CN107582543B - 跨血脑屏障磁性纳米药物载体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体及其制备方法，涉及药物载体技术领域，包括介孔二氧化硅，所述介孔二氧化硅的内部设置有顺磁性物质，介孔二氧化硅的外表面包覆有双敏性共聚物‑脂质体，缓解了目前将药物送入脑的主要途径为脑内插管、脑室注射等神经外科方法，易造成颅内感染，不利于长期用药的技术问题，制得了一种集磁靶向性和pH及热敏性于一体，能够携带药物在外加磁场的引导下，跨越血脑屏障，直达病变部位，将药物可控释放的跨血脑屏障磁性纳米药物载体，达到了能够有效治疗中枢神经系统疾病的目的的技术效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物载体技术领域，尤其是涉及一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体及其制备方法。
背景技术
血脑屏障主要由脑毛细血管内皮细胞构成，其能够阻止98％小分子和几乎全部大分子化合物入脑，是制约中枢神经系统疾病药物治疗的瓶颈。目前，将药物递送入脑的主要途径为脑内插管、脑室注射等神经外科方法，易造成颅内感染，不利于长期用药。因此，亟需研制一种跨血脑屏障的药物载体，以在不开颅的情况下，使得药物直达病灶部位，从而使得中枢神经系统疾病得到有效治疗。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种跨血脑屏障磁性纳米药物，以缓解目前将药物送入脑的主要途径为脑内插管、脑室注射等神经外科方法，易造成颅内感染，不利于长期用药的技术问题。
本发明提供的跨血脑屏障磁性纳米药物载体，包括以顺磁性物质为内核，以介孔二氧化硅为壳层的磁性纳米颗粒，所述磁性纳米颗粒的外表面包覆有双敏性共聚物-脂质体。
进一步的，所述顺磁性物质选自Fe3O4、Co3O4、CoFe2O4和γ-Fe2O3中的至少一种，优选的，所述顺磁性物质为Fe3O4，所述Fe3O4为8-15nm。
进一步的，所述双敏性共聚物-脂质体主要由pH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇制备而成，其中，PH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇的质量比为(1-5):10：(10-50)。
进一步的，所述双敏性共聚物-脂质体的制备方法，包括如下步骤：先将大豆卵磷脂、胆固醇溶解于乙醇溶液中，再加入pH和热双敏性共聚物，先旋蒸3-5h，再水化1-2小时，即制得双敏性共聚物-脂质体。
进一步的，所述pH和热双敏性共聚物主要由N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和丙烯酸十六酯制备而成，且三者的摩尔比为(80-90):1(5-20)。
进一步的，所述pH和热双敏性共聚物的制备方法，包括如下步骤：将N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和丙烯酸十六酯分散在二恶烷中，加入偶氮类引发剂，在65-75℃下反应12-14h，再用乙醚和四氢呋喃反复沉淀溶解多次，即制得pH和热双敏性共聚物。
本发明的目的之二在于提供上述跨血脑屏障磁性纳米药物载体的制备方法，以缓解目前将药物送入脑的主要途径为脑内插管、脑室注射等神经外科方法，易造成颅内感染，不利于长期用药的技术问题。
本发明提供的跨血脑屏障磁性纳米药物载体的制备方法，包括如下步骤：
(a)将顺磁性物质溶于乙醇中，超声分散后，加入氨水和正硅酸乙酯，超声4-6h后，进行洗涤、分离和干燥，即制得磁性纳米颗粒；
(b)将磁性纳米颗粒进行氨基功能化改性，制得氨基化的磁性纳米颗粒；
(c)将氨基化的磁性纳米颗粒分散在去离子水中，加入双敏性共聚物-脂质体，室温下静置1-2h，离心去除上清液，并多次清洗，即制得跨血脑屏障纳米药物载体。
进一步的，在步骤(b)中，磁性纳米颗粒的氨基功能化改性包括如下步骤：将磁性纳米颗粒溶解于甲醇水溶液中，再加入氨丙基三甲氧基硅烷和冰醋酸，反应1-3h，分离，洗涤并干燥，即制得氨基化的磁性纳米颗粒。
进一步的，在步骤(b)中，通过超声进行磁性纳米颗粒的分散。
进一步的，在步骤(a)中，顺磁性物质为纳米四氧化三铁颗粒，所述纳米四氧化三铁颗粒通过共沉淀法制备而成。
