CN107596451B - 一种基于HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于HA/CS/P(MVE‑alt‑MA)复合骨修复材料及其制备方法，该复合骨修复材料由HA/CS分散液和P(MVE‑alt‑MA)水溶液通过静电作用按CS和P(MVE‑alt‑MA)质量比10:1～1:1混合制得。本发明采用的HA、CS和P(MVE‑alt‑MA)无毒无害，且生物相容性好，形成复合材料为多孔结构，较传统材料质量更轻，减轻了生物体承载负荷；复合材料中两相间较强的相互作用赋予材料良好的力学性能和抗压强度。该材料作为骨组织工程材料具有很大的应用潜力，植入体内后将会引导新骨的生长，促进骨缺损的修复和愈合。本发明原料廉价，制备路线简单，周期短，成本低，适用于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉骨组织修复材料制备领域，具体涉及一种基于HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料及其制备方法。
背景技术
严重骨缺损修复问题一直是骨科医生面临的难题。由于羟基磷灰石(Hydroxyapatite，HA)是人体自然骨的主要成分(含60％～70％)，具有良好的生物相容性、生物活性、骨传导性及其与自然骨矿物相组分的相似性，从而在众多的人工合成骨替代物中脱颖而出，倍受瞩目。自然界中一些生物体(如动物骨组织等)是通过无机物和有机物之间奇特的相互作用而成的具有优异力学性能的生物复合物，其中的无机相呈纳米状态分散在有机相中，起弥散增强的作用。所以无毒、无害、生物相容性好的高分子聚合物当是最关键的。
天然高分子材料由于具有良好生物相容性、生物降解性、低毒性且具有一系列功能基团而被应用于生物医学领域。壳聚糖(CS)，含有重复结构单元β-(1-4)-2-氨基-脱氧-β-葡萄糖，是不同于其他常用的多糖的自然界唯一大量存在的碱性多糖，由于其含氨基葡萄糖组，具阳离子络合能力，形成聚电解质复合物，使其成为在生物医学和生物技术领域广泛应用的材料。但是壳聚糖缺乏骨键合生物活性，从而限制了其在骨组织工程中的应用。
甲基乙烯基醚/马来酸交替共聚物(P(MVE-alt-MA))是对人体和动物无毒无害的高分子材料，具有良好亲水性、化学稳定性、生物相容性、生物黏附性的多元羧酸聚合物而被广泛应用于生物技术、药理学及保健应用，如作为稳定剂，增塑剂，粘合剂和缓释剂等。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种基于HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料，具有优良的成骨性能和细胞相容性，而且各相之间的协同作用还可能赋予复合体优异的力学性能以适用于人体的生理负载环境。以解决现有技术中骨修复材料生物相容性差、强度差、制作复杂等缺陷。
本发明还提供了基于HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料的制备方法。
技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种基于HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料，由HA/CS分散液和P(MVE-alt-MA)水溶液通过静电作用按CS和P(MVE-alt-MA)质量比10:1～1:1混合制得。
进一步地，所述CS和P(MVE-alt-MA)质量比为5:1～1:1。随着CS和P(MVE-alt-MA)质量比增加，形成复合物材料的量相应增加，但是一定程度后不再明显增加，为实现原料利用率最高，故CS和P(MVE-alt-MA)最佳质量比为5:1。
其中，所述HA/CS分散液由HA分散于CS的乙酸水溶液制得。
进一步地，所述HA/CS分散液由质量比为10:1～10:4的CS和HA制得。
其中，所述P(MVE-alt-MA)水溶液由甲基乙烯基醚/马来酸酐交替共聚物在水中水解得到。
本发明所述的基于HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)将CS加入乙酸水溶液中，搅拌溶解得到CS的乙酸水溶液，加入HA搅拌、超声使其均匀分散于CS的乙酸水溶液，得到HA/CS分散液；
(2)将甲基乙烯基醚/马来酸酐交替共聚物加入去离子水中，加热充分搅拌，经水解得到澄清的P(MVE-alt-MA)水溶液；
(3)室温条件下，将上述HA/CS分散液和P(MVE-alt-MA)水溶液混合，并不断搅拌，得到HA/CS/P(MVE-alt-MA)聚沉复合物，放置过夜，使聚沉物充分沉降，用去离子水冲洗，然后冻干，得到HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料。
