粒和磷酸镁颗粒的混合物具有其自身的优点。以漂白浆为例，磷酸钙颗粒可作为再矿化剂，而多孔磷酸镁颗粒可作为过氧化氢的输送载体。

在M2中，首先将具有镁离子和钙离子的阳离子溶液和具有磷酸根离子的磷酸盐溶液分别加热至反应温度，然后将两种溶液直接快速混合。

反应温度范围为60-100℃，最佳为80-100℃。钙离子和磷酸根离子的浓度为0.1-100mM，镁离子的浓度为0.1-300mM。此外，磷酸根离子的浓度应该随着钙离子浓度的增加而降低，反之亦然。

沉淀物是直径小于300nm的中空球形颗粒，其组成是镁取代的磷酸钙，是无定形的。

在M2-LW中，湖水是钙离子和镁离子来源的一种溶液，湖水可未经稀释或被稀释1-5倍。在方法M2-SW中，海水是钙离子和镁离子来源的一种溶液，海水可未经稀释或被稀释1-5倍。

海水和湖水是自然界的开放资源，可以无限的获取。用海水和湖水合成的颗粒可能含有可在天然水中找到的几种微量元素或成分。海水可以来自任何海洋，湖水可以是来自河流和峡湾的其他淡水。

众所周知，随着镁离子替代钙离子的增加，所得材料变得更加无定形(ChaudhryAA et al.,Journal of Materials Chemistry.2008；18:5900-5908)，这使得材料更易溶解。当需要更高的溶解度时，与磷酸钙相比，镁取代的磷酸钙或磷酸镁作为生物材料具有自己的优势。在本发明中所述颗粒的潜在应用可以是用于维护牙釉质、治疗牙质敏感性和牙周炎、愈合早期龋齿和骨缺损的活性剂；或是用于植入物、支架、骨粘合剂、牙膏、洁齿剂、美白膏、口香糖、骨填料、空腔填充剂和牙膏的原料或一种成分；或是用于离子、生长因子、放射性标记颗粒、对比物质、基因和药物的载体；或是用于重金属、气体和异味的吸附剂。

进一步注释在本发明中一些被重点描述的术语。本发明的说明书和权利要求书及有关的部分中的术语“包括”、“具有”以及它们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。术语“磷酸钙”可以包括但不限于无定形磷酸钙、磷酸三钙、磷酸氢钙和磷酸二钙或其任何衍生物；术语“磷酸钙”还包括钙/镁的摩尔比大于1的镁取代的磷酸钙；术语“磷酸镁”可以包括但不限于无定形磷酸镁、磷酸二氢镁、磷酸二镁、磷酸三镁或其衍生物。术语“磷酸根离子”包括磷酸根离子、磷酸氢根离子和磷酸二氢根离子，其中离子的存在形式取决于相关溶液的pH值。本发明的所有溶液的初始pH值是不同的，并且在水热处理之前推荐调节至7；所述钙/磷酸根离子的摩尔比是指钙离子与磷酸根离子的摩尔比；所述镁/钙的摩尔比是指镁离子与钙离子的摩尔比；所述单位“mM”是指mmol/L。

以下通过具体的实施来对本发明作出清楚完整的说明。

示例1

本示例对方法M1进行说明。按照方法1，通过不同摩尔比的钙/磷酸根离子和镁/钙合成磷酸钙中空球形颗粒和/或磷酸镁微粒，具体为：将含有磷酸根离子的磷酸盐溶液直接与含有镁离子和钙离子的阳离子溶液混合，形成澄清水溶液，不同浓度的磷酸盐溶液和阳离子溶液混合得到的澄清水溶液中的离子比也不同；然后将所述澄清水溶液置于100℃的烘箱中水热反应6小时；在水热处理之前将澄清水溶液的pH调节至7。

表1显示了澄清水溶液中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比以及相应沉淀物的形态和组成。

表1显示了澄清水溶液中钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比以及相应沉淀物的形态和组成。其中，钙/磷酸根离子的摩尔比为0.0045、0.09、1、1.76、2.5、4.5和9，镁/钙的摩尔比的间隔是基于有限数量的实验而计算的，间隔的终点的标准偏差分别为±0.5、±0.3、±0.1和±0.1。

除反应温度和pH值外，钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比是影响沉淀物形态和组成的关键因素。

(1)镁/钙的摩尔比为0.34-0.55

当钙/磷酸根离子的比例在0.0045-9之间变化时，形成的是具有粗糙表面的中空球形颗粒。图1-4分别对应于钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比为4.5和0.3、1和0.45、0.09和0.4以及4和0.5，可见，粗糙壳体可以通过针状或片状结构组装。

(2)镁/钙的摩尔比为0.55-2.73

当钙/磷酸根离子比例在0.0045-9之间变化时，形成的是平滑表面的中空球形颗粒。图5-8分别对应于钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比为0.09和0.55、4.5和1、1和1.2以及1和2，可见，壳体的平滑度和结晶度不同。