本发明提供的跨血脑屏障磁性纳米药物载体，通过在二氧化硅的内部设置有顺磁性物质，并在介孔二氧化硅的外表面包覆有双敏性共聚物-脂质体，使得该载体集磁靶向性和pH及热敏性于一体，能够携带药物在外加磁场的引导下，跨越血脑屏障，直达病变部位，将药物可控释放，从而达到有效治疗中枢神经系统疾病的目的。
本发明提供的跨血脑屏障磁性纳米药物载体的制备方法，工艺简单，过程可控，所制得的跨血脑屏障磁性纳米药物载体能够在外加磁场的引导携带药物下，跨越血脑屏障，直达病变部位，将药物可控释放，从而达到有效治疗中枢神经系统疾病的目的。
附图说明
图1为本发明实施例6提供的跨血脑屏障纳米药物载体的磁滞回线；
图2为Tc-阿霉素-磁性纳米载体复合粒子在A鼠体内的分布图；图3为Tc-阿霉素-纳米载体复合粒子在B鼠体内的分布图；
图4为阿霉素-磁性纳米复合粒子室温下不同pH值的药物释放特性曲线；
图5为阿霉素-磁性纳米复合粒子在pH为7.4时不同温度下的药物释放曲线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体，包括介孔二氧化硅，所述介孔二氧化硅的内部设置有顺磁性物质，介孔二氧化硅的外表面包覆有双敏性共聚物-脂质体。
在本发明中，双敏性共聚物-脂质体指的是具有温敏和pH响应性的共聚物-脂质体。
本发明提供的跨血脑屏障磁性纳米药物载体，通过在二氧化硅的内部设置有顺磁性物质，并在介孔二氧化硅的外表面包覆有双敏性共聚物-脂质体，使得该载体集磁靶向性和pH及热敏性于一体，能够携带药物在外加磁场的引导下，跨越血脑屏障，直达病变部位，将药物可控的释放出来，从而达到有效治疗中枢神经系统疾病的目的。
在本发明的优选实施方式中，顺磁性物质选自Fe3O4、Co3O4、CoFe2O4和γ-Fe2O3中的至少一种，优选的，所述顺磁性物质为Fe3O4，所述Fe3O4为8-15nm。
在本发明中，顺磁性物质为跨血脑屏障磁性纳米药物载体提供顺磁影响性，以使得跨血脑屏障磁性纳米颗粒能够在外加磁场的作用下沿磁力的作用运动，以增加跨血脑屏障磁性纳米药物载体穿过血脑屏障的速度，使其能够快速到达中枢神经系统的病变部位。
在本发明的优选实施方式中，当顺磁性物质为Fe3O4，且粒径为8-15nm，其顺磁性更佳。
在本发明的优选实施方式中，双敏性共聚物-脂质体主要由PH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇制备而成，其中，PH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇的质量比为(1-5):10：(10-50)。
通过pH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇协同配合制得的双敏性共聚物-脂质体，既能够保留共聚物的温敏特性、pH响应性，达到对弱酸性或相对高温部位的靶向释药，又结合了脂质体的高生物相容性的特点，使其包覆于磁性纳米颗粒的外表面的时候，能够通过调节环境酸碱度或温度的变化，使药物可控的释放。
在本发明的优选实施方式中，pH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇的质量比为3:10:25。
在本发明的优选实施方式中，双敏性共聚物-脂质体按照如下步骤进行制备：先将大豆卵磷脂、胆固醇溶解于乙醇溶液中，再加入pH和热双敏性共聚物，先旋蒸3-5h，再水化1-2小时，即制得双敏性共聚物-脂质体。
在制备pH和热双敏性共聚物的过程中，旋蒸的温度为35-45℃，优选为40℃，通过旋蒸使溶剂完全挥发后成膜，再加入去离子水，水化1-2小时，优选为2小时，即制得pH和热双敏性共聚物。
在本发明的优选实施方式中，pH和热双敏性共聚物主要由N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和丙烯酸十六酯制备而成，且三者的摩尔比为(80-90):1(5-20)。
在本发明的优选实施方式中，通过N-异丙基丙烯酰胺作为温敏单体、甲基丙烯酸为作为pH响应单体和丙烯酸十六酯发生共聚反应，生成三嵌段的共聚物，使得所制得pH和热双敏性共聚物具备温敏和pH响应双重敏感性，从而为药物的可控释放提供保证。
在本发明的优选实施方式中，N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和丙烯酸十六酯制备而成，且三者的摩尔比为80:1:10时，所制得pH和热双敏性共聚物的双敏性效果最佳。
