CN107551269A - 周围神经的IgG刺激髓鞘再生 - Google Patents
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Abstract
本发明基于多克隆IgG能促进雪旺氏细胞成熟、分化和髓鞘产生的发现。提供通过施用多克隆IgG来治疗哺乳动物的非特发性、脱髓鞘性周围神经病变的方法,其中所述神经病变不是免疫介导或感染介导的。可用本发明治疗的脱髓鞘性周围神经病变的类型包括周围神经损伤和毒素诱导的周围神经病变。或者,多克隆IgG的组合物可直接施加到周围神经细胞以诱导成熟、分化成髓鞘形成状态,以及髓鞘表达或促进细胞存活。
Description
本申请是申请日为2013年2月28日、申请号为201380021280.8(国际申请号为PCT/US2013/028350)、名称为“周围神经的IgG刺激髓鞘再生”的发明专利申请的分案申请。
申请的交叉引用
本申请要求2012年2月29日提交的美国临时专利申请序列号61/605,117的优先权,其公开内容出于所有目的特此全部通过引用并入本文。
发明背景
周围神经病变是造成周围神经系统(PNS)损伤的病症的表现,所述周围神经系统是在中枢神经系统(CNS),即脑和脊髓与身体的每一个其它部分之间发送信号的神经节和神经元网络。PNS的神经元依赖于雪旺氏细胞以实现例如髓鞘形成、加速神经传导、神经发育和再生、营养支持、产生神经细胞外基质和神经肌肉突触活性的调节。这些雪旺氏细胞通过将蛋白和富含脂质的髓鞘包裹在运动和感觉神经元的轴突的周围来提供电绝缘性。由于髓鞘的重要作用,周围神经轴突脱髓鞘是急性和慢性周围神经病变,如格林-巴利综合征(GBS)、慢性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)和多灶性运动神经病变(MMN),以及由毒素、药物或全身性疾病如糖尿病诱导的其它周围神经病变的标志是不足为奇的。
周围神经病变会使信号传输失真,导致随着神经病变的起源和受影响的神经的类型或数量而变化的症状。例如,症状可能取决于病症是否影响将感觉信息从患部传送到CNS的感觉神经纤维,或将脉冲从CNS传输到肌肉并且对从CNS到肌肉的运动活动进行协调的运动神经纤维,或两者兼而有之。周围神经病变可以分类为涉及一个神经损伤的单一神经病变,或涉及多个神经损伤的多发性神经病变;症状突然出现、迅速发展,并且缓慢消退的急性病变,或症状隐蔽开始、缓慢发展的慢性病变。迄今为止已确定超过100种不同类型的周围神经病变。周围神经病变的临床诊断可以基于受试者的临床病史、身体检查、使用肌电图(EMG)和神经传导研究(NCS)、自主神经测试和神经活检等来进行。
周围神经病变的当前治疗是针对可能存在的潜在病状,并且常常结合症状疗法例如抗炎剂、疼痛管理、机械辅助器和/或外科手术等一起使用。身体还具有其自身的响应于PNS的损伤或破坏而再生的能力。在PNS损伤后,出现远端神经残端的华勒氏退化,然后是髓鞘的雪旺氏细胞退化、细胞外髓鞘的吞噬作用,以及募集巨噬细胞以进一步清除髓鞘。雪旺氏细胞可以通过它的去分化、增殖、促进轴突再生和再分化,并产生髓鞘的能力来进一步适应病理情况。参见Bhatheja等人(2006)Int.J.Biochem.Cell Biol.38(12):1995-9。在修复过程中,雪旺氏细胞刺激、引导轴突再生,并且通过快速增殖,并为轴突提供沿其生长的路径来为神经支配恢复确定目标,从而形成轴突的再生管,其被称为邦杰带(Bunger’sband)。参见Burstyn-Cohen等人(1998)J.Neurosci 18(21):8875-8885。虽然一般可以观察到PNS中的功能性神经再生(与CNS相反,所述CNS缺乏髓鞘清除和轴突再生的再生机制),所述功能性神经再生通常是有限的或长期受损的。因此,需要新的PNS修复促进方法。
对于CNS的最近研究已经取得了IgM直接作用于少突胶质细胞的证据,所述少突胶质细胞是中枢神经系统的髓鞘形成神经胶质细胞。例如,将少突胶质细胞反应性IgMκ抗体靶向输送至少突胶质细胞被发现可促进CNS髓鞘再生(Asakura等人,1998)。其它研究表明,用汇集的人IgM分子治疗脱髓鞘疾病的非免疫、毒素诱导模型导致CNS中的少突胶质细胞分化显著增强(Bieber等人,2000;Bieber等人,2002;Warrington等人,2007)。少突胶质细胞上的针对IgM的Fc受体、其前体细胞和CNS中的髓鞘的发现提供了可能的配体-受体相互作用的进一步线索(Nakahara等人,2003)。
虽然从这些少突胶质细胞—IgM研究中获得的知识对于CNS修复有意义,但是它不能控制PNS(不含少突胶质细胞)的再生能力。在更相关的研究中,发现人IVIG的施用可减少EAN(自身免疫神经炎)大鼠模型中的疾病持续时间,从而模拟PNS特异性、脱髓鞘格林-巴利综合征(GBS)(Lin等人,2007)。这些效果被认为可归因于IVIG的免疫调节作用和可能的抗炎和次级旁观者轴突损失减少能力。在体液免疫系统的另一项研究中,B细胞基因敲除JHD小鼠表现出PNS损伤后的巨噬细胞流入、髓鞘清除和轴突再生的显著延迟。快速髓鞘碎片清除通过来自原生WT小鼠的抗体或抗-PNS髓鞘抗体的被动转移来恢复,从而证实内源性抗体在促进巨噬细胞进入和吞噬活性中的作用(Vargas等人,2010)。静脉内施用免疫球蛋白(IVIG)的临床试验显示对于GBS、慢性脱髓鞘性多发性神经病变(CIDP)和多灶性运动神经病变(MMN)的积极效果,其中认为这些自身免疫或免疫介导的神经病变的治疗各自是通过IVIG的免疫调节作用来实现的。
多克隆IgG对雪旺氏细胞的效应,如果有的话,是迄今未知的。因此,仍然存在如何在周围神经病变中出于治疗目的来利用雪旺氏细胞的再生功能的问题。目前所发现的外源性多克隆IgG的诱导雪旺氏细胞成熟、分化和产生髓鞘的能力至关重要地说明了可提供所有脱髓鞘周围神经病变的新颖治疗方法的机制。
发明概述
在本发明的一个方面,提供了治疗哺乳动物的脱髓鞘性周围神经病变的方法,其中所述神经病变不是免疫介导或感染介导的,所述方法是通过将治疗有效量的多克隆IgG施用至诊断患有所述神经病变的哺乳动物来实现的。在本发明的一些实施方案中,所治疗的脱髓鞘性周围神经病变不是格林-巴利综合征、慢性脱髓鞘性多发性神经病变或者多灶性运动神经病变。在本发明的其它实施方案中,脱髓鞘性周围神经病变是非特发性神经病变。可由本发明治疗的脱髓鞘性周围神经病变可以选自外伤诱导的神经病变、毒素诱导的神经病变、遗传性神经病变和由代谢疾病诱导的神经病变例如糖尿病性神经病变。
在本发明的另一个方面,提供了一种通过将治疗有效量的多克隆IgG施用至患有周围神经损伤的哺乳动物来治疗周围神经损伤的方法。
在本发明的另一个方面,提供了治疗毒素诱导的周围神经病变的方法,其中所述神经病变不是感染介导的,所述方法是通过将治疗有效量的多克隆IgG施用至诊断患有所述神经病变的哺乳动物来实现的。
对于本文描述的脱髓鞘性周围神经病变的治疗,本发明的多克隆IgG可以局部或全身性施用。多克隆IgG的局部施用可在肌内或皮内发生。多克隆IgG的全身施用可鼻内、皮下、口服、动脉内或静脉内发生。在本发明的一些实施方案中,抗炎剂与多克隆IgG共同施用至哺乳动物。抗炎剂可以选自促肾上腺皮质激素、皮质类固醇、干扰素、醋酸格拉默(glatiramer acetate)或非甾体抗炎药。
本发明的多克隆IgG可以约0.05至5克/公斤患者体重或约0.5至2克/公斤患者体重的剂量来每周、每两周或每月施用。
在本发明的另一方面,提供了促进通过雪旺氏细胞来使周围神经细胞髓鞘形成的方法,它是通过使雪旺氏细胞与促进通过雪旺氏细胞来使所述周围神经细胞髓鞘形成的一定量的多克隆IgG接触来实现的。
在本发明的另一个方面,提供了促进未成熟的雪旺氏细胞分化成髓鞘形成状态的方法,它是通过使所述雪旺氏细胞与足以诱导雪旺氏细胞分化的量的多克隆IgG接触来实现的。
在另一个方面,提供了促进通过雪旺氏细胞的髓鞘产生的方法,其包括使所述雪旺氏细胞与足以上调MBP基因的一定量的多克隆IgG接触。
在本发明的另一个方面,提供了培养包含轴突的哺乳动物神经组织的方法,它是通过使培养的组织与有效量的雪旺氏细胞和有效量的多克隆IgG接触来实现的,其中雪旺氏细胞与多克隆IgG的接触诱导MBP基因的上调。
在本发明的另一个方面,提供了通过以下步骤来治疗哺乳动物的周围神经损伤的方法:将神经细胞移植到周围神经损伤部位;并且使神经细胞与包括雪旺氏细胞和多克隆IgG的组合物接触。
在本文描述的方法中,多克隆IgG可以通过一种或多种施用途径给予需要这种治疗的个体,如肌内、皮内、皮下、口腔、口服、鼻内或动脉内或静脉内。个体可以是人或家养动物。在一些实施方案中,多克隆IgG来自汇集的人血清。
在一些实施方案中,多克隆IgG与抗炎剂共同施用至需要这种治疗的哺乳动物。抗炎剂可以选自促肾上腺皮质激素、皮质类固醇、干扰素、醋酸格拉默或非甾体抗炎药。
在本发明的另一个方面,提供了包含药学上可接受的载体以及用于治疗非特发性脱髓鞘性周围神经病变的有效量的多克隆IgG的药物组合物。
附图简述
本发明的更具体的描述是通过参照在所附附图中示出的某些示例性实施方案而作出的。这些附图构成本说明书的一部分。但应当指出的是,所附附图示出了本发明的示例性实施方案,因此不应被视为限制其范围。
图1示出如通过BrdU掺入测定法测量在2天后暴露于非透析(图1A)和透析(图1B)IVIG/缓冲液制剂的未成熟雪旺氏细胞的相对增殖率。这些相对增殖率基于在细胞增殖期间对于掺入细胞DNA中的5-溴-2'-脱氧尿苷(BrdU)呈阳性的细胞的数量来产生。
图2示出如使用Ki-67测定法测量在2天后暴露于非透析(图2A)和透析(图2B)IVIG/缓冲液制剂的未成熟雪旺氏细胞的相对增殖率。这些相对增殖率基于在细胞增殖期间对于Ki-67表达呈阳性的细胞的数量来产生。
图3示出在第1天和第3天时间点暴露于透析IVIG/缓冲液制剂的未成熟雪旺氏细胞中的P0(图3A)和MBP(图3B)基因表达水平。
图4示出在第7天时间点(9天抑制)暴露于透析IVIG/缓冲液制剂的p57kip2抑制雪旺氏细胞中的P0(图4A)和MBP(图4B)基因表达水平。
图5示出了与对照转染雪旺氏细胞(无p57kip2抑制)相比,p57kip2抑制雪旺氏细胞中的CD64Fc受体表达水平。两组雪旺氏细胞都不暴露于IVIG/缓冲液制剂。
图6示出在用20毫克透析IVIG/缓冲液制剂刺激后,p57kip2抑制雪旺氏细胞(图6B)和对照转染细胞(图6A)的荧光图像。细胞突起的位置和长度是由叠加在荧光图像上的箭头所示。
图7示出了用透析IVIG/缓冲液制剂(5天抑制)刺激3天后p57kip2抑制雪旺氏细胞和对照转染细胞的细胞生长长度的图表(图7A),以及用20毫克IVIG刺激的p57kip2抑制雪旺氏细胞(图7B)、用缓冲液刺激的p57kip2抑制雪旺氏细胞(图7C)、用20毫克IVIG处理的对照转染细胞(图7D)以及用缓冲液处理的对照转染细胞(图7E)的相应荧光图像。
图8示出了用透析IVIG/缓冲液制剂(9天抑制)刺激7天后p57kip2抑制雪旺氏细胞和对照转染细胞的细胞生长长度的图表(图8A),以及用20毫克IVIG刺激的p57kip2抑制雪旺氏细胞(图8B)、用缓冲液刺激的p57kip2抑制雪旺氏细胞(图8C)、用20毫克IVIG处理的对照转染细胞(图8D)以及用缓冲液处理的对照转染细胞(图8E)的相应荧光图像。
图9是建立PNS神经元(大鼠背根神经节)与髓鞘形成雪旺氏细胞的共培养物的过程的流程图。
发明详述
多克隆IgG的促进雪旺氏细胞稳态、成熟、分化和髓鞘产生的能力的发现可通过促进天然雪旺氏细胞的再生能力来用于治疗不同来源的脱髓鞘周围神经病变,如毒素诱导的神经病变、糖尿病性神经病变、外伤诱导的神经病变。预期可施用多克隆IgG作为脱髓鞘性周围神经病变的现有治疗方案或症状疗法的辅助或替代。此外,本发明可用于周围神经髓鞘再生的实验室环境中。基于本文所描述的调查结果,多克隆IgG可以用于神经移植、细胞培养,例如诱导雪旺氏细胞分化、确定前体细胞的命运、髓鞘基因调控和蛋白表达,并且作为威胁或涉及周围神经的手术技术的预处理或手术后护理方案。