其中，步骤(1)所述乙酸水溶液中CS的浓度为0.04～0.05g/ml，乙酸浓度为1.0～5.0％(w/w％)。
所述的CS的数均分子量为250000，CS脱乙酰度≥85％，所述HA为纳米羟基磷灰石的粒径＜0.2μm。
其中，步骤(2)所述的P(MVE-alt-MA)水溶液中P(MVE-alt-MA)的浓度为0.04～0.05g/ml。
本发明所述的HA是人体自然骨的主要成分，CS和P(MVE-alt-MA)是对人体和动物无毒无害的高分子材料，具有良好的化学稳定性和生物相容性优点，在医药卫生领域中都有着非常广泛的应用。本发明采用仿生学原理制备的HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合材料能更好地模拟人工骨的结构，避免纯HA难塑形和CS/P(MVE-alt-MA)复合物强度低等缺点，结合了三者的优点，且具有优良的成骨性能和细胞相容性。而且各相之间的协同作用还可能赋予复合体优异的力学性能以适用于人体的生理负载环境，所以植入体内后将会引导新骨的生长，促进骨缺损的修复和愈合。
本发明所用的原料均由市售可得：P(MVE-alt-MA)(甲基乙烯基醚/马来酸酐交替共聚物)购自Sigma-Aldrich公司；HA(羟基磷灰石)购自阿拉丁试剂(上海)有限公司；CS(壳聚糖)购自国药集团化学试剂有限公司；其它试剂均为分析纯，购自国药集团化学试剂有限公司，实验用水为去离子水。
有益效果；与现有技术相比，本发明有以下优点：
1、本发明采用的HA、CS和P(MVE-alt-MA)无毒无害，且生物相容性好，形成复合材料为多孔结构，较传统材料质量更轻，减轻了生物体承载负荷；
2、通过静电聚合法合成的HA/CS/P(MVE-alt-MA)为多孔复合材料，其中HA纳米粒子均匀分散在复合材料空腔内。复合材料中HA无机相和CS/P(MVE-alt-MA)有机相两相间较强的相互作用赋予材料良好的力学性能和抗压强度。该复合材料作为骨组织工程材料将具有很大的应用潜力，植入体内后将会引导新骨的生长，促进骨缺损的修复和愈合。
3、本发明原料廉价，制备路线简单，周期短，成本低，适用于大规模生产。
附图说明
图1是实施例2制备的基于HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料的实物图；
图2是实施例2制备的基于HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料的红外光谱图
图3是实施例2制备的基于HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料表面的扫描电镜图；
图4是实施例2制备的基于HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料内部截面的扫描电镜图；
图5是对比例1制备的基于CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料内部截面的扫描电镜图。
具体实施方式
以下结合实施例和附图对本发明作进一步说明。
实施例1
(1)HA/CS分散液的制备
称取2.5g CS粉末加入50mL 1％(质量分数)乙酸水溶液中，搅拌溶解，CS的乙酸溶液浓度为0.05g/mL，其中CS的数均分子量为250000，CS脱乙酰度≥85％；按CS与HA质量比为10:1加入HA，其中HA为纳米羟基磷灰石，粒径＜0.2μm；通过超声和磁力搅拌2h使其均匀分散于CS乙酸溶液中，得到HA/CS分散液。
(2)P(MVE-alt-MA)水溶液的制备
称取2.24g甲基乙烯基醚/马来酸酐交替共聚物，加入50mL去离子，加热至90℃，充分搅拌2h，经水解得到澄清的水溶性P(MVE-alt-MA)溶液(甲基乙烯基醚/马来酸溶液)；P(MVE-alt-MA)水溶液中P(MVE-alt-MA)的浓度为0.05g/mL。
(3)HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料制备
室温条件下，将HA/CS分散液和P(MVE-alt-MA)水溶液按CS和P(MVE-alt-MA)质量比为10:1混合，并不断搅拌，得到HA/CS/P(MVE-alt-MA)聚沉复合物，放置过夜，使聚沉物充分沉降，取出聚沉物用去离子水冲洗三次，然后冻干，得到HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料。
实施例2
(1)HA/CS分散液的制备