在本发明的优选实施方式中，pH和热双敏性共聚物的制备方法，包括如下步骤：将N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和丙烯酸十六酯分散在二恶烷中，加入偶氮类引发剂，在65-75℃下反应12-14h，再用乙醚和四氢呋喃反复沉淀溶解多次，即制得pH和热双敏性共聚物。
在本发明的优选实施方式中，采用偶氮二异丁腈或偶氮而已庚腈作为引发剂，在无氧环境，65-75℃水浴条件下反应12-14小时，反复萃取沉淀制备出共聚物。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了上述跨血脑屏障磁性纳米药物载体的制备方法，包括如下步骤：
(a)将顺磁性物质溶于乙醇中，超声分散后，加入氨水和正硅酸乙酯，超声4-6h后，进行洗涤、分离和干燥，即制得磁性纳米颗粒；
(b)将磁性纳米颗粒进行氨基功能化改性，制得氨基化的磁性纳米颗粒；
(c)将氨基化的磁性纳米颗粒分散在去离子水中，加入双敏性共聚物-脂质体，室温下静置1-2h，离心去除上清液，并多次清洗，即制得跨血脑屏障纳米药物载体。
本发明提供的跨血脑屏障磁性纳米药物载体的制备方法，工艺简单，过程可控，所制得的跨血脑屏障磁性纳米药物载体能够在外加磁场的引导携带药物下，跨越血脑屏障，直达病变部位，将药物可控释放，从而达到有效治疗中枢神经系统疾病的目的。
在本发明中，在步骤(a)中，将顺磁性物质溶于乙醇中，超声分散后，加入氨水和正硅酸乙酯，超声4-6h后，进行洗涤、分离和干燥，即制得介孔二氧化硅包覆有顺磁性物质的磁性纳米颗粒。
在本发明的优选实施方式中，在制备介孔二氧化硅包覆有顺磁性物质的磁性纳米颗粒的过程中，可以根据需要添加致孔剂，所述致孔剂优选为均三甲苯。
在本发明的优选实施方式中，在步骤(a)中，顺磁性物质为纳米四氧化三铁颗粒，纳米四氧化三铁颗粒通过共沉淀法制备而成。
在本发明的优选实施方式中，通过二价铁粒子化合物、三价铁离子化合物按照摩尔比为1:2的比例进行混合，在搅拌的过程中，滴加氨水，经过多次洗涤和分离，即制得纳米四氧化三铁。
在本发明的优选实施方式中，在步骤(b)中，磁性纳米颗粒的氨基功能化改性包括如下步骤：将磁性纳米颗粒溶解于甲醇水溶液中，再加入氨丙基三甲氧基硅烷和冰醋酸，反应1-3h，分离，洗涤并干燥，即制得氨基化的磁性纳米颗粒。
为了避免磁性纳米颗粒因纳米效应发生团聚在本发明的优选实施方式中，将磁性纳米颗粒溶解于甲醇水溶液的过程中，通过超声分散后，调节pH至4-5，超声1-3h，再加入氨丙基三甲基硅烷和冰醋酸，使其进行氨基化反应继续使用超声分散1-3h，进行磁吸分离、洗涤、干燥，即制得氨基化的磁性纳米颗粒。
下面结合实施例和对比例对本发明提供的技术方案做进一步的描述。
实施例1
本实施例提供了一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体，以磁性四氧化三铁为核，以介孔二氧化硅为壳层，且二氧化硅的外层包覆有双敏性共聚物-脂质体，其中，介孔二氧化硅的外表面修饰有氨基，双敏性共聚物-脂质体由pH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇制备而成，且三者的质量为1:10:50；双敏性共聚物由N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和丙烯酸十六酯共聚而成，且三者的摩尔比为90:1:5。
实施例2
本实施例提供了一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体，本实施例与实施例1的不同之处在于，双敏性共聚物中，N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和丙烯酸十六酯的摩尔比为80:1:20。
实施例3
本实施例提供了一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体，本实施例与实施例1的不同之处在于，双敏性共聚物中，N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和丙烯酸十六酯的摩尔比为80:1:10。
实施例4