I.定义
术语“非特发性”是指潜在原因是已知的疾病。
如本文所用的术语“周围神经病变”是指影响除了脑和脊髓的神经节和神经以外的周围神经系统的疾病。“周围神经病变”可以表现为运动、感觉、感觉运动或自主神经功能紊乱之一或组合。由周围神经病变表现出的各种形态可以归因于许多不同的原因。例如,周围神经病变可遗传获得、可能由全身性疾病产生,或可以由毒性剂诱导。实例包括但不限于糖尿病性周围神经病变、远端感觉运动神经病变,或自主神经病变,如胃肠道的运动减少或膀胱收缩乏力。与全身性疾病相关的周围神经病变的实例包括脊髓灰质炎后综合症或AIDS相关的神经病变;遗传性周围神经病变的实例包括腓骨肌萎缩症,无β脂蛋白血症,丹吉尔病,异染性脑白质营养不良,法布里氏病,和代-索二氏综合征;并且毒性剂引起的周围神经病变的实例包括用化疗剂如长春新碱、顺铂、甲氨蝶呤或3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷治疗引起的那些周围神经病变。
一种周围神经病变是“脱髓鞘性周围神经病变”。如本文中所使用的,“脱髓鞘性周围神经病变”描述了与髓鞘被破坏或将其从神经去除相关的广泛类别的周围神经病变,所述髓鞘是包围和隔离神经纤维的富含脂质的鞘。脱髓鞘性周围神经病变疾病的非限制性实例包括糖尿病性周围神经病变、远端感觉运动神经病变,或自主神经病变,如胃肠道的运动减少或膀胱收缩乏力。脱髓鞘性周围神经病变的其它实例和描述可以在详细说明的第II节中找到。
如本文所使用,“免疫介导的”病症是指由身体免疫系统的异常活动产生的病状。“免疫介导的”病症的子集包括但不限于免疫系统攻击身体的自身免疫性疾病、免疫复合物病症、涉及移植后排斥反应的病症、炎症性疾病和过敏性疾病。
“感染介导的”周围神经病变指的是病毒、细菌或真菌感染造成的周围神经系统的功能障碍。
“创伤诱导的周围神经病变”或“外伤性周围神经病变”是指由身体冲撞、损伤或“物理创伤”引起的周围神经系统的功能障碍。如因战斗、车辆事故、跌倒和运动有关的活动所导致的物理创伤可引起神经被部分地或完全地切断、粉碎、压缩或拉伸,有时会如此猛烈以致于它们部分地或完全地从神经节或脊髓上分离,并导致脱髓鞘。也可能由于触电、低温等而遭受创伤引起的周围神经病变。
“毒素”或“化学品诱导的”周围神经病变是指由毒素(例如,化学试剂)引起的周围神经系统的功能障碍。产生周围神经病变的毒素一般可以分为三组:药物和药剂;工业化学品;和环境毒素。可引起周围神经病变的毒素的非限制性实例在如下详细说明的第II节中描述。
如本文中使用的“抗炎剂”包括降低受影响的血管和/或邻近组织的炎症的任何试剂。抗炎剂的非限制性实例是类固醇(如糖皮质激素和皮质类固醇)、免疫选择性抗炎衍生物(ImSAID)、冷却剂、草药补充剂(例如,钩果草、牛膝草、姜、姜黄、山金车和柳树皮(含脂环酸),以及具有抗炎作用的食品(例如,石榴、绿茶、蔬菜、含有ω-3脂肪酸的食品)、坚果、种子和特级初榨橄榄油)。具体来说,前列腺素2(PGE2)是促炎症化合物并且PGE1和PGE3是抗炎化合物。相应地,减少PGE2或增加PGE1和PGE3的试剂也可以作为抗炎剂。抗炎剂的其它非限制性实例可在下面第VI节“组合疗法”中找到。
如本文所用,“未成熟的雪旺氏细胞”指的是雪旺氏细胞谱系中的特定阶段。沿雪旺氏细胞谱系的第一个步骤给出了雪旺氏细胞前体,它是变得与许多轴突缔合,并且表达神经生长因子受体(NGF-R)、生长相关蛋白43(GAP-32)以及神经细胞粘附分子N-CAM和L1的增殖性细胞。随后“交付”的雪旺氏细胞被称为未成熟雪旺氏细胞;它变得与越来越少的轴突缔合,并且除了前面所提到的标记物以外,表达S-100蛋白(从这个阶段开始,所有的雪旺氏细胞表达S-100)。交付的雪旺氏细胞发育成保持与若干轴突缔合并且除了先前的标记物以外表达半乳糖脑苷脂(GalC)的非髓鞘形成雪旺氏细胞,或发育成髓鞘形成雪旺氏细胞。髓鞘形成性雪旺氏细胞经过增殖性“前髓鞘形成”阶段,所述阶段的特点是受抑制的cAMP可诱导Pou域转录因子(SCIP)的瞬时表达,然后经过“促髓鞘形成”GalC阳性阶段,从而变得与进程中的一个轴突缔合。最终分化成成熟的髓鞘形成雪旺氏细胞包括NGF-R、GAP-43、N-CAM和L1表达的下调与GalC和髓鞘蛋白的表达上调,并且在体内合成和确立髓鞘。
如本文使用,术语“IgG,”是指IgG免疫球蛋白的组合物。正如其名称所暗示的,IgG类免疫球蛋白的特征在于γ(伽马)重链的存在。典型完整IgG免疫球蛋白结构包括四聚体。每个四聚体由两对相同的多肽链组成,每一对具有一个“轻”(约25kDa)链和一个“重”链(约50-70kDa)。每条链的N端界定了主要负责抗原识别的约100至110或更多个氨基酸的可变区。术语可变轻链(VL)和可变重链(VH)分别指这些轻链和重链。
“免疫球蛋白”或“抗体”是与特定抗原免疫反应的多肽。如本文所用的术语“免疫球蛋白”包含各种同种型的完整分子以及具有抗原结合能力的片段,例如Fab'、F(ab')2、Fab、Fv和rIgG。参见例如Pierce Catalog and Handbook,1994-1995(Pierce ChemicalCo.,Rockford,Ill.);Kuby,J.,Immunology,第3版增刊,W.H.Freeman&Co.,New York(1998)。所述术语还包括重组单链Fv片段(scFv)。所述术语还包括二价或双特异性分子、双抗体、三抗体和四抗体。二价和双特异性分子描述于例如Kostelny等人(1992)J.Immunol.148:1547,Pack和Pluckthun(1992)Biochemistry 31:1579,Hollinger等人,1993,同上,Gruber等人(1994)J.Immunol.:5368,Zhu等人(1997)Protein Sci6:781,Hu等人(1996)Cancer Res.56:3055,Adams等人(1993)Cancer Res.53:4026和McCartney等人(1995)Protein Eng.8:301。
如本文使用的术语“多克隆IgG”是指来自多个B细胞,并具有不同的特异性和表位亲和力的IgG免疫球蛋白的异质集合。制备多克隆抗体的方法是本领域技术人员已知的(例如Harlow&Lane,1988,Antibodies:A Laboratory Manual.(Cold Spring HarborPress))。本发明的多克隆IgG的可从已针对致病性疾病预筛选的不同哺乳动物个体汇集的血浆中提取。在一些实施方案中,本发明的多克隆IgG代表超过100个个体、200个个体、300个个体、超过400个个体、超过500个个体、超过600个个体、超过700个个体、超过800个个体、超过900个个体、超过1000个个体、1100个个体、1200个个体、超过1300个个体、1400个个体、1500个个体、1600个个体、1700个个体、1800个个体、1900个个体或超过2000个个体。
短语“特异性(或选择性)结合”至抗体或“与……特异性(或选择性)免疫反应”在涉及蛋白质或肽时,是指确定在蛋白质和其它生物制剂的异质群体中的蛋白的存在的结合反应。因此,在指定的免疫测定条件下,指定的抗体以背景的至少两倍,更通常以背景的大于10至100倍结合到特定蛋白序列。特异性结合至蛋白质的配体(如抗体)通常具有至少103M-1或104M-1,有时105M-1或106M-1,在其它实例中106M-1或107M-1,优选108M-1至109M-1,并且更优选地约1010M-1至1011M-1或更高的缔合常数。多种免疫测定形式可用于选择与特定蛋白质特异性免疫反应的抗体。例如,固相ELISA免疫测定常规地用于选择与蛋白质特异性免疫反应的单克隆抗体。关于可以用来确定特异性免疫反应的免疫测定形式和条件的描述,参见例如Harlow和Lane(1988)Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring HarborPublications,New York。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用以指氨基酸残基的聚合物。所述术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物,并且适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。
术语“氨基酸”是指天然存在的和合成的氨基酸,以及以类似于天然存在的氨基酸的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些,以及后来被修饰的那些氨基酸,例如,羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指与天然存在的氨基酸具有相同基本化学结构的化合物,所述基本化学结构是结合到氢的碳、羧基、氨基和R基团,例如,高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。这些类似物具有修饰的R基团(例如,正亮氨酸)或修饰的肽骨架,但保留了与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指具有这样的结构的化合物,所述结构不同于氨基酸的一般化学结构,但其作用的方式类似于天然存在的氨基酸。
氨基酸可以在本文中由其通常已知的三字母符号或由IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的单字母符号来表示。同样地,核苷酸可以由其普遍接受的单字母码表示。
如本文所使用,“髓鞘碱性蛋白”(MBP)是指基因以及由其编码的蛋白质,它是占髓鞘蛋白总含量约30%的髓鞘的主要蛋白质成分。MBP已被证明是MS的主要靶自身抗原,并且与MBP反应的T细胞在其发病机制中起了关键的作用(参见,例如,Schwartz,R S,"Autoimmunity and Autoimmune Diseases"in Paul,Fundamental Immunology,第3版Raven Press,New York,1993,第1033 1097页;Brown和McFarlin 1981.Lab Invest 45,第278 284页;Lehmann等人1992.Nature 358,第155 157页;Martin等人1992.Ann RevImmunol10,第153 187页;Sprent 1994.Cell 76,第315 322页;Su和Sriram.1991.J ofNeuroimmunol 34,第181 190页;和Weimbs和Stoffel.1992.Biochemistry 31,第1228912296页)。
术语“轴突”是指负责在体内传导信号的神经细胞的细长纤维。
术语“个体”、“受试者”和“患者”在本文可互换使用,指哺乳动物,包括但不限于鼠类、猿、人、哺乳类农场动物、哺乳类运动动物和哺乳动物宠物。在优选的实施方案中,个体是人。
术语“剂量”和“用量”在本文可互换使用。剂量指的是在每次施用时给予个体的活性成分的量。剂量将取决于许多因素而变化,包括施用的频率;个体的大小和耐受性;病症的严重性;副作用的风险;和施用途径。本领域技术人员将认识到剂量可以根据上述因素或根据治疗进展来修改。术语“剂型”是指药物的特定形式,并且取决于施用途径。例如,剂型可以是液体,例如,用于注射的生理盐水溶液。