称取2.5g CS粉末加入50mL 1％(质量分数)乙酸水溶液中，搅拌溶解，CS的乙酸溶液浓度为0.05g/mL，其中CS的数均分子量为250000，CS脱乙酰度≥85％；按CS与HA质量比为5:1加入HA，其中HA为纳米羟基磷灰石，粒径＜0.2μm；通过超声和磁力搅拌2h使其均匀分散于CS溶液中，得到HA/CS分散液。
(2)P(MVE-alt-MA)水溶液的制备
称取2.24g甲基乙烯基醚/马来酸酐交替共聚物，加入50mL去离子，加热至90℃，充分搅拌2h，经水解得到澄清的水溶性P(MVE-alt-MA)溶液。P(MVE-alt-MA)水溶液的浓度为0.05g/mL。
(3)HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料制备
室温条件下，将HA/CS分散液和P(MVE-alt-MA)水溶液按CS和P(MVE-alt-MA)质量比为5:1混合，并不断搅拌，得到HA/CS/P(MVE-alt-MA)聚沉复合物，放置过夜，使聚沉物充分沉降，取出聚沉物用去离子水冲洗三次，然后冻干，得到HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料。
实施例2制备的HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料的实物图如图1所示，红外光谱图如图2所示，表面的扫描电镜图如图3所示，内部截面的扫描电镜图如图4所示。
实施例3
(1)HA/CS分散液的制备
称取2.0g CS粉末加入50mL 5％(质量分数)乙酸水溶液中，搅拌溶解，CS的乙酸溶液浓度为0.04g/mL，其中CS的数均分子量为250000，CS脱乙酰度≥85％；按CS与HA质量比为5:2加入HA，其中HA为纳米羟基磷灰石，粒径＜0.2μm；通过超声和磁力搅拌2h使其均匀分散于CS溶液中，得到HA/CS分散液。
(2)P(MVE-alt-MA)水溶液的制备
称取1.8g甲基乙烯基醚/马来酸酐交替共聚物，加入50mL去离子，加热至90℃，充分搅拌2h，经水解得到澄清的水溶性P(MVE-alt-MA)溶液。P(MVE-alt-MA)水溶液的浓度为0.04g/mL。
(3)HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料制备
室温条件下，将HA/CS分散液和P(MVE-alt-MA)水溶液按CS和P(MVE-alt-MA)质量比为1:1混合，并不断搅拌，得到HA/CS/P(MVE-alt-MA)聚沉复合物，放置过夜，使聚沉物充分沉降，取出聚沉物用去离子水冲洗三次，然后冻干，得到HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料。
试验例1
测试本发明实施例制备的HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料的红外表征和扫描电子显微镜表征。
红外表征：采用傅里叶红外光谱仪进行检测将经干燥后的样品与KBr粉末研磨，压片，光谱扫描范围500cm-1～4000cm-1，图2是实施例2制备HA/CS/P(MVE-alt-MA)材料的红外光谱图。
3448cm-1处的吸收峰是氨基N-H和羟基O-H的伸缩振动吸收峰，2956cm-1为羧酸基团中-OH的伸缩振动峰，1714cm-1为羰基基团C＝O伸缩振动峰。1382和1086cm-1处的一系列吸收峰为壳聚糖吡喃糖环(C-O-H)的骨架振动吸收峰。在CS/P(MVE-alt-MA)中均出现了上述数据，证明CS/P(MVE-alt-MA)复合物的成功合成。
HA中PO4 3-在602，1032～1 087cm-1处存在吸收峰，水的吸收带在1634和3000～3700cm-1处，OH-吸收峰在630和3 570cm-1处出现。CS和P(MVE-alt-MA)复合后，HA/CS/P(MVE-alt-MA)曲线中602cm-1处出现新峰，1032～1087cm-1峰变宽，在3450cm-1附近的O-H和N-H伸缩峰变宽，并向高波移动，说明复合材料中CS/P(MVE-alt-MA)分子与HA分子间有很强的相互作用。
从图2红外光谱证明HA、CS、P(MVE-alt-MA)三者间通过键的相互作用形成稳定复合物。
扫描电子显微镜表征：将样品固定在金属片上后通过扫描电子显微镜(SEM)观察其形貌，如图3、图4所示。
从图3和图4都可以看，本发明制备的HA/CS/P(MVE-alt-MA)材料都为不规则的通孔结构，表明HA/CS/P(PVE-alt-MA)的表面和内部基本一致。由图3和4可以看到孔壁粗糙，部分表面清晰的球状HA颗粒，尺寸均＜200nm，表明HA沉积在CS/P(MVE-alt-MA)复合物表面或包埋于网络中，两相结合紧密，界面模糊，表明两相已紧密结合在一起形成了稳固的复合材料。
试验例2