本实施例提供了一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体，本实施例与实施例3的不同之处在于，制备双敏性共聚物-脂质体的过程中，pH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇的质量比为1:10:50。
实施例5
本实施例提供了一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体，本实施例与实施例3的不同之处在于，制备双敏性共聚物-脂质体的过程中，pH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇的质量比为1:2:2。
实施例6
本实施例提供了一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体，本实施例与实施例3的不同之处在于，制备双敏性共聚物-脂质体的过程中，pH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇的质量比为3:10:25。
实施例7
本实施例提供了一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体，本实施例与实施例6的不同之处在于，双敏性共聚物中，N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和丙烯酸十六酯的摩尔比为10:1:10。
实施例8
本实施例提供了一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体，本实施例与实施例6的不同之处在于，双敏性共聚物中，N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和丙烯酸十六酯的摩尔比为100:1:2。
实施例9
本实施例提供了一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体，本实施例与实施例6的不同之处在于，双敏性共聚物中，N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和丙烯酸十六酯的摩尔比为76:19:1。
实施例10
本实施例提供了一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体，本实施例与实施例6的不同之处在于，制备双敏性共聚物-脂质体的过程中，pH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇的质量比为1:1:1。
实施例11
本实施例提供了一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体，本实施例与实施例6的不同之处在于，制备双敏性共聚物-脂质体的过程中，pH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇的质量比为1:20:100。
实施例12
本实施例提供了一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体，本实施例与实施例6的不同之处在于，制备双敏性共聚物-脂质体的过程中，pH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇的质量比为1:10:1。
实施例13
本实施例提供了一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体，本实施例与实施例6的不同之处在于，制备双敏性共聚物-脂质体的过程中，采用二油酰磷酯乙醇胺替代大豆卵磷脂。
上述实施例1-13提供的跨血脑屏障磁性纳米药物载体，均按照如下步骤制备而成：
(a)采用共沉淀法制备纳米四氧化三铁，将纳米四氧化三铁溶于乙醇中，超声分散后，加入氨水和正硅酸乙酯，超声5h后，进行洗涤、分离和干燥，即制得介孔二氧化硅包覆有顺磁性物质的磁性纳米颗粒；
(b)将磁性纳米颗粒溶解于甲醇水溶液的过程中，通过超声分散后，调节pH至4-5，超声2h，再加入氨丙基三甲氧基硅烷和冰醋酸，使其进行氨基化反应继续使用超声分散2h，进行磁吸分离、洗涤、干燥，即制得氨基化的磁性纳米颗粒；
(c)将氨基化的磁性纳米颗粒分散在去离子水中，加入双敏性共聚物-脂质体，室温下静置1.5h，离心去除上清液，并多次清洗，即制得跨血脑屏障纳米药物载体。
对比例1