“治疗有效”量或剂量或“足够/有效”量或剂量是产生其施用所要达到的效果的剂量。确切的剂量将取决于治疗的目的,并且由本领域技术人员使用已知的技术来确定(参见,例如,Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992);Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999);Pickar,DosageCalculations(1999);和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro编著,Lippincott,Williams&Wilkins)。
术语“治疗”或“疗法”通常是指获得期望的生理效应。效果可以在完全或部分预防疾病或病症或其症状方面是预防性的,且/或可以在部分或完全治愈损伤、疾病或病症和/或改善归因于损伤、疾病或病症的不利影响方面是治疗性的,并且包括阻止疾病或病症的发展或引起疾病或病症的消退。治疗还可以包括预防性使用以减轻如果出现的损伤的影响。例如,在一个方面,本发明包括涉及周围神经系统的手术之前预先施用以减轻损伤。治疗也可以指发病的任何延迟、症状的改善、患者存活的改善、存活时间或比率的增加等。治疗的效果可以与未接受治疗的个体或个体集合相比。
在本文中使用的“对照”是指用于与实验组进行比较的基准,通常是已知基准。本领域技术人员将理解哪些对照在给定的情况中有价值,并能够基于与对照值的比较来分析数据。对照对于确定数据的有效性也是有价值的。例如,如果对于给定参数的值在对照中有很大差异,那么测试样品中的变化将不被视为有效的。
在更详细地描述本发明之前,应理解本发明不限于所描述的特定实施方案,因为此类实施方案当然可变化。还应理解本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的,并且无意具有限制性,因为本发明的范围仅受附加权利要求书限制。
当提供值的范围时,应理解除非上下文另有明确规定,否则该范围的上下限和该明示范围的任何其它明示或居中值之间的直到下限单位十分之一的每个居中值都涵盖于本发明中。这些较小范围的上下限可独立地包含于较小范围中,并且也涵盖于本发明中,所明示范围中的任何极限可特别地加以排除。当所明示范围包括所述极限中的一个或两个时,排除那些所包括的极限中的一个或两个的范围也包含于本发明中。
除非另有定义,否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。虽然与本文中所述的那些方法和材料相似或相等的任何方法和材料也可用于实践或测试本发明,但是现在描述代表性例示方法和材料。
本说明书中引用的所有公布和专利以引用的方式并入本文,其引用程度如同每个个别公布或专利特定地和个别地经指示以引用方式并入一般,并且以引用方式并入本文中以便公开和描述与所引用公布有关的方法和/或材料。任何公布的引用是针对其在本申请日期前的公开内容,并且不应被视为承认由于存在先前发明而使本发明无权享有本公布的优先权。此外,所提供的公布日期可不同于可能需要独立地证实的实际公布日期。
应注意,除非上下文另有明确规定,否则在说明书和附加权利要求书中使用的单数形式“一”和“所述”包括多个指示物。此外应注意权利要求书可经起草以排除任何可选择的要素。因此,对于与叙述权利要求要素有关所使用的象“单独”、“只”等这样的排他性术语或所使用的“否定性”限制,这份说明书仅欲充当一个先行基础。
如本领域技术人员在阅读本公开后所显而易知,本文中描述和说明的每个个别实施方案具有可轻易地与任何其它几个实施方案的的功能件分离或组合的分立组件和功能件,而不背离本发明的范围或精神。所叙述的任何方法可以所叙述的事件顺序或在逻辑上是可能的任何其它顺序来执行。
II.脱髓鞘性周围神经病变
本发明是基于以下发现:多克隆IgG可通过刺激雪旺氏细胞成熟、分化和髓鞘产生来控制雪旺氏细胞的再生能力。在这种方式中,本发明以脱髓鞘性周围神经病变的统一机制为目标,以便提供此类病症的广效性疗法。例如,本发明以由物理创伤、有毒试剂和糖尿病引起的脱髓鞘周围神经病变为目标。
可由本文所述的多克隆IgG组合物治疗的脱髓鞘疾病包括,例如,遗传上获得的、由全身性疾病引起的或由毒素或由创伤诱导的周围神经病变。
遗传性脱髓鞘性神经病变(也称为遗传性神经病变)是最常见的遗传性神经系统疾病之一。遗传性脱髓鞘性神经病变可分为四个主要的子类别:1)运动和感觉神经病变、2)感觉神经病变、3)运动神经病变以及4)感觉和自主神经病变。具体地说,脱髓鞘遗传性神经病变常常是渐进性神经病变,具有显著降低的神经传导和速度以及周围神经的慢性节段性脱髓鞘。Gabreels-Festen等人,“Hereditary demyelinating motor and sensoryneuropathy,”Brain Pathol.3(2):135-146(1993)。一般类别的遗传性脱髓鞘神经病变的实例包括但不限于糖尿病性周围神经病变、远端感觉运动神经病变,或自主神经病变,如胃肠道的运动减少或膀胱收缩乏力。遗传性周围神经病变的实例包括腓骨肌萎缩症、无β脂蛋白血症、丹吉尔病、异染性脑白质营养不良、法布里氏病和代-索二氏综合征。
全身性脱髓鞘性周围神经病变作为全身性疾病的副作用出现。与全身性疾病相关的周围神经病变的非限制性实例包括脊髓灰质炎后综合症及AIDS相关的神经病变。此外,下列非限制性的全身性疾病可具有周围神经病变的症状:癌症、营养不良、酗酒、糖尿病、AIDS、莱姆病、类风湿关节炎、慢性肾功能衰竭、自身免疫性疾病、甲状腺功能减退及病毒感染(例如,肝炎)。
毒素诱导的脱髓鞘性周围神经病变是通过暴露于神经毒性药物,如药物制剂、生物制剂和化学品而引起。导致周围神经病变的毒素的实例包括但不限于化疗剂(例如,长春新碱、紫杉醇、顺铂、氨甲蝶呤或3'-叠氮-3'-脱氧胸苷)、铅、汞、铊、有机溶剂、农药、二硫化碳、砷、丙烯酰胺、白喉毒素、酒精、抗HIV药物(如去羟肌苷和扎西他滨)、抗结核药物(如异烟肼和乙胺丁醇)、抗菌药(如氨苯砜、甲硝哒唑、氯喹和氯霉素)、精神病药物(例如锂)、放射和药物如胺碘酮、金硫葡萄糖、苯妥英、沙利度胺、秋水仙碱、西米替丁(cimetidine)、双硫仑、肼苯哒嗪(hydralazine),以及高含量的维生素B6。可能导致周围神经病变的额外有毒试剂如下所列。
如上所述的创伤诱导的脱髓鞘性周围神经病变是由身体冲撞、损伤或物理创伤引起的。
因此,周围神经病变范围的原因广泛,例如归因于糖尿病并发症;创伤;毒素,包括但不限于药物和药剂、工业化学品、环境毒素;自身免疫反应;营养缺乏;血管和代谢紊乱。例如,脱髓鞘性周围神经病变可能会由于以下病状而发生:骨硬化性骨髓瘤、单克隆蛋白相关的周围神经病变、遗传性运动和感觉周围神经病变类型1和3,以及压迫性麻痹的遗传易患性。
同样,脱髓鞘性周围神经病变的症状也例如随着受影响的神经类型而变化。例如,患有脱髓鞘疾病的人类患者可以具有脱髓鞘性疾病的一种或多种症状,例如但不限于,视力障碍、麻木、四肢无力、震颤或痉挛、怕热、言语障碍、大小便失禁、头晕或本体感觉障碍(如平衡、协调、肢体位置感)。有脱髓鞘疾病家族史(如脱髓鞘疾病的遗传倾向),或者表现出上述脱髓鞘疾病的轻微或偶发症状的个人(例如,人类患者)可出于本方法的目的,被认为处于患上脱髓鞘疾病的风险中。
具体地说,脱髓鞘性周围神经病变引起的感觉神经损伤可引起更复杂的一系列症状,因为感觉神经有更广泛、更高度专门化的功能范围。封闭在髓鞘中的较大感觉神经纤维(被螺旋缠绕并且隔离许多神经的富含脂质的膜皱褶)记录振动、轻轻触碰和位置感觉。较大感觉神经纤维的损伤会减少感觉振动和触碰的能力,导致一般麻木感觉,尤其是在手和脚中。很多患者无法仅仅通过触摸来识别小物体的形状或在不同形状之间进行区分。感觉神经纤维的这种破坏可能导致反射丧失(如运动神经受损也可导致反射丧失那样)。丧失位置感常常使个体无法协调复杂的运动,如步行或扣紧钮扣,或在他们的眼睛闭上时保持自己的平衡。神经病变性疼痛是难以控制的,会严重影响情绪健康和整体生活质量。
不具有髓鞘的较小感觉神经纤维传递痛觉和温度感觉。这些纤维的损坏可以干扰感觉疼痛或温度变化的能力。个体可能无法察觉到他们已经受切割伤或伤口被感染。其它人可能无法检测到预示即将发生的心脏病发作或其它急性疾病的疼痛。(痛觉缺失是糖尿病患者的特别严重的问题,导致了这一人群下肢截肢率很高。)在皮肤中的疼痛受体也可以变得过于敏感,以使得从正常无痛的刺激物感到剧痛(异常性疼痛)。
自主神经损害的症状是多种多样的,取决于受到影响的器官或腺体。自主神经功能紊乱可以变得危及生命,并且当呼吸变得减弱,或当心脏跳动开始不规则时可能需要紧急医疗护理。自主神经损害的常见症状包括无法正常出汗,这可能会导致怕热;膀胱控制丧失,这可能会引起感染或失禁;和无法控制肌肉以扩张或收缩血管来维持安全的血压水平。对血压控制的丧失可引起头晕、胸闷,甚至当个人突然从坐姿移至站姿时的昏厥(称为姿势或体位性低血压的病状)。
胃肠道症状往往伴随着自主神经病变。控制肠肌收缩的神经经常发生故障,导致腹泻、便秘或大小便失禁。如果某些自主神经受到影响,个人也可能会出现进食或吞咽困难。
本发明的多克隆IgG组合物还可以用于治疗发展为I型、II型糖尿病的并发症的脱髓鞘周围神经病变。周围神经病变是糖尿病的主要并发症之一。神经传导速度的降低和由缺血引起的传导不良的抗性增加是在糖尿病患者和所述疾病的动物模型中检测到的最早变化。超微结构研究已经表明轴突和雪旺氏细胞(SC)的变化(例如,轴突口径减少和节段性脱髓鞘),以及微脉管系统的变化,所有这些都独立出现。一些研究的结论是,在人糖尿病性神经病变中观察到的周围神经的纤维的逐渐损失可能至少部分地归因于神经退化延迟和神经再生受损。代谢和微血管异常以及神经营养因子的缺乏已被认为造成糖尿病性神经病变的发病机制。糖尿病的血管变化主要由缺血和神经内膜缺氧组成。这些血管异常潜在的机制包括神经滋养血管的交感神经未梢的退行性变化,由此导致神经血流的神经控制受到损害以及神经中的前列环素和一氧化氮的产生减少。
糖尿病神经病变的两种截然不同的临床表现是由患有疼痛对称的多发性神经病变的患者,和患有不敏感、无痛脚的患者所呈现的临床表现。无痛性神经病变是普遍病症,并且根据一些研究,可能反映了神经退化的程度。在另一方面,疼痛综合征与较少的形态学异常相关联。虽然也有人提出了疼痛综合征可能反映神经再生,而不是退化,一些报道表明,在糖尿病中,神经再生受到损害。糖尿病啮齿动物的周围感觉神经的几个功能指标的分析还表明功能降低,而不是增加。例如,实验性糖尿病引起一些伤害感受性反应,包括早期的热痛觉过敏随着时间变成痛觉减退、机械痛觉过敏、热和触觉异常、C纤维活动增加和阿片类药物敏感性降低。在这种情况下,机械性痛觉过敏可能会由于C纤维的持续超阈值机械性刺激后发炎增加而产生。
虽然用抗氧化剂、血管扩张剂和神经营养因子治疗可以逆转糖尿病神经的一些功能和代谢异常,但是它们只导致异常疼痛感觉的部分改善,这表明其它途径在起作用。本发明能够促进雪旺氏细胞的愈合能力以治疗糖尿病性神经病变。
本发明的多克隆IgG组合物也可用于治疗由创伤诱导的脱髓鞘周围神经病变。“外伤诱导的”神经病变是指来自外部物理损伤的对于神经系统的损害。如因战争、车辆事故、跌倒和运动有关的活动所导致的损伤或突然创伤可引起神经被部分地或完全地切断、粉碎、压缩或拉伸,有时会如此猛烈以致于它们部分地或完全地从脊髓上分离,并导致脱髓鞘。不太剧烈的创伤也会造成严重的神经损伤。
本发明的多克隆IgG组合物也可用于治疗由毒性剂引起的周围神经病变。产生周围神经病变的毒素一般可以分为三组:药物和药剂;工业化学品;和环境毒素。本文所用的术语“毒性剂”被定义为通过化学作用损害周围神经系统的一个或多个部件的正常功能的任何物质。定义包括气载的、作为食物或药物的污染物摄入的或作为治疗方案的一部分有意地服用的试剂。
