CN107596381A - 一种透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的方法及其产品和应用 - Google Patents
一种透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的方法及其产品和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的方法及其产品和应用，具体步骤为：将透明质酸加水溶解，然后加入三价铈盐在磁力搅拌下反应0.5～1h合成前驱体，再向反应体系中加入碱性溶液成核熟化反应，纯化去除未反应的无机离子和未反应的透明质酸，得到透明质酸包被的铈纳米量子点，该方法反应绿色经济，调控方式灵活易控，重复性强；获得的量子点形貌大小均一、分散性及稳定性好，并且铈纳米量子点表面修饰的HA具有优异的生物学相容性，同时具有大量可供修饰的羧基功能基团，可进一步嫁接修饰其他功能性分子，为其进一步在生物体内的应用奠定了基础。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料领域，涉及一种透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的方法，还涉及由该方法制得的产品和应用。
背景技术
铈纳米材料由于表面Ce3+/Ce4+共存和相互转化，使其具有多种模拟酶学活性，如模拟超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、磷酸酶、促氧化酶等(Nanoscale.2011,3,1411-1420、NPG Asia Mater.2014,6,e90)。故能有效清除多种活性自由基，如O2·，H2O2，OH·，NO·，ONOO·等，且同时具有清除自由基的高效性、长效性及可再生性[Antioxidants,2016,5(2):15]。使其在化学催化反应，辐射防护，肿瘤放化疗，抗氧化类疾病的治疗及再生医学方向都具有十分重要而广阔的应用前景。
近年来，铈纳米颗粒在生物医学领域的研究取得了相当大的成果，但大部分研究成果都建立在未经修饰、弱表面活性剂保护的铈纳米颗粒基础之上(Nano Lett.2005,5,2573-2577、Biomaterials.2007,28,1918-1925、Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,2308-2312、Biomaterials.2012,33,8771-8781、ACS Nano.2013,7,4855-4868)。故铈纳米颗粒本身的稳定性，生物学活性及生物相容性都存在不同程度的问题，会在一定程度上影响了其研究分析的结果。随着对铈纳米材料研究的进一步推进，一方面，对铈纳米颗粒本身的化学稳定性、生物学活性及生物相容性要求亦是越发严格。另一方面，开发更具活性的铈纳米材料也是目前较为前沿的研究，相比于铈纳米颗粒，铈纳米量子点的量子化效应使其活性更加优越，更具有生物学的应用前景。目前极少有关于铈纳米量子点的合成研究报道，而关于其进一步的表面修饰及生物学应用更是少之又少，未见报道。
因此，如何有效地实现铈纳米量子点的高效绿色合成，解决铈纳米量子点本身的化学稳定性，保证其生物学活性及提高其生物相容性是目前急待解决的问题。透明质酸作为一种高分子的聚合物，是由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高级多糖。D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺之间由β-1,3-配糖键相连，双糖单位之间由β-1,4-配糖键相连。在体内透明质酸的分子量从5千到2千万道尔。因高水溶性、高生物相容性、易化学修饰等特点，而被作为药物载体被广泛应用。首先，透明质酸以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合，具有特殊的保水作用等(Advanced Material,2011,23(12):41-56)。其次，透明质酸与肿瘤细胞表面高表达的CD44的高结合性赋予其肿瘤主动靶向性，其作为肿瘤治疗的靶向分子在能有效靶向肿瘤组织，提高药物生物利用度，改善治疗效果(ACS Appl Mater Interfaces,2017,9(28):24140；Biomaterials,2016,84:250)。最后，透明质酸作为一种重要的细胞外基质，是构建组织工程支架的优良材料，其在骨、软骨等多种组织损伤修复中都具有广泛而重要的应用价值(Journal of Biomedical MaterialsResearch Part A,2016,104(6):1560)。