本对比例提供了纳米药物载体，本对比例与实施例6的不同之处在于，该介孔二氧化硅壳层的内部没有设置磁性物质。
对比例2
本对比例提供了纳米药物载体，本对比例与实施例6的不同之处在于，介孔二氧化硅的外表面未包覆双敏性-共聚物脂质体。
对比例1提供的纳米药物载体先通过共沉淀法制备介孔二氧化硅，再按照实施例6提供跨血脑屏障纳米药物载体制备方法中的步骤(b)和(c)进行制备；对比例2提供的纳米药物载体的制备方法与实施例6的制备方法的不同之处在于，未进行步骤(c)。
试验例1
为了验证本发明提供的跨血脑屏障的磁性纳米药物载体超顺磁性能，特以实施例6为例测定了磁滞回线，从图1可以看出，实施例6提供的跨血脑屏障的磁性纳米药物载体磁滞回曲线没有出现磁滞现象，均具有闭合的磁滞曲线，且剩磁力和矫顽力在仪器精度允许范围内均为零，显示出良好的超顺磁性。
试验例2
为了验证本发明提供的跨血脑屏障的磁性纳米药物载体负载药物后能否顺利跨血脑屏障，特进行如下验证试验：
将实施例6提供的跨血脑屏障磁性纳米药物载体5mg溶解于PBS缓冲溶液中，然后加入1mg阿霉素，搅拌8小时，离心分离，并水洗，制得阿霉素-磁性纳米载体复合粒子，再将阿霉素-磁性纳米载体采用锝元素标记，制得Tc-阿霉素-磁性纳米载体。
将对比例1提供的纳米药物载体5mg溶解于PBS缓冲溶液中，然后加入1mg阿霉素，搅拌8小时，离心分离，并水洗，制得阿霉素-纳米载体复合粒子，再将阿霉素-纳米载体采用锝元素标记，制得Tc-阿霉素-磁性纳米载体。
取大鼠2只，分别标号为A鼠和B鼠，A鼠经颈动脉注射Tc-阿霉素-磁性纳米载体复合粒子，注射后将A鼠的头部置于1T的外加磁场中，B鼠经颈动脉注射Tc-阿霉素-纳米载体粒子，注射30分钟后，通过断层显像仪分别对A-C鼠进行图像采集。
图2为Tc-阿霉素-磁性纳米载体复合粒子在A鼠体内的分布图；图3为Tc-阿霉素-纳米载体复合粒子在B鼠体内的分布图；通过图2和图3对比可以看出，图2中，大部分的Tc-阿霉素-磁性纳米载体复合粒子集中在脑部，少量集中在肾和膀胱处，这说明实施例6提供的磁性纳米药物载体能够携带阿霉素有效穿过血脑屏障，到达A鼠的脑部，仅有少数经代谢到达肾和膀胱处，磁性纳米药物载体的跨血脑屏障效率高；图3中，少量Tc-阿霉素-纳米载体粒子集中B鼠在脑部，大量Tc-阿霉素-纳米载体粒子集中在肾和膀胱处，这说明对比例1提供的纳米药物载体能够部分穿过血脑屏障到达脑部，但是大部分的纳米药物载体没有穿过血脑屏障，纳米药物载体的跨血脑屏障效率低。这说明通过在介孔二氧化硅的内部设置顺磁性物质，能够大大提高纳米药物载体的跨膜性，增强药物治疗效果。
试验例3
为了验证本发明提供的跨血脑屏障磁性纳米药物载体的PH响应性，特将实施例6提供的跨血脑屏障磁性纳米药物载体与阿霉素进行复合制备了阿霉素-磁性纳米复合粒子，其制备方法，按照如下步骤进行：
先将实施例6提供的跨血脑屏障磁性纳米药物载体溶解于缓冲溶液中制成2.5mg/ml的溶液，然后取2ml制得的磁性纳米药物载体溶液，用去离子水清洗三次后沉淀用3mL的去离子水稀释均匀溶液，然后，向上述溶液中加入200uL的阿霉素(5mg/mL)，搅拌8小时，再离心分离，水洗去除游离的药物，即制得阿霉素-磁性纳米复合粒子。
将上述阿霉素-磁性纳米复合粒子分成三份，分别加入pH为7.4、6.8和5.5的缓冲液中，25℃摇床震荡，测定不同pH值下阿霉素药物随时间的的释放曲线，如图4所示，从图4可以看出，阿霉素-磁性纳米复合粒子在不同的pH值下，具有完全不同的药物释放速度，这说明本发明实施例6提供的跨血脑屏障纳米药物载体具有明显的pH值响应性。
试验例4
通过测定试验例3制备的阿霉素-磁性纳米复合粒子在PH值为7.4的缓冲溶液中，在25℃、42℃和45℃下的阿霉素药物的释放量，拟定阿霉素-磁性纳米复合粒子温度响应特性曲线，如图5所示，从图5可以看出，在不同的温度下，阿霉素-磁性纳米复合粒子具有完全不同的药物释放速度，这说明本发明实施例6提供的跨血脑屏障纳米药物载体具有明显的温度响应性。
试验例5
为了验证实施例1-13和对比例1-2提供的纳米药物载体的载药率，分别取5mg实施例1-13提供的磁性纳米药物载体和对比例1-2提供的纳米药物载体按照试验例3所述的制备阿霉素-磁性纳米复合粒子的方法，分别与200uL的阿霉素(5mg/mL)混合，得到15组阿霉素-纳米药物复合粒子，其中，A-M组阿霉素-纳米药物复合粒子由实施例1-13提供的磁性纳米药物载体制备而成，N-O组阿霉素-纳米药物复合粒子由对比例1-2提供的纳米药物载体制备而成，在制备阿霉素-纳米药物复合粒子的过程中，将制备过程中分离的上清液分别收集，通过分别测定A-O组阿霉素-磁性纳米粒子制备过程分离的上清液中的阿霉素药物量，计算得到A-O组阿霉素-磁性纳米粒子的载药量和包封率，结果如下表所示：