可能引起周围神经病变的毒性剂的清单包括但不限于3'-叠氮-3'-脱氧胸苷、乙酰唑胺、丙烯酰胺、阿霉素、酒精、烯丙基氯、阿米三嗪、阿米替林、胺碘酮、两性霉素、砷、金硫葡萄糖类、氨基甲酸酯类、二硫化碳、一氧化碳、卡铂、氯霉素、氯喹、考来烯胺、西咪替丁、氯氨铂、顺铂、氯碘羟喹、考来替泊(colestipol)、秋水仙素、多粘菌素、环丝氨酸、阿糖胞苷、氨苯砜、二氯苯氧乙酸、去羟肌苷;双脱氧胞苷、双脱氧肌苷、双脱氧胸苷、二甲氨基丙腈、双硫仑、多西紫杉醇、阿霉素、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、环氧乙烷、FK506(他克莫司(tacrolimus))、格鲁米特、金、六碳、己烷、激素避孕药、六羟甲基三聚氰胺、肼苯哒嗪、羟氯喹、丙咪嗪、吲哚美辛、无机铅、无机汞、异烟肼、锂、甲基汞、二甲双胍、甲氨喋呤、溴甲烷、甲基肼、甲硝唑、米索硝唑、甲基正丁基酮、呋喃妥因、氮芥、氮氧化物、有机磷酸酯、欧斯旁特、紫杉醇、青霉素、哌克昔林、哌克昔林马来酸盐、苯妥英、铂、多氯联苯、扑米酮、普鲁卡因胺、丙卡巴肼、吡哆素、辛伐他汀、氰酸钠、链霉素、磺胺类药物、苏拉明、他莫昔芬、沙利度胺、铊、甲苯、氨苯蝶啶、三甲基锡、磷酸三邻甲苯酯、L-色氨酸、灭鼠优、长春花生物碱、长春新碱、长春地辛、大剂量维生素A、大剂量维生素D、扎西他滨、齐美定;工业试剂,特别是溶剂;重金属;和吸胶毒或其它有毒化合物。
本发明的多克隆IgG组合物也可用于治疗由施用用于治疗癌症的化学毒素所导致的脱髓鞘周围神经病变。已知引起周围神经病变的化学毒素是长春新碱、长春碱、顺铂、紫杉醇、丙卡巴肼、双脱氧肌苷、阿糖胞苷、α干扰素和5-氟尿嘧啶(参见Macdonald,Neurologic Clinics 9:955-967(1991))。
III.脱髓鞘性周围神经病变的诊断及监测
脱髓鞘性周围神经病变的诊断可以由医师或临床医生使用本领域已知的一种或多种方法进行。通常需要神经学检查并且涉及获取患者病史(包括患者的症状、工作环境、社会习惯、暴露于任何毒素、酗酒历史、HIV或其它感染性疾病的风险,和神经系统疾病的家族史),执行可识别性神经障碍的原因的测试,并且进行测试以确定神经损伤的范围、位点和类型。
一般体格检查和相关测试可能揭示引起神经损伤的全身性疾病的存在。血液检查可以检测出糖尿病、维生素缺乏症、肝或肾功能异常、其它代谢性疾病,以及免疫系统异常活动的迹象。包围脑和脊髓的脑脊液的检查可以显示与神经病变相关的异常抗体。更专业的测试可以揭示其它血液或心血管疾病、结缔组织疾病或恶性肿瘤。肌肉力量的试验,以及痉挛或震颤的证据表明涉及运动纤维。评价患者记录振动、轻轻触碰、身体姿势、温度和疼痛的能力可揭示感觉神经损伤,并且可以指示或大或小的感觉神经纤维是否会受到影响。
根据神经学检查、体格检查、病史以及任何预先的筛选和测试的结果,可指令进一步的测试以有助于确定神经病变的性质和范围。协助诊断周围神经病变的典型技术包括:计算机断层扫描、磁共振成像、肌电图、神经传导速度、神经活检或皮肤活检。在周围神经病变的诊断中有用的装置包括但不限于美国专利号7,854,703。
电脑断层扫描或CT扫描是用来产生器官、骨骼和组织的快速、清晰二维图像的无创、无痛的过程。X射线以各种角度穿过身体,并通过计算机化的扫描仪进行检测。将数据进行处理,并以身体或器官的内部结构的横截面图像或“切片”来显示。神经CT扫描可以检测到骨和血管不规则性、某些脑肿瘤和囊肿、椎间盘突出、脑炎、脊柱狭窄(椎管狭窄),和其它病症。
磁共振成像(MRI)可以检查肌肉质量和尺寸,检测肌肉组织的任何脂肪替代,并确定神经纤维是否已遭受压缩破坏。MRI设备在身体周围产生强磁场。然后使无线电波通过身体以触发可以在身体内以不同角度检测到的共振信号。计算机将此共振处理成扫描区域的三维图像或两维“切片”。
肌电图(EMG)涉及将细针插入肌肉中以比较当肌肉处于静止状态时与当它们收缩时存在的电活动的量。EMG测试可帮助在肌肉和神经性疾病之间进行区分。
神经传导速度(NCV)测试可以精确地测量较大神经纤维中的损伤程度,揭示是否症状由髓鞘或轴突退化引起。在这个测试中,探针电刺激神经纤维,所述神经纤维通过产生它自己的电脉冲来响应。进一步沿着神经的通路放置的电极测量沿轴突的脉冲传输速度。缓慢的传输速率和脉冲阻断往往表明髓鞘损坏,而脉冲强度降低为轴突退化的标志。
神经活检涉及取出并检查神经组织的样本,最经常来自小腿。虽然此测试可以提供关于神经损伤程度的有价值信息,但是它是难以进行并且本身可引起神经副作用的侵入性程序。
皮肤活检是医生取出薄薄的皮肤样本,并检查神经纤维末梢的测试。不像NCV,它可以揭示存在于较小纤维中的损伤;与传统的神经活检相比,皮肤活检是较少侵入性的、具有较少的副作用,而且是更容易执行。
监测个体的脱髓鞘或髓鞘再生的方法是本领域已知的。如本文所定义,监测受试者(例如,人类患者)的髓鞘再生是指评价受试者的变化,例如,指示髓鞘再生的一个或多个参数的改善,例如可以监测脱髓鞘疾病的一个或多个症状的改善。这样的症状包括本文所述的脱髓鞘性疾病的任何症状。髓鞘再生还可以通过包括直接测定受试者体内的髓鞘状态的方法来监测,例如,可以利用磁共振成像(MRI)来测量白质的质量或使用磁共振波谱(MRS)脑部扫描来测量髓鞘纤维的厚度。
在一些实施方案中,评价是在施用、优选第一次施用多克隆IgG之后至少1小时,例如,至少2、4、6、8、12、24或48小时,或至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、第13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天或更长时间,或至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周或更长时间,或它们的任意组合进行。受试者可以在一个或多个以下时期进行评估:在治疗开始之前;在治疗过程中;或在施用疗法的一个或多个要素之后。评估可以包括评估是否需要进一步治疗,例如,评估剂量、施用频率或治疗持续时间是否应当被改变。它也可以包括评估是否需要添加或删除所选择的治疗方式,例如,添加或删除本文所述的脱髓鞘疾病的任何疗法。例如,在必要时,多克隆IgG的持续施用可与一种或多种另外的的治疗剂一起进行。在一个优选实施方案中,如果获得评价的预先选定结果,就采取额外步骤,例如,向受试者施用另一种治疗或执行另一个评价或测试。髓鞘再生水平可以用来对患者护理进行确定,如选择或修改疗程或决定让第三方偿付治疗。
在一些实施方案中,监测受试者(例如,人类患者)的髓鞘再生还可以包括监测炎性病灶(即硬化)的大小或数量是否减少,使用例如磁共振成像(MRI)扫描、正电子发射断层(PET)扫描、弥散加权成像(DW-I或DW-MRI)、弥散张量成像、脊髓造影、磁化转移。在一些实施方案中,监测受试者的髓鞘再生可以包括检测,例如,(i)异常蛋白如髓鞘的微小片段,(ii)升高水平或特定类型的淋巴细胞,和/或(iii)异常水平的免疫球蛋白(IgG)分子。在其它实施方案中,监测受试者的髓鞘再生可以包括评估受试者的神经心理变化(例如,各方面能力如记忆、算术、注意力、判断力和推理的状态)。在一些实施方案中,监测受试者(例如,人类患者)的髓鞘再生可以涉及检测患者的尿液以判断髓鞘碱性蛋白质样材料(MBP样材料)的水平是否降低,在疾病进展期间发生轴突损伤时,这些物质变得升高。在一些实施方案中,其中脱髓鞘疾病影响受试者的眼睛或视力,监测受试者的髓鞘再生可能涉及测试例如色盲的改善。
本文提供评估受试者,以确定例如是否受试者对于脱髓鞘疾病治疗响应或不响应的方法,例如,增加受试者的髓鞘再生的治疗,如施用多克隆IgG。所述方法包括提供受试者的髓鞘的水平或状态的参考值(例如,预施用值),并且任选地,向受试者施用增加髓鞘再生的药物(如多克隆IgG)。在施用药物的实施方案中,所述方法还包括在受试者的髓鞘的水平或状态的施用后值(例如,施用髓鞘再生疗法后的髓鞘的水平或状态)并且将施用后值与参考值比较,从而评价受试者,例如,确定受试者是否对于治疗响应或不响应。施用后的值(即,对应于髓鞘再生治疗后的受试者的髓鞘的状态或水平的值)可以例如通过本文所述的任何评估方法来确定。参考值(即,用髓鞘再生疗法治疗前的受试者的髓鞘的状态或水平)也可以例如通过本文所述的任何评估方法来确定。
在一些实施方案中,受试者作出响应的确定表明,更短持续时间的治疗可以/应/将/被给予受试者(例如与对于疗法不作出响应的受试者所推荐的治疗相比较短或持续时间比脱髓鞘疾病的现有疗法目前所使用的持续时间短,并且任选地,将这个指示输入纪录。
在一些实施方案中,受试者作出响应的确定表明,更短持续时间的治疗对于受试者是禁忌的(例如持续时间比脱髓鞘疾病的现有疗法目前所使用的持续时间短,例如本文所述的脱髓鞘疾病的任何疗法),并且任选地,将这个指示输入纪录。
在一些实施方案中,提供施用后值与基准值的比较包括:在开始施用髓鞘再生疗法(例如,多克隆IgG)后的第一时间点提供受试者的髓鞘的施用后水平的测定(例如,其中所述第一时间点是6、7、8、9、10、11、12、13、14天或更长(例如,3、4、5、6、8周或更长时间(例如,3、4、6、12或更多个月)));在先于第一时间点的第二时间点提供受试者的髓鞘的状态或水平的基准值的测定(例如,其中所述第二时间点是在开始施用髓鞘再生疗法(例如,多克隆IgG)之前,或在约1、2、3、4或5天内;并提供受试者的髓鞘的施用后水平与基准值的比较,其中受试者的施用后水平与基准值之间的增加的髓鞘水平(例如,水平相差不超过约60%、约50%、约40%、约30%、约20%、约10%、约5%、约2%或约1%)表示受试者作出响应。
在某些实施方案中,患者是否响应于治疗的判断是通过评价受试者的指示髓鞘再生的一个或多个参数的变化、改善来作出,例如,可以监测脱髓鞘疾病的一个或多个症状的改善。这样的症状包括本文所述的脱髓鞘性疾病的任何症状。髓鞘再生还可以通过包括直接测定受试者体内的髓鞘状态的方法来监测,例如,可以利用磁共振成像(MRI)来测量白质的质量、使用磁共振波谱(MRS)脑部扫描来测量髓鞘纤维的厚度或本文所述的任何其它直接测量。
在另一个实施方案中,患者是否响应于治疗的判断也可以通过本文所述的任何其它评估或标记来评价,包括但不限于监测患者的存在于患者体内的炎症性病灶(即硬化)的大小或数量的减少;监测患者的神经内膜液中的以下项目的存在或数量的减少,例如(i)升高水平或特定类型的淋巴细胞,和/或(ii)异常水平的免疫球蛋白(IgG)分子;监测患者的神经心理学的积极变化(例如,各方面能力如记忆、算术、注意力、判断力和推理的状态);和/或监测患者尿液中的髓鞘碱性蛋白质样材料(MBP样材料)的水平降低。
在一些实施方案中,在髓鞘再生疗法(例如,诱导受试者髓鞘再生的治疗,例如,疗法如多克隆IgG)后的脱髓鞘疾病的一种或多种症状或其它上述标记的至少5%(例如,至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50个%、至少60%、至少70%)改善足以将患者分类为对疗法作出响应。
IV.多克隆IGG的制备
根据本发明的免疫球蛋白制剂可从任何合适的起始原料来制备。例如,免疫球蛋白制剂可以从供体血清或单克隆或重组的免疫球蛋白来制备。在一个典型的实例中,血液从健康供体采集。通常,血液从与施用免疫球蛋白制剂的受试者相同的动物物种中收集(通常称为“同源”免疫球蛋白)。免疫球蛋白从血液中分离,并通过一个或多个适当的程序来纯化,例如科恩(Cohn)分级、超离心法、电泳制备、离子交换色谱、亲和色谱、免疫亲和色谱法、聚乙二醇分级、乙醇分级、纳米过滤、超滤/渗滤等。(参见例如Cohn等人,J.Am.Chem.Soc.68:459-75(1946);Oncley等人,J.Am.Chem.Soc.71:541-50(1949);Barundern等人,Vox Sang.7:157-74(1962);Koblet等人,Vox Sang.13:93-102(1967);Teschner等人Vox Sang(92):42-55(2007);Hopp e等人Munch Med Wochenschr(34):1749-1752(1967),Falksveden(瑞典专利号348942);Tanaka等人,Braz J Med Biol Res(33)37-30(2000);Lebing等人,Vox Sang(84):193-201(2003);美国专利号5,122,373和5,177,194;PCT/US2010/036470;和PCT/US2011/038247;其公开内容通过引用并入本文中。)