透明质酸由于其结构稳定，分子量分布广泛，性质独特，经济实惠，目前已被应用于纳米材料的合成修饰研究，其中主要包括金，银，碳，硅，铁等纳米材料的合成修饰，同时也涉及到部分硒化隔，硫化锌等量子点的合成修饰[ACS Appl.Mater.Interfaces,2016,8(39),pp 25650–25653；Biomacromolecules,2017,18(6),pp 1677–1696)]。HA之所以能参与多种金属纳米材料的合成修饰，主要是因为其本身的与金属离子或纳米材料之间存在一定的相互作用，虽说有最新研究报道将HA通过化学共价结合的方式修饰到铈纳米颗粒表面，以增强其化学稳定性及生物学活性[Journal of Biomedical Materials ResearchPart A,2016,104(7):1736-1746]。但尚未见用HA类分子介导合成修饰单独铈纳米材料的文献报道，更未见基于透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的任何文献报道。
发明内容
有鉴于此，针对目前铈纳米量子点合成修饰中存在的化学稳定性，生物学活性及生物相容性难以得到有效保证的关键问题，建立了一种透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的方法，通过一步法实现了铈纳米量子点的合成与修饰，提供了一种简单绿色，经济实惠的铈纳米量子点合成方法，为铈纳米材料在生物医学领域的进一步应用提供了技术保障；本发明的目的之二在于提供由上述方法制得的透明质酸包被的铈纳米量子点；本发明的目的之三在于提供上述所得透明质酸包被的铈纳米量子点的应用。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1.一种透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的方法，过程及原理图如图1所示，包括如下步骤：将透明质酸加水溶解，然后加入三价铈盐在磁力搅拌下反应0.5～1h合成前驱体，再向反应体系中加入碱性溶液成核熟化反应，纯化去除未反应的无机离子和未反应的透明质酸，得到透明质酸包被的铈纳米量子点。
优选的，所述三价铈盐为硝酸铈，三氯化铈或硫酸铈；所述碱性溶液为氢氧化钠，氢氧化钾或氨水。
优选的，所述透明质酸、三价铈盐与碱性溶液的摩尔比为0.1～1.5：1～10：10～100。
优选的，所述三价铈盐的浓度为0.1mol/L，所述碱性溶液浓度为1mol/L，所述透明质酸在反应体系中的终浓度为1～50mg/ml。
优选的，所述透明质酸的分子量为5～45kd。
更优选的，所述成核熟化反应条件为5～80℃反应10min～72h。
更优选的，所述磁力搅拌为500～1400r/min条件下搅拌。
更优选的，所述纯化为将反应液转入截留分子量为10000透析袋中超纯水透析24～48h，其中每5～8小时换水一次，换水量在3～5L/次，以去除未反应的无机离子，然后置于100kd套筒离心管中3000～4500r/min离心、洗涤去除多余未反应的透明质酸。
2.由所述的方法合成的透明质酸包被的铈纳米量子点。
3.所述透明质酸包被的铈纳米量子点在制备药物载体中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明公开了基于透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的方法，一方面，通过对体系的简易调控，成功实现了铈纳米量子点的合成修饰，且铈纳米量子点的均一性，稳定性及生物相容性都得到了相应的保障；另一方面，铈纳米量子点表面修饰的透明质酸具有优异的生物学相容性，且具有大量可供修饰的羧基功能基团，可进一步嫁接修饰其他功能性分子，为其进一步在生物体内的应用奠定了基础。最后，本发明反应绿色经济，调控方式灵活易控，重复性强。
本发明方法所得到的铈纳米量子点在药物靶向输送、抗氧化疾病治疗及再生医学领域具有重大的推动作用及应用前景。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的过程及原理图；
图2为HA@CQDs-1的HR-TEM及DLS分析表征图(标尺10nm)；
图3为HA@CQDs-1在PBS及PBS+10％FBS体系中的稳定性分析图；
图4为HA@CQDs-1对肝的L-02细胞的细胞活力的分析研究图；
图5为HA@CQDs-2的HR-TEM分析表征图(标尺10nm)；
图6为HA@CQDs-3的HR-TEM分析表征图(标尺10nm)；