| 载药量(％) | 包封率(％) | |
| A组(实施例1) | 6.54 | 35 |
| B组(实施例2) | 6.72 | 36 |
| C组(实施例3) | 7.41 | 40 |
| D组(实施例4) | 7.57 | 41 |
| E组(实施例5) | 8.09 | 44 |
| F组(实施例6) | 8.26 | 45 |
| G组(实施例7) | 5.66 | 33 |
| H组(实施例8) | 6.02 | 32 |
| I组(实施例9) | 6.03 | 32 |
| J组(实施例10) | 5.66 | 30 |
| K组(实施例11) | 5.84 | 31 |
| L组(实施例12) | 5.82 | 31 |
| M实施例13 | 6.02 | 32 |
| N组(对比例1) | 7.91 | 43 |
| O组(对比例2) | 2.91 | 15 |
从上表可以看出，A-M组提供的阿霉素-纳米药物复合粒子的载药量均高于5％，药物包封率均高于30％，这说明本发明提供的跨血脑屏障磁性纳米药物载体的载药量和药物包封率均较高。
通过A-M组与O组的对比可以看出，本发明提供的跨血脑屏障磁性纳米药物载体通过在介孔二氧化硅的外表面包覆双敏性共聚物-脂质体，显著提高了载药量和药物包封率。
通过A-M组与N组的对比可以看出，在介孔二氧化硅的内部设置有顺磁性物质，不会影响跨血脑屏障磁性纳米药物载体的载药量和药物包封率。
通过A-F组与H-M组的对比可以看出，当双敏性共聚物-脂质体中，pH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇的质量比为(1-5):10：(10-50)，且pH和热双敏性共聚物中，N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和丙烯酸十六酯的单体摩尔比为(80-90):1(5-20)，所制得的跨血脑屏障磁性纳米药物载体的载药量和药物包封率更高。
综上，本发明提供的跨血脑屏障磁性纳米药物载体，通过在二氧化硅的内部设置有顺磁性物质，并在介孔二氧化硅的外表面包覆有双敏性共聚物-脂质体，使得该载体集磁靶向性和pH及热敏性于一体，能够携带药物在外加磁场的引导下，跨越血脑屏障，直达病变部位，将药物可控释放，从而达到有效治疗中枢神经系统疾病的目的。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (9)
1.一种跨血脑屏障磁性纳米药物载体，其特征在于，包括介孔二氧化硅，所述介孔二氧化硅的内部设置有顺磁性物质，介孔二氧化硅的外表面包覆有双敏性共聚物-脂质体；
所述双敏性共聚物-脂质体主要由pH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇制备而成，其中，pH和热双敏性共聚物、大豆卵磷脂和胆固醇的质量比为(1-5):10：(10-50)；
所述PH和热双敏性共聚物主要由N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和丙烯酸十六酯制备而成，且三者的单体摩尔比为(80-90):1: (5-20)。
2.根据权利要求1所述的跨血脑屏障磁性纳米药物载体，其特征在于，所述顺磁性物质选自Fe3O4、Co3O4、CoFe2O4和γ-Fe2O3中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的跨血脑屏障磁性纳米药物载体，其特征在于，所述顺磁性物质为Fe3O4，所述Fe3O4为8-15nm。
4.根据权利要求1所述的跨血脑屏障磁性纳米药物载体，其特征在于，所述双敏性共聚物-脂质体的制备方法，包括如下步骤：先将大豆卵磷脂、胆固醇溶解于乙醇溶液中，再加入pH和热双敏性共聚物，先旋蒸3-5h，再水化1-2小时，即制得双敏性共聚物-脂质体。
5.根据权利要求1所述的跨血脑屏障磁性纳米药物载体，其特征在于，所述pH和热双敏性共聚物的制备方法，包括如下步骤：将N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和丙烯酸十六酯分散在二恶烷中，加入偶氮类引发剂，在65-75℃下反应12-14h，再用乙醚和四氢呋喃反复沉淀溶解多次，即制得PH和热双敏性共聚物。