为了将存在于血浆衍生的产物中的各种病毒污染物灭活,澄清PptG滤液可经受溶剂去污剂(S/D)处理。血浆衍生组分的去污剂处理方法在本领域中是众所周知的(综述参见,Pelletier JP等人,Best Pract Res Clin Haematol.2006;19(1):205-42)。通常,任何标准S/D处理可以与本文提供的方法结合使用。
为了进一步纯化和浓缩IgG,可以采用阳离子交换和/或阴离子交换色谱。利用离子交换色谱法来纯化和浓缩IgG的方法在本领域中是公知的。例如,美国专利号5,886,154描述了一种方法,其中组分II+III沉淀物在低pH值(介于约3.8和4.5之间)下提取,随后使用辛酸来使IgG沉淀,并最终实现两个阴离子交换色谱步骤。美国专利号6,069,236描述了一种完全不依赖于醇沉淀的色谱IgG纯化方案。PCT公开号WO 2005/073252描述一种涉及提取组分II+III沉淀物、辛酸处理、PEG处理和单一阴离子交换色谱步骤的IgG纯化方法。美国专利号7,186,410描述了一种涉及提取组分I+II+III或组分II沉淀物、然后在碱性pH值下进行单一阴离子交换步骤的IgG纯化方法。美国专利号7,553,938描述了一种涉及提取组分I+II+III或组分II+III沉淀物、辛酸盐处理,以及一个或两个阴离子交换色谱步骤的方法。美国专利号6,093,324描述了一种纯化方法,其包括使用在约6.0至约6.6的pH值下操作的大孔阴离子交换树脂。美国专利号6,835,379描述了在没有醇分级的情况下依赖于阳离子交换色谱的纯化方法。上述公布的公开内容出于所有目的全部通过引用并入本文中。
为了减少本文提供的IgG组合物的病毒载量,所述组合物可使用合适的纳米过滤装置进行纳米过滤。在某些实施方案中,纳米过滤装置具有约15纳米至约200纳米之间的平均孔径。适合于这种用途纳米过滤器的实例包括但不限于DVD、DV 50、DV 20(Pall)、Viresolve NFP、Viresolve NFR(Millipore)、Planova 15N、20N、35N和75N(Planova)。在一个具体实施方式中,纳米过滤器可具有约15纳米与约72纳米之间,或大约19纳米与大约35纳米之间,或约15纳米、19纳米、35纳米或72纳米的平均孔径。在一个优选的实施方案中,纳米过滤器具有约35纳米的平均孔径,如Asahi PLANOVA 35N过滤器或其等效物。在一个具体的实施方案中,从所述阴离子交换步骤中回收的IgG组合物使用具有30纳米与40纳米之间,优选为35±2纳米的孔径的纳米过滤器来纳米过滤。在另一个优选的实施方案中,纳米过滤器具有约19或20纳米的平均孔径,如Asahi PLANOVA 20N过滤器(19±2纳米)或其等效物。在一个具体的实施方案中,从所述阴离子交换步骤中回收的IgG组合物使用具有15纳米与25纳米之间,优选为19±2纳米的孔径的纳米过滤器来纳米过滤。
在某些实施方案中,免疫球蛋白是从由本领域技术人员公知的醇分级和/或离子交换和亲和色谱方法产生的含有γ球蛋白的产物来制备。纯化的科恩(Cohn)组分II是常用的。原料科恩(Cohn)组分II糊状物通常是大约95%的IgG并且由四种IgG亚型组成。不同亚型以与得到这些亚型的汇集人血浆中所存在的这些亚型的比率大约相同的比率存在于组分II中。在配制成可施用产品之前,将组分II进一步提纯。例如,所述组分II糊状物可溶于冷的纯化水醇溶液中并且杂质通过沉淀和过滤除去。在最终过滤之后,免疫球蛋白悬浮液可透析或渗滤(例如,使用具有小于或等于100,000道尔顿标称分子量极限的超滤膜)以除去醇。可将溶液浓缩或稀释,以获得所需的蛋白质浓度,并且可以通过本领域技术人员公知的技术进行进一步纯化。
制备步骤可用于使特定同种型或亚型的免疫球蛋白富集。例如,蛋白A、蛋白G或蛋白H琼脂糖凝胶色谱可用于使IgG或者特定IgG亚型的免疫球蛋白的混合物富集。(一般参见Harlow和Lane,Using Antibodies,Cold Spring Harbor Laboratory Press(1999);Harlow和Lane,Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor LaboratoryPress(1988);美国专利号5,180,810。)
也可以使用多克隆免疫球蛋白的商业来源。这样的来源包括但不限于:10%IVIG(Baxter Healthcare);Gammagard10%IVIG(Baxter Healthcare);Gammagard(Baxter Healthcare);Gammagard其具有5%溶液中的少于1mg/mL的IgA(Baxter Healthcare);10%(Grifols USA);5%和10%DIF(Grifols USA);10%溶液(CSL Behring); NF或(CSL Behring);和20%液体(CSL Behring);5%和10%IVIG(Octapharma AG);16.5%SCIG(Octapharma AG)。用于在本发明的方法中使用的免疫球蛋白制剂的商业来源不是关键的。
一种替代的方法是使用具有抗原结合能力的抗体片段,例如,Fab'、F(ab')2、Fab、Fv和rIgG。参见例如Pierce Catalog and Handbook,1994-1995(Pierce Chemical Co.,Rockford,Ill.);Kuby,J.,Immunology,第3版增刊,W.H.Freeman&Co.,New York(1998)。本发明的多克隆IgG组合物可包括一种免疫球蛋白同种型,即IgG的片段,或可以包含不同的同种型(例如IgA、IgD、IgE、IgG和/或IgM)的免疫球蛋白片段的混合物。Fc制剂也可含有主要来自IgG免疫球蛋白同种型的(至少60%、至少75%、至少90%、至少95%或至少99%)片段,并且可以包含少量的其它亚型。例如,Fc制剂可以包含至少约75%、至少约90%、至少约95%或至少约99%的IgG片段。此外,多克隆IgG制剂可包含单一IgG亚型或两种以上的IgG亚型的混合物。合适的IgG亚型包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。在一个具体实施方式中,所述多克隆IgG制剂包含IgG1片段。
免疫球蛋白可以在制备过程中的任何合适时间被裂解,以得到Fab、F(ab')和/或F(ab')2片段(如适用)。用于裂解的合适酶为例如木瓜蛋白酶、胃蛋白酶或纤溶酶。(参见,例如,Harlow和Lane,Using Antibodies,Cold Spring Harbor Laboratory Press(1999);Plan和Makula,Vox Sanguinis 28:157-75(1975)。)裂解后,Fc部分可通过例如亲和色谱、离子交换色谱、凝胶过滤等从所述Fab、F(ab')和/或F(ab')2片段分离。在一个特定的实例中,免疫球蛋白用木瓜蛋白酶消化以将Fc片段与Fab片段分离。然后使消化混合物经受阳离子交换色谱以将Fc片段与Fab片段分离。
免疫球蛋白片段也可以从杂交瘤或表达单克隆抗体的其它培养系统制备。(参见,例如,Kohler和Milstein,Nature 256:495-97(1975);Hagiwara和Yuasa,Hum.AntibodiesHybridomas 4:15-19(1993);Kozbor等人,Immunology Today 4:72(1983);Cole等人,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,Inc.,第77-96页(1985)。)人单克隆抗体可以例如从人杂交瘤(参见,例如,Cote等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80:2026-30(1983))或通过在体外用EBV病毒转化人B细胞来获得(参见,例如,Cole等人,同上)。从杂交瘤产生的单克隆抗体可被纯化,并且Fc片段从Fab、F(ab')和/或F(ab')2片段分离,如本文所述或如本领域技术人员已知。
IgG片段也可重组产生,如从真核细胞培养系统。例如,单链Fv片段(scFv的)可以由用含有编码Fv片段的DNA序列的载体转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞重组产生。产生此类重组哺乳动物细胞的方法描述于例如Sambrook和Russell,Molecular Cloning,ALaboratory Manual,第3版(Cold Spring Harbor Laboratory Press(New York)2001)和Ausubel等人,Short Protocols in Molecular Biology,第4版(John Wiley&Sons,Inc.(New York)1999)中并且是本领域技术人员已知的。重组免疫球蛋白片段也可以在其它哺乳动物细胞系,如幼仓鼠肾(BHK)细胞中产生。培养重组细胞以产生重组蛋白的方法也是本领域已知的。
各种其它表达系统可用于表达重组免疫球蛋白IgG片段。这些系统包括但不限于昆虫细胞系统和微生物如酵母或细菌,其已被编码所需IgG片段的表达盒转染或转化。在某些实施方案中,所述的微生物可以任选地被工程化来重现哺乳动物或人IgG片段的糖基化模式。
在某些实施方案中,可以使用其它制备步骤以使得免疫球蛋白制剂在根据本发明的方法中使用是安全的。这样的步骤可以包括,例如,用溶剂/去污剂处理、巴氏灭菌和消毒。也可以使用额外制备步骤来确保多克隆IgG制剂的安全性。这样的制备步骤可以包括,例如,酶水解、通过还原和烷基化的化学改性、磺化、用B-丙内酯处理、在低pH下处理等。合适方法的描述也可以发现于例如美国专利号4,608,254;4,687,664;4,640,834;4,814,277;5,864,016;5,639,730和5,770,199;Romer等人,Vox Sang.42:62-73(1982);Romer等人,Vox Sang.42:74-80(1990);和Rutter,J.Neurosurg.Psychiat.57(增刊):2-5(1994)(其公开内容以引用的方式并入本文中)。
V.药物组合物和剂量
其中如本文所述的多克隆IgG的施用是脱髓鞘性周围神经病变的有效治疗方案的个体优选是人,但也可以是任何哺乳动物。因此,如由本领域的普通技术人员可以容易地理解,本发明的方法和药物组合物特别适合施用于任何哺乳动物,包括但决不限于家养动物如猫科或犬科受试者,农场动物例如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪受试者,野生动物(无论在野外或在动物园中),研究动物,如用于兽医用途的小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等。
预期包含本发明的多克隆IgG的药物组合物可通过本领域已知的多种方法进行施用。途径和/或施用方式取决于所期望的结果而异,但通常是静脉内、肌肉内、鼻内、腹膜内、动脉内或皮下。所述药物组合物可以包括适合于静脉内、肌内、皮下、肠胃外、脊柱或表皮施用(例如,通过注射或输注)的可接受的载体。