(3)镁/钙的摩尔比为2.73-5.5

当钙/磷酸根离子的摩尔比小于2.5时，观察到磷酸钙球形颗粒和磷酸镁微粒的混合物。图11-14分别对应于钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比为0.09和2.75、1和1.8、2和2以及2.5和3。

当钙/磷比高于2.5时，可以形成具有非常光滑表面的中空球形颗粒，图9对应于钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比为4.5和3.3的形貌。

(4)镁/钙的摩尔比大于5.5

当钙/磷酸根离子的摩尔比小于1.76时，观察到的是磷酸镁微粒。图15和图16分别对应于钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比为0.09和0.55以及1和10.8。对应的XRD图谱见图17，在图17中，曲线a对应于钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比为0.09和0.55，曲线b对应于钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比为1和10.8。

当钙/磷酸根离子的摩尔比在1.76和2.5之间时，观察到磷酸钙球形颗粒和磷酸镁微粒的混合物。

当钙/磷酸根离子的摩尔比高于2.5时，可以形成壳上有缺陷的平滑中空球形颗粒，图10对应于钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比为4.5和6.6的形貌。

(5)温度

温度是形态的关键因素。当温度低于60℃时，球形颗粒仍然可以形成。温度在25℃时，颗粒需要很长时间才能形成，且不会成球形。在较低的温度下，需要较长时间才能形成沉淀。

(6)总结

磷酸钙球形颗粒的尺寸范围为300-1200nm，而磷酸镁微粒的尺寸范围为1-25μm。无论钙/磷酸根离子比例为0.0045-9中的哪一个数值，用适量的镁离子，中空球形颗粒就可通过水热法从所述澄清水溶液中沉淀出来。因此，可以得出，只要有适当量的镁离子，中空球形颗粒可以以任何比例的钙/磷酸根离子摩尔比从所述的澄清水溶液中沉淀出来。

图18显示了不同钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比下合成的磷酸钙中空球形颗粒的XRD图谱。当镁/钙的摩尔比小于2时，颗粒为镁取代的磷酸钙。当镁/钙的摩尔比大于2时，颗粒趋于无定形。其中，曲线a-f分别对应于钙/磷酸根离子和镁/钙的摩尔比为0.09和0.55、0.16和0.5、0.45和2、1和3.5、2.5和2、4.5和1.2、4.5和3.3以及4.5和6.6。

表2显示了通过EDX表征的部分颗粒组成。

示例2

本示例对M2进行说明。具体为：按照表3中的比例配制不同浓度的磷酸二钠溶液和不同浓度的氯化钙和氯化镁溶液，然后分别先加热至100℃，然后混合。

表3不同浓度的钙离子、镁离子和磷酸根离子反应得到的颗粒物形貌。

沉淀物均为中空球形纳米颗粒，其尺寸范围为50nm至200nm，其中，图19、图20、图21和图22分别表示由M2-1、M2-2、M2-3和M2-4法合成的沉淀物的形态。图23为M2-2对应的XRD图谱，表明它是无定形的，其组成是镁取代的磷酸钙。与晶体磷酸钙颗粒相比，无定形球形颗粒具有更短的降解时间。

示例3

本示例按照M1-LW进行说明。具体为：1)湖水从梅拉伦湖取样，采用电感耦合等离子体原子发射光谱法测得镁/钙的摩尔比为0.35；2)然后将磷酸二钠溶解在未稀释的湖水中，形成含有1.4mM磷酸根离子的澄清水溶液；3)将澄清水溶液调节至pH为7，然后在烘箱中加热至100℃并保温3小时。该过程可获得粒径为约100-250nm的磷酸钙纳米颗粒，参见图24。其XRD谱图表明其是非晶态，见图26中的曲线a。

示例4

本示例按照M2-LW进行说明。具体为：将2.8mM磷酸二钠溶于200mL蒸馏水中，加热至100℃。然后将溶液与200mL迈拉伦湖水在100℃混合。该反应可获得粒径为约100-250nm的磷酸钙纳米颗粒，参见图25。其XRD图谱表明其是无定形的，见图26中的曲线b。

示例5

本示例按照M1-SW进行说明。具体为：1)从波罗的海采样海水，采用电感耦合等离子体原子发射光谱法测得镁/钙的摩尔比为4.54；2)首先分别将1.6mM、2.58mM、6.4mM、12.8mM和16.6mM的磷酸二钠溶解在400mL蒸馏水中，然后分别与200ml波罗的海海水混合，室温下它们都是澄清水溶液；3)将澄清水溶液加热至100℃保持24小时。在此情况下，混合后将波罗的海海水稀释三倍。