测试本发明实施例制备的HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料的力学表征。力学性能表征：材料制备后，取0.5×0.5×0.3cm(长×宽×高)样品抛光后，采用万能材料试验机进行压缩强度测试，结果如表1所示。
其中对比例1：CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料，其制备方法与实施例1相同，不同之处在于步骤(1)中没有加入HA。对比例1制备的CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料内部截面的扫描电镜图如图5所示。
对比例2：采用磷酸化壳聚糖、壳聚糖、羟基磷灰石三元体系，主要通过壳聚糖的磷酸化改性，经由共沉淀的方法制备而成一种骨修复材料(参考文献：王新波，黄龙男，李彬.高强度骨修复用磷酸化壳聚糖轻基磷灰石复合材料.CN103830776A[P].2014)。
表1HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料的质量及力学性能
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例1 | 对比例2 | |
| 质量 | 2.13g | 2.55g | 2.58g | 1.98g | / |
| 压缩强度 | 76MPa | 100MPa | 105MPa | 37MPa | 70MPa |
与对比例1和对比例2相比，本发明制备的HA/CS/P(MVE-alt-MA)材料压缩强度明显更高，说明的材料硬度明显增加。从SEM图片可知：HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合材料(图3和图4)较CS/P(MVE-alt-MA)复合材料(图5)粗糙，表面和孔内分布着大量球状颗粒，这是HA沉积形成，由于HA的存在赋予复合材料的更高的力学性能和硬度。
Claims (8)
1.一种基于HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料，其特征在于，由HA/CS分散液和P(MVE-alt-MA)水溶液按CS和P(MVE-alt-MA)质量比10:1~1:1混合制得，所述HA/CS分散液由质量比为10:1~10:4的CS和HA制得。
2.根据权利要求1所述的基于HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料，其特征在于，所述CS和P(MVE-alt-MA)质量比为5:1~1:1。
3.根据权利要求1所述的基于HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料，其特征在于，所述HA/CS分散液由HA分散于CS的乙酸水溶液制得。
4.根据权利要求1所述的基于HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料，其特征在于，所述P(MVE-alt-MA)水溶液由甲基乙烯基醚/马来酸酐交替共聚物在水中水解得到。
5.一种权利要求1所述的基于HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将CS加入乙酸水溶液中，搅拌溶解得到CS的乙酸水溶液，加入HA搅拌、超声使其均匀分散于CS的乙酸水溶液，得到HA/CS分散液；
（2）将甲基乙烯基醚/马来酸酐交替共聚物加入去离子水中，加热充分搅拌，经水解得到澄清的甲基乙烯基醚/马来酸（P(MVE-alt-MA)）水溶液；
（3）室温条件下，将上述HA/CS分散液和P(MVE-alt-MA)水溶液混合，并不断搅拌，得到HA/CS/P(MVE-alt-MA)聚沉复合物，放置过夜，使聚沉物充分沉降，用去离子水冲洗，然后冻干，得到HA/CS/P(MVE-alt-MA)复合骨修复材料。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的乙酸水溶液中CS的浓度为0.04~0.05g/mL ，乙酸浓度为1.0~5.0%w/w。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的CS的数均分子量为250000，CS脱乙酰度≥85%，所述HA为纳米羟基磷灰石，粒径＜0.2μm。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的P(MVE-alt-MA)水溶液中P(MVE-alt-MA)的浓度为0.04~0.05g/mL 。
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