本发明的多克隆IgG可用于局部或全身施用以用于预防和/或治疗性治疗。示例性施用方式包括,但不限于,经皮、皮下、动脉内、静脉内、鼻内、肌内、直肠、口腔和口服施用。所述药物组合物可取决于施用方法以多种单位剂型施用。例如,单位剂型包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、针剂和锭剂。唯一必要的是,活性成分构成有效量,即,使得适当的有效剂量与在单个或多个单位剂量中使用的剂型是一致的。确切的个别剂量以及每日剂量当然可根据标准医疗原则在医生或兽医的指导下来确定。本发明的药物多克隆IgG免疫球蛋白组合物当口服施用时优选受到保护以避免消化。这通常是由将抗体与组合物络合以使它们耐酸性和酶水解或通过将抗体封装在适当抗性载体如囊泡、特别是脂质体中来实现的(参见Langer,Science249:1527-1533(1990);Treat等人,Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein和Fidler(编),Liss,New York,第353-365页(1989);Lopez-Berestein,同上,第317-327页;一般参见同上)。保护蛋白质以避免消化的方法在本领域中是熟知的。
本发明的药物组合物特别可用于胃肠外施用,如静脉内施用或施用到体腔内或器官腔内。用于施用的组合物通常包括多克隆IgG与药学上可接受的载体,优选水性载体的组合物。多种水性载体可以使用,例如,缓冲盐水等。
可在含有适于制成片剂、锭剂、胶囊剂和丸剂的活性化合物的药物组合物(例如,颗粒)中使用的稀释剂包括以下:(a)填充剂和增量剂,如淀粉、糖、甘露醇和硅酸;(b)结合剂,如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;(c)保湿剂,例如甘油;(d)崩解剂,如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;(e)阻滞溶解的试剂,如石蜡;(f)吸收促进剂,如季铵化合物;(g)表面活性剂,例如,鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯;(g)吸附载体,如高岭土和膨润土;(i)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁和固体聚乙二醇。在适于形成栓剂的药物组合物中使用的稀释剂可以是例如通常的水溶性稀释剂,如聚乙二醇和脂肪(例如,可可油和高酯,[如:具有C16-脂肪酸的C14-醇])或这些稀释剂的混合物。
本发明的药物组合物是无菌的,并且通常没有不合需要的物质。对于肠胃外施用,溶液和悬浮液应是无菌的,例如,含于安瓿中的水或花生油,并且如果合适的话,是血液等渗的。这些组合物可以通过常规的、众所周知的灭菌技术进行灭菌。组合物可含有模拟生理条件所需要的药学上可接受的辅助物质,如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂等,例如,乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。这些制剂中的多克隆IgG的浓度可以广泛地变化,并且根据所选的特定施用方式和患者的需求、主要基于流体体积、粘度、患者体重等来选择。
组合物的适当流动性可以例如通过使用涂层如卵磷脂、在分散液的情况下通过维持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来保持。在某些情况下,优选将等渗剂,例如糖如蔗糖、多元醇如甘露醇或山梨糖醇和氯化钠包括在组合物中。也可使用稳定剂例如烟酰胺、L-脯氨酸、L-甘氨酸或L-异亮氨酸。可注射组合物的的长期吸收可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂,例如,单硬脂酸铝或明胶来实现。
作为悬浮液的药物组合物可以含有常用的稀释剂,如液体稀释剂,例如水、乙醇、丙二醇、表面活性剂(例如,乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯)、微晶纤维素、铝金属氢氧化物、膨润土、琼脂和黄蓍胶或它们的混合物。
所述药物组合物还可以含有着色剂和防腐剂,以及香料和调味添加剂(例如,薄荷油和桉树油),和甜味剂(例如糖精和阿斯巴甜)。
所述药物组合物将通常含有占组合物重量0.5至90%的活性成分。
除了单克隆抗体以外,所述药物组合物和药剂还可以包含其它药学活性化合物,例如类固醇、抗炎剂等。
本发明的药物中的任何稀释剂可以是与所述药物组合物有关的任何上述稀释剂。这些药物可包括分子量小于200的溶剂作为唯一的稀释剂。
参见,例如,Remington:The Science and Practice of Pharmac y,MackPublishing Co.,第20版,2000;和Sustained and Controlled Release Drug DeliverySystems,J.R.Robinson编,Marcel Dekker,I nc.,New York,1978。药物组合物优选在GMP条件下制造。通常,治疗有效剂量或有效剂量的免疫球蛋白制剂用于本发明的药物组合物中。所述药物组合物可通过本领域技术人员已知的常规方法配制成剂型。调整剂量方案以提供最佳的期望反应(例如,治疗反应)。例如,可以施用单次推注,几个分开的剂量可以随时间施用或剂量可以按比例减少或增加,如治疗情况的紧急程度所指示。以易于施用和实现剂量均匀性的单位剂量形式配制肠胃外组合物可以是有利的。本文使用的剂量单位形式指适合作为用于待治疗的受试者的单一剂量的物理上离散单位;每个单位含有经计算可产生所需治疗效果的与期望药物载体结合的预定量的活性化合物。
实际剂量水平可以变化以便获得能有效实现特定患者的所需治疗反应而对患者不具有毒性的有效成分的量。医师可以比实现治疗效果所需要的水平低的水平开始所述药物组合物的剂量,并逐步增加剂量直至实现期望的效果。一般情况下,有效剂量取决于许多不同的因素而变化,包括将要治疗的特定疾病或病症、其严重程度、患者的生理状态、施用的其它药物,以及是否治疗是预防性或治疗性的。
多克隆IgG组合物可以多次施用。单个剂量之间的间隔可以是每天、每周、每两周、每三周、每四周、每月或每年。间隔也可以是不规则的,如通过测量患者的治疗进展所指示。剂量和频率可以根据患者中的抗体的半衰期而不同。
可选地,多克隆IgG可在控释系统中递送。例如,多克隆免疫球蛋白可以使用静脉输注、可植入的渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它施用方式来施用。在一个实施方案中,可以使用泵(参见Langer,同上;Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald等人,Surgery 88:507(1980);Saudek等人,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一个实施方案中,可以使用聚合材料(参见Medical Applications of Controlled Release,Langer和Wise(编),CRC Pres.,Boca Raton,Fla.(1974);Controlled Drug Bioavailability,DrugProduct Design and Performance,Smolen和Ball(编),Wiley,New York(1984);Ranger和Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983);还参见Levy等人,Science228:190(1985);During等人,Ann.Neurol.25:351(1989);Howard等人,J.Neurosurg.71:105(1989))。在另一个实施方案中,控释系统可以放置在治疗靶标,例如,周围神经系统的损伤部位的附近,从而只需要全身剂量的一小部分(参见,例如,Goodson,于MedicalApplications of Controlled Release,同上,第2卷,第115-138页(1984))。其它控释系统是由Langer在综述中论述(Science249:1527-1533(1990))。
在多克隆IgG免疫球蛋白制剂的情况下,静脉内免疫球蛋白(IVIG)是常用的。IVIG制剂被设计用于通过注射来施用。因为多克隆IgG制剂已经实现了极高的免疫球蛋白浓度(如在一些实施方案中为10%w/v、在其它实施方案中为15%w/v、在其它实施方案中为20%w/v,并且在仍进一步的实施方案中高达25%w/v),其显著减少治疗有效剂量的体积,本发明的组合物对于皮下和/或肌内施用至患者,以及静脉内施用是特别有利的。
术语“有效量”是指导致受试者所治疗的医学病状改善或补救的多克隆IgG制剂的量(例如,用于治疗周围神经损伤、用于治疗毒素引起的周围神经病变等)。要施用给受试者的有效量可以由医师考虑到年龄、体重、疾病的严重程度、施用途径(例如,静脉内相对于皮下)和对于治疗的响应的个体差异来确定。
施用方案可取决于循环半衰期和所使用的制剂来变化。组合物以治疗有效量、以与剂型相容的方式施用。施用所需要的活性成分的精确量取决于医师的判断并且是每一个个体所特有的。
合适剂量的多克隆IgG可以每周、每两周、每三周、每四周或每月施用给受试者,其中所述剂量范围为约0.050至5克/公斤患者体重、约0.095至4.7克/公斤患者体重、约0.140至4.4克/公斤患者体重、约0.185至4.1克/公斤患者体重、约0.230至3.8克/公斤患者体重、约0.275至3.5克/公斤患者体重、约0.320至3.2克/公斤患者体重、约0.365至2.9克/公斤患者体重、约0.410至2.6克/公斤患者体重、约0.455至2.3克/公斤患者体重、约0.500至2.0克/公斤患者体重。
在替代实施方案中,本发明的多克隆IgG组合物每周、每两周、每三周、每四周或每月施用给受试者,剂量约为0.05至4.9克/公斤患者体重、约0.05至4.8克/公斤患者体重、约0.05至4.7克/公斤患者体重、约0.05至4.6克/公斤患者体重、约0.05至4.5克/公斤患者体重、约0.05至4.4克/公斤患者体重、约0.05至4.3克/公斤患者体重、约0.05至4.2克/公斤患者体重、约0.05至4.1克/公斤患者体重、约0.05至4.0克/公斤患者体重、约0.05至3.9克/公斤患者体重、约0.05至3.8克/公斤患者体重、约0.05至3.7克/公斤患者体重、约0.05至3.6克/公斤患者体重、约0.05至3.5克/公斤患者体重、约0.05至3.4克/公斤患者体重、约0.05至3.3克/公斤患者体重、约0.05至3.2克/公斤患者体重、约0.05至3.1克/公斤患者体重、约0.05至3.0克/公斤患者体重、约0.05至2.9克/公斤患者体重、约0.05至2.8克/公斤患者体重、约0.05至2.7克/公斤患者体重、约0.05至2.6克/公斤患者体重、约0.05至2.5克/公斤患者体重、约0.05至2.4克/公斤患者体重、约0.05至2.3克/公斤患者体重、约0.05至2.2克/公斤患者体重、约0.05至2.1克/公斤患者体重、约0.05至2.0克/公斤患者体重、约0.05至1.9克/公斤患者体重、约0.05至1.8克/公斤患者体重、约0.05至1.7克/公斤患者体重、约0.05至1.6克/公斤患者体重、约0.05至1.5克/公斤患者体重、约0.05至1.4克/公斤患者体重、约0.05至1.3克/公斤患者体重、约0.05至1.2克/公斤患者体重、约0.05至1.1克/公斤患者体重、约0.05至1.0克/公斤患者体重。熟悉由IgG制剂治疗的疾病的临床医生可根据本领域中已知的标准确定患者的合适剂量。
在其它实施方案中,IVIG产品可每次在约0.2克/公斤患者体重至约4克/公斤患者体重的范围内施用于受试者,并且施用频率的范围可以为每周两次、每周一次、每月两次、每月一次或每隔一个月一次。IVIG的一个示例性剂量范围为约0.1至约1或约0.2至约0.8克/公斤患者体重,通常以每月两次或每月一次的频率施用。例如,IVIG根据每月两次的方案以0.2、0.4、0.6或0.8克/公斤患者体重的剂量施用给一些患者。在其它情况下,IVIG根据每月一次的方案以0.2、0.4、0.6或0.8克/公斤患者体重的剂量来施用。