图7为HA与HA@CQDs-4的氢谱对比分析表征图(a：HA氢谱；b：HA@CQDs-4氢谱)；
图8为HA@CQDs-5的HR-TEM分析表征图(标尺10nm)；
图9为HA与HA@CQDs-6的X射线衍射(XRD)对比分析表征图。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、铈纳米量子点的制备(HA分子量：17kd；铈盐：Ce(NO3)3.6H2O)
取50mg HA(分子量为17kd)加入到8.7mL蒸馏水溶液当中，取500μL 0.1mol/L Ce(NO3)3·6H2O加入其中，在600r/min磁力搅拌下，室温(25℃)反应30min后，取800μL 1mol/L的NaOH加入到以上体系中，继续磁力搅拌反应6h后停止反应，将以上反应液置于转入截留分子量为10000透析袋中二次蒸馏水透析24h，其中每6小时换水一次，换水量在3L/次。以除掉未反应的铈盐、氢氧根(OH-)及其他无机离子。最后置于100kd(15mL)套筒离心管中4500r/min离心洗涤4次，除掉多余未反应的HA，得到平均粒径为2.8nm大小的铈纳米量子点(HA@CQDs-1，5mL，CCe＝0.62mg/mL)；其场发射高分辨透射电镜(HR-TEM)及水溶液中水合粒经(DLS)如图2所示；进一步对其在生理盐水体系(PBS)，生理盐水+10％的牛血清体系(PBS+10％FBS)的稳定性分析显示，在24小时内在两种体系中HA@CQDs-1的DLS粒经变化都不大，证明其稳定性较好，结果如图3所示；肝是纳米材料蓄积的重要组织和靶点，细胞水平研究表明不同浓度的HA(17kd)，HA@CQDs-1在不同时相点对肝L-02细胞均无明显细胞毒作用，证明其具有良好的生物学相容性，其结果如图4所示。因此，本发明制得的铈纳米量子点可以作为药物载体用于靶向输送，抗氧化疾病治疗及再生医学领域。
实施例2、铈纳米量子点的制备(HA分子量：5kd；铈盐：Ce(NO3)3.6H2O)
取50mg HA(分子量为5kd)加入到8.5mL蒸馏水溶液当中，取500μL 0.1mol/L Ce(NO3)3·6H2O加入其中，在600r/min磁力搅拌下，室温(25℃)反应15min后，取1000μL 1mol/L的NaOH加入到以上体系中，继续磁力搅拌反应24h后停止反应，将以上反应液置于转入截留分子量为10000透析袋中二次蒸馏水透析24小时，其中每6小时换水一次，换水量在3L/次。以除掉未反应的铈盐、氢氧根(OH-)及其他无机离子。最后置于100kd(15mL)套筒离心管中4500r/min离心洗涤4次，除掉多余未反应的HA，得到平均粒径为3.5nm大小的铈纳米量子点(HA@CQDs-2，5mL，CCe＝0.53mg/mL)；其场发射高分辨透射电镜(HR-TEM)如图5所示。
实施例3、铈纳米量子点的制备(HA分子量：45kd；铈盐：Ce(NO3)3.6H2O)
取50mg HA(分子量为45kd)加入到8.5mL蒸馏水溶液当中，取500μL 0.1mol/L Ce(NO3)3·6H2O加入其中，在1000r/min磁力搅拌下，室温(25℃)反应1h后，取1000μL 1mol/L的NaOH加入到以上体系中，继续磁力搅拌反应24h后停止反应，将以上反应液置于转入截留分子量为10000透析袋中二次蒸馏水透析24h，其中每6小时换水一次，换水量在3L/次。以除掉未反应的铈盐、氢氧根(OH-)及其他无机离子。最后置于100kd(15mL)套筒离心管中4500r/min离心洗涤4次，除掉多余未反应的HA，得到平均粒径为3.0nm大小的铈纳米量子点(HA@CQDs-3，5mL，CCe＝0.68mg/mL)；其场发射高分辨透射电镜(HR-TEM)如图6所示。
实施例4、铈纳米量子点的制备(HA分子量：17kd；碱：NH3.H2O)
取50mg HA(分子量为17kd)加入到7.5mL蒸馏水溶液当中，取500μL 0.1mol/L Ce(NO3)3·6H2O加入其中，在800r/min磁力搅拌下，室温(25℃)反应1h后，取2000μL 1mol/L的NH3.H2O加入到以上体系中，继续磁力搅拌反应24h后停止反应，将以上反应液置于转入截留分子量为10000透析袋中二次蒸馏水透析24h，其中每6小时换水一次，换水量在3L/次。以除掉未反应的铈盐、氢氧根(OH-)及其他无机离子。最后置于100kd(15mL)套筒离心管中4500r/min离心洗涤4次，除掉多余未反应的HA，得到平均粒径约3.6nm大小的铈纳米量子点(HA@CQDs-4，5mL，CCe＝0.65mg/mL)；其与透明质酸(17kd)的氢谱对比分析结果如图7所示。结果表明透明质酸成功包被修饰于铈纳米材料表面。