6.根据权利要求1-5任一项所述的跨血脑屏障磁性纳米药物载体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)将顺磁性物质溶于乙醇中，超声分散后，加入氨水和正硅酸乙酯，超声4-6h后，进行洗涤、分离和干燥，即制得磁性纳米颗粒；
(b)将磁性纳米颗粒进行氨基功能化改性，制得氨基化的磁性纳米颗粒；
(c)将氨基化的磁性纳米颗粒分散在去离子水中，加入双敏性共聚物-脂质体，室温下静置1-2h，离心去除上清液，并多次清洗，即制得跨血脑屏障纳米药物载体。
7.根据权利要求6所述的跨血脑屏障磁性纳米药物载体的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，磁性纳米颗粒的氨基功能化改性包括如下步骤：将磁性纳米颗粒溶解于甲醇水溶液中，再加入氨丙基三甲氧基硅烷和冰醋酸，反应1-3h，分离，洗涤并干燥，即制得氨基化的磁性纳米颗粒。
8.根据权利要求7所述的跨血脑屏障磁性纳米药物载体的制备方法，其特征在于，在步骤(b)中，通过超声进行磁性纳米颗粒的分散。
9.根据权利要求6-8任一项所述的跨血脑屏障磁性纳米药物载体的制备方法，其特征在于，在步骤(a)中，顺磁性物质为纳米四氧化三铁颗粒，所述纳米四氧化三铁颗粒通过共沉淀法制备而成。
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Non-Patent Citations (6)
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| Drug-loaded liposome-capped mesoporous core–shell magnetic nanoparticles for cellular toxicity study;Maneea Eizadi Sharifabad，等;《Nanomedicine (Lond.)》;20161019;第11卷(第21期);摘要，第2758页左栏倒数第1段-右栏第1段，图1 * |
| Enzyme immobilised novel core–shell superparamagnetic nanocomposites for enantioselective formation of 4-(R)-hydroxycyclopent-2-en-1-(S)-acetate;Maneea Eizadi Sharifabad，等;《Chem. Commun》;20141231;第1页右栏第2段，Supplementary information第2页第1-2段 * |
| Passage of Magnetic Tat-Conjugated Fe3O4@SiO2 Nanoparticles Across In Vitro Blood-Brain Barrier;Xueqin Zhao，等;《Nanoscale Research Letters》;20161231;第11卷;第8页左栏倒数第2段-右栏倒数第1段 * |
| pH and Thermo Dual-Stimuli-Responsive Drug Carrier Based on Mesoporous Silica Nanoparticles Encapsulated in a Copolymer−Lipid Bilayer;Xin Wu，等;《ACS Appl. Mater. Interfaces》;20131015;第5卷;第10895页左栏倒数第1段-第10896页右栏第1段，第10896页第2.2-2.3小节 * |
| Toxicity and Tissue Distribution of Magnetic Nanoparticles in Mice;Jun Sung Kim，等;《TOXICOLOGICAL SCIENCES》;20061231;第89卷(第1期);第338-347页 * |
| 阿霉素磁性介孔氧化硅纳米颗粒对口腔鳞状细胞癌细胞的体外实验研究;薛本哲，等;《口腔医学研究》;20170831;第33卷(第8期);第893-897页 * |
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