脱髓鞘性周围神经病变的IVIG治疗的持续时间可有所不同:它可以是短至3或6个月,或可以长达18个月、2年、5年或10年。在某些情况下,IVIG治疗可能会持续了患者的自然生命的其余部分。IVIG治疗的效果可以在施用的整个过程中在一定的时间段之后进行评估,例如,对于18个月的治疗计划每3个月或每6个月。在其它情况下,对于更长的疗程,效果可每9或12个月评估。施用方案(剂量和频率)可以相应地对于任何后续施用来进行调整。
对于静脉内施用,所述多克隆IgG以0.5毫升/公斤/小时(0.8毫克/公斤/分钟)的示例性初始输注速率施用30分钟,而示例性维持输注速率如果可耐受每30分钟增加此速率直至5毫升/公斤/小时(8毫克/公斤/分钟)。输注时间可以依赖于剂量、输注速率和耐受性而变化。
对于皮下施用于40公斤患者体重和更大的个体,示例性初始输注速率为20毫升/小时/位点下30毫升/位点,而示例性维持输注速度为20-30毫升/小时/位点下30毫升/位点。对于皮下施用于小于40公斤患者体重的个体,示例性初始输注速率为15毫升/小时/位点下20-30毫升/位点,而示例性维持输注速度为15-20毫升/小时/位点下20毫升/位点。输注时间可以依赖于剂量、输注速率和耐受性而变化。
按照本发明,为了完成一个疗程所需要的时间可以由医生确定,并可以为短至一天至一个月以上。在某些实施方案中,疗程可以是从1到6个月。
制备非肠道施用的组合物的方法将是本领域技术人员已知的或显而易见的并且更详细地在此类公布如Remington's Pharmaceutical Science,第15版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.中描述。(1980)
VI.组合疗法
在一些实施方案中,多克隆IgG可以与另一种疗法的组合疗法形式施用于受试者,例如,脱髓鞘疾病的另一种疗法(例如本文所述的任何脱髓鞘疾病。例如,所述组合疗法可以包括向受试者(例如,人类患者)施用一种或多种额外的试剂,其为患有或处于患上脱髓鞘性疾病的风险中的受试者提供治疗益处。在一些实施方案中,所述多克隆IgG和所述一个或多个额外试剂同时施用。在其它实施方案中,多克隆IgG首先施用,并且所述一个或多个额外试剂随后施用。在一些实施方案中,所述一个或多个额外试剂首先施用,并且多克隆IgG随后施用。多克隆IgG可以代替或补充先前或目前正在施用的治疗。例如,在用多克隆IgG治疗后,所述一个或多个额外试剂的施用可以停止或减少,例如可以以较低水平施用。在其它实施方案中,先前疗法的施用得以保持。在一些实施方式中,以前的治疗将一直保持到多克隆IgG的水平达到足以提供治疗效果的水平。两种治疗可以联合施用。
在一些实施方案中,接受脱髓鞘疾病的单一疗法的个体也可施用多克隆IgG,所述单一疗法例如干扰素β1a(Avonex)、干扰素β1b(Rebif)、醋酸格拉替雷(Copaxone)、米托蒽醌(Novantrone)、硫唑嘌呤(Imuran)、环磷酰胺(Cytoxan或Neosar)、环孢素(Sandimmune)、氨甲喋呤、克拉屈滨(Leustatin)、甲基强的松(Depo-Medrol或Solu-Medrol)、泼尼松(Deltasone)、泼尼松龙(Delta-Cortef)、地塞米松(Medrol或Decadron)、促肾上腺皮质激素(ACTH)或促肾皮素(Acthar)。在一些实施方案中,当向人施用多克隆IgG时,所述第一治疗停止。在其它实施方案中,监测人的第一预先选定结果,例如,脱髓鞘病症的一种或多种症状的改善(例如增加的髓鞘再生),例如,本文描述的脱髓鞘性疾病的任何症状。在一些实施方案中,当观察到所述第一预选择的结果时,多克隆IgG的治疗减少或停止。在一些实施方案中,在停止多克隆IgG治疗后,监测人的第二个预先选定的结果,如脱髓鞘疾病的症状的恶化。当观察到第二预选择的结果时,恢复或增加所述多克隆IgG对人的施用,或恢复所述第一疗法的施用,或向人施用多克隆IgG,或增加量的多克隆IgG,以及第一治疗方案。
在一个实施方案中,接受脱髓鞘疾病的第一疗法的人,然后用多克隆IgG治疗,继续同时或以减少的量接受所述第一疗法。在另一个实施方案中,用所述第一疗法治疗与用多克隆IgG的治疗在时间上重叠,但用所述第一疗法的治疗随后停止。
在本发明的一些实施方案中,治疗有效量的多克隆IgG抗炎剂共同施用至有需要的患者。抗炎剂是通过作用于身体机制来降低炎症的一类熟知的药剂(Stedman's MedicalDictionary 26e.,Williams和Wilkins,(1995);Physicians Desk Reference 51ed,Medical Economics,(1997))。
在本发明的方法中有用的抗炎剂包括非甾体抗炎剂(NSAIDS)。NSAIDS通常抑制人体合成前列腺素的能力。前列腺素是一类激素样化学物质,其中一些响应于细胞损伤而产生。被批准可施用于人的具体NSAIDS包括萘普生钠(naproxen sodium)、双氯芬酸(diclofenac)、舒林酸(sulindac)、奥沙普秦(oxaprozin)、二氟尼柳(diflunisal)、阿司匹林(aspirin)、吡罗昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethocin)、依托度酸(etodolac)、布洛芬(ibuprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、甲芬那酸(mefenamicacid)、萘丁美酮(nabumetone)、托美丁钠(tolmetin sodium)和酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)。
在本发明的方法中有用的其它抗炎剂包括水杨酸盐,如例如,水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、奥沙拉秦和双水杨酯。
在本发明的方法中有用的其它抗炎剂包括环氧合酶(COX)抑制剂。COX催化花生四烯酸转化为前列腺素H2(PGH2);COX抑制剂抑制这种反应。COX也被称为前列腺素H合酶,或PGH合酶。两个Cox基因Cox-1和Cox-2已在几个物种中被分离。COX-2在大多数组织中是被严格调控的,并且通常只在异常病状如炎症、风湿性关节炎和骨关节炎、肾脏疾病和骨质疏松症中被诱导。COX-1被认为是组成型表达的,以维持血小板和肾功能以及内部稳态。在本发明的方法中有用的典型COX抑制剂包括依托度酸、塞来昔布(celebrex)、美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康、尼美舒利(nimesulide)、萘丁美酮和罗非考昔(rofecoxib)。
可以掺入到在本发明的方法中施用的聚合物基体中的优选抗炎剂包括:异尼辛(Isonixin)、呱氨托美丁(Amtolmetin Guacil)、丙谷美辛(Proglumetacin)、吡酮洛芬(Piketoprofen)、二苯米唑(Difenamizole)、依匹唑(Epirizole)、阿扎丙宗(Apazone)、非普拉宗(Feprazone)、吗拉宗(Morazone)、保泰松(Phenylbutazone)、哌布宗(Pipebuzone)、异丙安替比林(Propyphenazone)、雷米那酮(Ramifenazone)、噻唑丁炎酮(Thiazolinobutazone)、阿司匹林、Benoiylate、乙酰水杨酸钙、依特柳酯(Etersalate)、水杨酸咪唑、赖氨酸乙酰水杨酸、水杨吗啉、1-萘基水杨酸酯、乙酰水杨酸苯酯、安吡昔康(Ampiroxicam)、屈噁昔康(Droxicam)、S-腺苷蛋氨酸、安可欣(Amixetine)、苄达明(Benzydamine)、布可隆(Bucolome)、联苯吡胺(Difenpiramide)、依莫法宗(Emorfazone)、愈创薁(Guaiazulene)、萘布美酮(Nabunetone)、尼美舒利(Nimesulide)、普罗喹宗(Proquazone)、超氧化物歧化酶和替尼达帕。
可以附加在本发明的方法施用的聚合物的抗炎剂包括:依托芬那酯(Etofenamate)、他尼氟酯(Talniflumate)、特罗芬那酯(Terofenamate)、阿西美辛(Acemetacin)、阿氯芬酸(Alclofenac)、丁苯羟酸(Bufexamac)、桂美辛(Cinmetacin)、氯吡酸(Clopirac)、联苯乙酸、Penclozic Acid、芬替酸(Fentiazac)、异丁芬酸(Ibufenac)、吲哚美辛(Indomethacin)、三苯唑酸(Isofezolac)、伊索克酸(Isoxepac)、氯那唑酸(Lonazolac)、甲嗪酸(Metiazinic Acid)、莫苯唑酸(Mofezolac)、奥沙美辛(Oxametacine)、吡拉唑酸(Pirazolac)、舒林酸(Sulindac)、噻拉米特(Tiaramide)、托美丁(Tolmetin)、Tropesin、佐美酸(Zomepirac)、布马地宗(Bumadizon)、布替布芬(Butibufen)、芬布芬(Fenbufen)、联苯丁酸(Xenbucin)环氯茚酸(Clidanac)、酮咯酸(Ketorolac)、替诺立定(Tinoridine)、苯恶洛芬(Benoxaprofen)、柏莫洛芬(Bermoprofen)、布氯酸(Bucloxic Acid)、非诺洛芬(Fenoprofen)、氟诺洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、布洛芬(Tbuprofen)、异丁普生(Tbuproxam)、吲哚洛芬(Indoprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、洛索洛芬(Loxoprofen)、萘普生(Naproxen)、奥沙普秦(Oxaprozin)、吡洛芬(Pirprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、Prodznic Acid、舒洛芬(Suprofen)、噻洛芬酸(Tiaprofenic Acid)、扎托洛芬(Zaltoprofen)、苄哌立隆(Benzpiperylon)、莫非布宗(Mofebutazone)、羟布宗(Oxyphenbutazone)、琥布宗(Suxibuzone)、醋氨沙洛(Acetaminosalol)、帕沙米特(Parsalmide)、水杨酸苯酯、醋水杨胺(Salacetamide)、水杨酰硫酸酯、伊索昔康(Isoxican)、氯诺昔康(Lomoxicam)、吡罗昔康(Piroxicam)、替诺昔康(Tenoxicam),.ε.-乙酰胺基己酸、苄达酸(Bendazac)、α.-红没药醇(alpha.-Bisabolol)、瑞尼托林(Paranyline)、哌立索唑(Perisoxal)和齐留通(Zileuton)。
可掺入到在本发明的方法中施用的聚合物主链中的抗炎剂包括:苯乙氨茴酸(Enfenamic Acid)、醋氯芬酸(Aceclofenac)、葡美辛(Glucametacin)、阿明洛芬(Alminoprofen)、卡洛芬(Caiprofen)、Xinoprofen、双水杨酯、3-氨基-4-羟基丁酸、地他唑(Ditazol)、非普地醇(Fepradinol)和奥沙西罗(Oxaceprol)。