实施例5、铈纳米量子点的制备(HA分子量：17kd；高温反应)
取250mg HA(分子量为17kd)加入到7.5mL蒸馏水溶液当中，取500μL 0.1mol/L Ce(NO3)3.6H2O加入其中，在800r/min磁力搅拌下，控温80℃反应15min后，取800μL 1mol/L的NaOH加入到以上体系中，继续磁力搅拌反应24h后停止反应，将以上反应液置于转入截留分子量为10000透析袋中二次蒸馏水透析24h，其中每6小时换水一次，换水量在3L/次。以除掉未反应的铈盐、氢氧根(OH-)及其他无机离子。最后置于100kd(15mL)套筒离心管中4500r/min离心洗涤4次，除掉多余未反应的HA，得到平均粒径为2.6nm大小的铈纳米量子点(HA@CQDs-5，5mL，CCe＝0.48mg/mL)；其场发射高分辨透射电镜(HR-TEM)如图8所示。
实施例6、铈纳米量子点的制备(HA分子量：17kd；铈盐：FeCl3.6H2O)
取75mg HA(分子量为17kd)加入到7.5mL蒸馏水溶液当中，取500μL 0.1mol/LFeCl3.6H2O加入其中，在600r/min磁力搅拌下，室温(25℃)反应30min后，取800μL 1mol/L的NaOH加入到以上体系中，继续磁力搅拌反应6h后停止反应，将以上反应液置于转入截留分子量为10000透析袋中二次蒸馏水透析24h，其中每6小时换水一次，换水量在3L/次。以除掉未反应的铈盐、氢氧根(OH-)及其他无机离子。最后置于100kd(15mL)套筒离心管中4500r/min离心洗涤4次，除掉多余未反应的HA，得到铈纳米量子点(HA@CQDs-6，5mL，CCe＝0.51mg/mL)；其与透明质酸(17kd)的X射线衍射(XRD)对比分析结果如图9所示。对比分析结果证明合成得到的铈纳米量子点具有铈纳米材料的特殊X射线衍射晶型，是铈的纳米级结构。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的方法，其特征在于，包括如下步骤：将透明质酸加水溶解，然后加入三价铈盐在磁力搅拌下反应0.5～1h合成前驱体，再向反应体系中加入碱性溶液成核熟化反应，纯化去除未反应的无机离子和未反应的透明质酸，得到透明质酸包被的铈纳米量子点。
2.根据权利要求1所述透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的方法，其特征在于：所述三价铈盐为硝酸铈，三氯化铈或硫酸铈；所述碱性溶液为氢氧化钠，氢氧化钾或氨水。
3.根据权利要求1所述透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的方法，其特征在于：所述透明质酸、三价铈盐与碱性溶液的摩尔比为0.1～1.5：1～10：10～100。
4.根据权利要求1所述透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的方法，其特征在于：所述三价铈盐的浓度为0.1mol/L，所述碱性溶液浓度为1mol/L，所述透明质酸在反应体系中的终浓度为1～50mg/ml。
5.根据权利要求1所述透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的方法，其特征在于：所述透明质酸的分子量为5～45kd。
6.根据权利要求1所述透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的方法，其特征在于：所述成核熟化反应条件为5～80℃反应10min～72h。
7.根据权利要求1所述透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的方法，其特征在于：所述磁力搅拌为500～1400r/min条件下搅拌。
8.根据权利要求1所述透明质酸介导合成修饰铈纳米量子点的方法，其特征在于：所述纯化为将反应液转入截留分子量为10000透析袋中超纯水透析24～48h，其中每5～8小时换水一次，换水量在3～5L/次，以去除未反应的无机离子，然后置于100kd套筒离心管中3000～4500r/min离心、洗涤去除多余未反应的透明质酸。
9.由权利要求1～8任一项所述的方法合成的透明质酸包被的铈纳米量子点。
10.权利要求9所述透明质酸包被的铈纳米量子点在制备药物载体中的应用。
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| GR01 | Patent grant | ||
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