尽管未稀释和稀释的海水具有不同的离子浓度，但它们仍然具有相同的镁/钙摩尔比。因此，除了温度和pH值之外，钙/磷酸根离子的比例是颗粒形态的决定因素。

该过程产生的是磷酸镁微粒和中空磷酸钙球形颗粒的混合物。微粒的组成是磷酸镁，而较小的球形颗粒(小于1μm)是磷酸钙。从图27-31可以看出，随着澄清水溶液中磷酸根离子浓度的增加，微粒形态随之变化，从片状、条带状、菱形到鳞片状球形颗粒。从图32可以看出，磷酸镁微粒的尺寸为2-40μm，磷酸钙中空球形颗粒的尺寸为400-700nm。图27-31分别对应的磷酸二钠浓度为1.6mM、2.58mM、6.4mM、12.8mM和16.6mM。

特别地，通过添加更多的镁盐和钙盐，在澄清水溶液中将钙/镁/磷酸根离子的摩尔比调整为4.5：15.8：1，沉淀物是具有光滑表面的球形颗粒，参见图33。

如表4所示，几种海水中的镁/钙摩尔比在4-6间。当钙/磷酸根离子的摩尔比小于3时，所得颗粒为磷酸钙球体和磷酸镁颗粒。当钙/磷酸根离子的摩尔比大于3时，所得颗粒为磷酸钙球体。

表4为几种海水的镁/钙摩尔比。

分别将3mM和15mM的磷酸二钠直接溶解在波罗的海海水中，室温下它们都是澄清水溶液。将澄清水溶液加热至100℃保持24小时。在此情况下，所用的波罗的海海水未被稀释。温度是形态的关键因素。当反应温度为70℃时，与在100℃反应时得到相同的结果。然而，当反应温度为50℃时，不能形成磷酸镁颗粒，但却形成磷酸钙颗粒，球形颗粒的尺寸在100-500nm，特别地，其中一些在100-300nm，见图34。

示例6

本示例按照M2-SW进行说明。具体为：将不同浓度(1.7mM、3.4mM、8.5mM、10mM和17mM)的300mL磷酸盐溶液加热至100℃，分别与100℃未稀释的300mL波罗的海海水溶液混合，该过程产生直径为50-200nm的多孔颗粒，多孔颗粒是无定形磷酸钙。图35-36分别为3.4mM和10mM的磷酸盐所对应的产物的SEM照片。

示例7

本示例按照M2-SW进行说明，这里波罗的海海水被稀释了。具体为：首先将四种不同浓度的300mL磷酸盐溶液(1.7mM、8mM、8.8mM和11.7mM)加热至100℃。四个波罗的海海水溶液依次稀释3、3.6、4和6倍，二次加热至100℃。然后，分别将磷酸盐溶液与稀释的波罗的海海水溶液混合。从所有反应中的沉淀物中观察到了50-250nm的球形颗粒，球形颗粒的组成是镁取代的磷酸钙，它也是无定形的。图37-38分别为8mM和11.7mM的磷酸盐所对应的产物的SEM照片。

以上对本发明的有关内容进行了说明。本领域普通技术人员在基于这些说明的情况下将能够实现本发明。基于本发明的上述内容，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。

Claims (3)

1.磷酸钙颗粒的制备方法，包括以下步骤：

1）获取一种由氯化钙、氯化镁和磷酸盐构成的澄清水溶液，所述澄清水溶液在室温下的初始pH值为4-10，所述澄清水溶液由阳离子溶液和磷酸盐溶液混合而成，所述阳离子溶液为氯化钙和氯化镁的水溶液；2）使镁离子、钙离子和磷酸根离子通过水热法生成磷酸钙颗粒沉淀；其中：

水热温度为40-150℃，水热时间为10min-48h；

所述磷酸钙颗粒为中空球形颗粒；钙/磷酸根离子的摩尔比为2.5-9，镁/钙的摩尔比为2.73-5.5；或钙/磷酸根离子的摩尔比为4.5-9，镁/钙的摩尔比≥5.5；

所述澄清水溶液中的钙离子和磷酸根离子的浓度为0.1-30mM，镁离子的浓度为0.1-100mM，当所述钙离子的浓度增加时，所述磷酸根离子的浓度应在室温下降低以形成所述澄清水溶液，反之亦然。

2.如权利要求1所述的磷酸钙颗粒的制备方法，其特征在于：所述磷酸钙颗粒的粒径为50-1200nm。

3.磷酸钙纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：

1）将阳离子溶液加热到60-100℃，所述阳离子溶液为氯化钙和氯化镁的水溶液，所述阳离子溶液中镁离子的浓度为1-52mM，钙离子的浓度为1.8-10.8mM，所述阳离子溶液的pH值为4-10；

2）将磷酸盐溶液加热到60-100℃，所述磷酸盐溶液中磷酸根离子的浓度为2-13.6mM，所述磷酸盐溶液的pH值为4-10；

3）将加热后的所述阳离子溶液和所述磷酸盐溶液直接混合，即形成磷酸钙纳米颗粒沉淀；

所合成的磷酸钙颗粒中的钙离子部分被镁离子所替代；所述磷酸钙纳米颗粒为中空球形颗粒，其粒径≤300nm。

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