具有可被并入如本文所述式(I)聚合物的主链中的合适邻位官能团的抗炎剂包括:氟灭酸(Flufenamic Acid)、甲氯芬那酸(Meclofenamic Acid)、甲芬那酸(MefenamicAcid)、尼氟灭酸(Niflumic Acid)、托灭酸(Tolfenamic Acid)、氨芬酸(Amfenac)、溴芬酸(Bromfenac)、双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)、依托度酸(Etodolac)、溴水杨醇(Bromosaligenin)、二氟尼柳(Diflunisal)、芬度柳(Fendosal)、龙胆酸(GetitisicAcid)、水杨酸乙二醇酯、水杨酸、美沙拉嗪(Mesalamine)、奥沙拉嗪(Olsalazine)、水杨酰胺O-醋酸、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、对于在本文中由商品名提到的任何抗炎剂,应当理解的是,可以使用商品名产品或具有来自所述产品的抗炎活性的活性成分。此外,本文中所识别的并入聚合物主链中的优选试剂也可优选地附接至聚合物或可并入聚合物基体中。可以附接至聚合物的优选试剂也可以优选并入聚合物基体中。
实施例
以下提供实施例以说明本发明。这些实施例并不意味着将本发明限制于任何特定应用或操作理论。
实施例1:IVIG对于雪旺氏细胞的效果的研究
如通过各种分子和细胞变量所展示的源自人血清的多克隆免疫球蛋白对于雪旺氏细胞稳态、分化和成熟的的直接作用使用三种模型来进行研究:1)原代大鼠雪旺氏细胞培养模型;2)p57kip2抑制雪旺氏细胞模型;和3)PNS神经元与髓鞘形成性雪旺氏细胞的共培养物。
1.1.大鼠雪旺氏细胞模型1的制备:在这个模型中,培养从新生大鼠的坐骨神经中分离的原生初级雪旺氏细胞(SC)。在这个阶段,SC是不成熟的,还没有启动分化过程。在培养物中,它们并不在沿着其分化程序进展,并且继续增殖,但不成熟,这很可能是由于存在内在分化抑制剂(Heinen等人,2008a)。
1.2.P57KIP2抑制雪旺氏细胞模型2的制备:本发明人已经将p57kip2基因识别为髓鞘形成性神经胶质细胞分化、成熟和髓鞘形成的新颖内在抑制剂。已经证实,p57kip2基因的长期shRNA依赖性抑制使原代SC分化与轴突接触失去联系。这种情况由细胞周期的退出、改变的SC形态以及诱导髓鞘表达来揭示(Küry等人,2002;Heinen等人,2008a;Heinen等人,2008b)。在此第二模式中,p57kip2抑制的SC用于与对照转染细胞,即非分化细胞进行比较。这种培养系统提供了以定量方式来观察在不存在轴突的情况下体外SC分化和成熟的独特机会。
1.3.PNS神经元与髓鞘形成雪旺氏细胞的共培养物的制备—模型3:在这个模型中,产生髓鞘形成性神经元/SC共培养物。从含有PNS的不成熟感觉神经元和雪旺氏细胞前体的胚胎Wistar大鼠或C57/BL6小鼠背根神经节来制得培养制剂。此共培养物模拟体内情况,并提供研究最终包裹/髓鞘形成过程的可能性以及是否这一复杂的相互作用可以受到免疫球蛋白施用的影响。共培养条件和制剂的优化是根据在本发明人的实验室中使用的既定方案或具有某些修改的来自等人,(2008)的公布方案来进行。并行进行IVIG刺激以使用透析IGIV/缓冲液制剂来开始髓鞘形成过程。相对于没有补充剂的细胞培养基进行IGIV/缓冲液透析。所有实验均用一种IGIV浓度来进行:20毫克/毫升。在添加透析IGIV/缓冲液后第3天和第6天分析髓鞘形成动力学(结间部形成)来确定刺激的持续时间。
1.4.细胞形态:在模型1(培养的大鼠SC)和模型2(p57kip2抑制SC)中研究细胞形态,对于模型1由10毫克/毫升和20毫克/毫升的IVIG研究刺激长达9天(以观察剂量依赖性),并且对于模型2刺激长达7天(9天转染)。使用非透析和透析IGIV和缓冲液制剂来进行实验。相对于没有补充剂的细胞培养基进行IVIG和缓冲液透析。所有模型2实验用一种浓度的透析IGIV(20毫克/毫升)来进行。在模型2中,在用透析IVIG刺激3和7天后,细胞生长和分化动力学也通过测量细胞突起长度来确定。
1.5.细胞死亡/增殖:在用非透析及透析IVIG/缓冲液制剂刺激2天后,在模型1中研究细胞死亡/增殖。相对于没有补充剂的细胞培养基进行IVIG/缓冲液透析。所有实验均用一种浓度的IVIG(20毫克/毫升)来进行。使用测量细胞增殖的两种试验:相对于Ki-67抗原的免疫细胞化学染色和相对于BrdU的免疫细胞化学染色。Ki-67抗原是用作增殖的细胞标记的核蛋白。BrdU(溴脱氧尿嘧啶核苷)是用于对增殖细胞进行标记的胸腺嘧啶核苷酸类似物。针对胱天蛋白酶-3的免疫细胞化学染色用作细胞凋亡标记。胱天蛋白酶-3是在凋亡细胞中活化的蛋白酶,并且因此用作细胞死亡标记物。在8小时和24小时的两个不同BrdU脉冲持续时间后,将细胞固定。
1.6.基因表达:在模型1(培养中的大鼠SC—第1.1节)和模型2(p57kip2抑制SC—第1.2节)中分析基因表达,使用非透析和透析IVIG/缓冲液制剂使模型1暴露于刺激长达9天并且使模型2刺激7天(9天转染)。透析SYNAGIS制剂被用作对于原生SC(模型1)的IgG1对照。相对于没有补充剂的细胞培养基进行IVIG/缓冲液/SYNAGIS透析。所有实验均用一种浓度的IVIG来进行:20毫克/毫升。髓鞘基因(P0,MBP)和Fc受体(CD64、CD32和CD16)的转录用实时RT-PCR来测量。
实施例2:雪旺氏细胞对于与IVIG一起孵育作出响应
2.1.形态:遵循IVIG处理以影响雪旺氏细胞的形态。在10毫克/毫升的IVIG存在下,并且在更大程度上,在20毫克/毫升的IVIG存在下培养的SC似乎有更大的胞体和细胞核。目前还不清楚这是否是对SC形状和细胞骨架或粘附性质的直接影响、不同细胞密度的结果,或者反映可能与细胞表面上的IVIG结合位点相关的个别细胞表面变化。
在使用模型2(p57kip2抑制)用IGIV刺激后,测量细胞突起的显著加速生长。仅在分化过程的早期阶段观察到此效果,指示对于雪旺氏细胞的分化动力学的IVIG效果。为了解释,细胞突起的生长是被认为依赖于抑制p57kip2水平的成熟参数。另一方面,在IVIG刺激后没有观察到对于肌动蛋白丝组装和结构的影响,如TRITC偶联鬼笔环肽染色所揭示。
2.2.细胞死亡/增殖(模型1):用非透析IVIG(20毫克/毫升)制剂刺激后,原生SC的增殖率显著降低,如使用增殖标记物BrdU和Ki-67的检测所揭示。参见图1-2。对于IVIG透析,对于增殖率的IVIG依赖效应被削弱,但是之后仍然具有统计学显著性。基于胱天蛋白酶-3的负染色,目前没有用IVIG治疗后诱导细胞凋亡的证据。
2.3.基因表达:用非透析和透析IVIG/缓冲液制剂刺激非转染SC(模型1)导致在治疗前3天P0略微上调和MBP基因强烈上调,但在较长的孵育期后没有上调。用非透析及透析IVIG/缓冲液制剂刺激p57kip2抑制细胞(模型2)还导致了关于髓鞘基因表达的类似结果。与对照转染细胞相比,在p57kip2抑制细胞中,两个髓鞘基因的表达和上调均显著较强。Fc受体的基因表达调控的观察表明,雪旺氏细胞表达CD64和CD32,而长期抑制p57kip2导致这些基因的显著上调。在不成熟的SC中,存在可检测水平的CD64Fc受体表达。在使雪旺氏细胞分化中(在抑制内在抑制剂p57kip2后),CD64水平随着IVIG刺激而显著增高。
重要的是,单克隆IgG1对照(Synagis、Avastin和Herceptin)显示对于髓鞘基因表达没有显著效果。用非透析和透析IVIG/缓冲液制剂刺激p57kip2抑制细胞(模型2)在类似程度上诱导髓鞘基因表达。同样,MBP表达在IVIG刺激后得到强烈诱导,而P0表达通过所述治疗来轻度诱导。需要注意的是髓鞘基因诱导可以在刺激后一段七天时间内观察到,因此不限于早期阶段。此外,发现p57kip2基因的表达可对雪旺氏细胞分化的内在抑制剂进行编码并且在对照转染(非分化)细胞中显著降低。
所有已知Fcγ受体的基因调控的观察表明,雪旺氏细胞表达CD64Fc受体。与对照转染(非分化细胞)相比,在分化雪旺氏细胞(模型2)中,CD64水平显著增加。不能观察到CD64受体表达响应于IVIG刺激的调控。值得注意的是,在所有进行的基因表达实验中,观察到非透析缓冲液对照的效果。然而,这种效果在透析后减少。因此,仅对于透析IVIG制剂来进行进一步的基因表达分析。
2.4.结果摘要:在前18个月的调查中,发现原生SC对IVIG孵育作出响应,其中细胞形态改变,伴随有在分化过程的早期阶段中细胞突起的加速生长。还发现与IVIG一起孵育减少雪旺氏细胞的增殖,而不影响细胞的存活。此外,在用IVIG刺激后,在未成熟以及分化SC中,两种主要髓鞘基因P0和MBP的表达得到诱导。有资料显示,原代大鼠雪旺氏细胞表达CD64Fc受体,并且在使雪旺氏细胞分化中(在抑制内在抑制剂p57kip2后),CD64水平随着暴露于IVIG而显著增高。证据还强有力地证明分化SC中的Fc受体(尤其是CD64)上调。此外,展示雪旺氏细胞表面上的人IVIG的特异性结合。
这些发现支持了SC可能会表现出免疫能力的假设。在没有细胞凋亡迹象下的降低的增殖率,以及髓鞘基因的诱导,结合细胞突起的加速生长,表明IVIG促进不成熟SC中的分化过程。这些是最早的体外结果,表明雪旺氏细胞不仅能够对免疫球蛋白作出响应,而且能够特异性结合免疫球蛋白,并且IVIG的刺激能促进雪旺氏细胞前体成熟。
实施例3:基因表达
为了进一步检查对于分化(p57kip2抑制细胞,模型2)和非分化(对照抑制细胞,模型2)雪旺氏细胞基因表达的IVIG依赖性作用,我们收集了来自4个独立实验的16个RNA样品用于基因芯片阵列分析(由德国的Miltenyi Biotec来执行)。样品验证通过测定MBP、P0、p57kip2和CD64基因的表达水平来进行。
进行统计和功能分析。用IVIG治疗后被确定为显著上调或下调的基因在表1和表2中提供。未来的目标是进一步的基因鉴定以及验证所获得的结果。
表1.未分化的雪旺氏细胞+/-IVIG的比较
表2.分化雪旺氏细胞+/-IVIG的比较
为了证实在一定蛋白水平下的髓鞘基因表达的所观察到的诱导(特别是P0和MBP),在用透析IVIG/缓冲液治疗后,对于p57kip2抑制相比于对照抑制细胞(模型2)进行蛋白质印迹分析。可以证明,在分化雪旺氏细胞中,P0和在较小程度上MBP的蛋白水平在IVIG治疗后增加。
实施例4:免疫相关蛋白
重要的是确认直接IVIG结合到雪旺氏细胞表面。通过施加抗人Fab特异性F(ab)’2和抗人Fcγ-特异性F(ab)'2抗体,表明在IVIG中的人免疫球蛋白特异性结合至雪旺氏细胞表面。培养物中的活雪旺氏细胞用IVIG刺激、洗涤、固定,然后分别相对于人Fab片段、人Fcγ片段染色或相对于两个表位进行双重染色。具体的表面结合可以定位于细胞的核周区域内。这些结合研究通过采用IVIG和IgG1对照(Avastin和Herceptin)的原生雪旺氏细胞(模型1)以及采用IVIG的分化雪旺氏细胞(模型2)来进行。为了解决CD64受体蛋白是否也在雪旺氏细胞表面上表达的问题,已经开始用两种抗-CD64抗体的染色实验。
为了确定CD64受体蛋白是否在雪旺氏细胞表面上表达,进行用两种抗-CD64抗体的染色实验。一种抗CD64抗体似乎特异性结合至雪旺氏细胞上的大鼠CD64受体并且弥散性受体染色分布于非分化细胞的细胞表面上。相比较而言,分化细胞上的受体染色集中于核周区域上方的胞体。所检测到的CD64信号与IVIG结合信号不一致(免疫染色的比较)。
实施例5:结间部形成
为了提高体外髓鞘模型(模型3)的效率和再现性,执行并且建立使用源自DRG培养物的C57/BL6小鼠胚胎的多个实验改进步骤。为此,将根据等人(2008)的方案加以修改,并且现在可以用来研究IVIG应用对于轴突/雪旺氏细胞相互作用的效果。伴随着使用透析IGIV/缓冲液制剂开始髓鞘形成过程,进行IVIG刺激(20毫克/毫升)。
在开始髓鞘形成后的第7天确定用于分析的最佳时间点后,进行统计显著数量的IVIG刺激实验(n=9)。为了评估免疫球蛋白治疗调节髓鞘(结间部形成)的产生的能力,IVIG治疗的结间部的数量(相对于共培养物的核的整数来标准化)与对照共培养物中的节间部的数量进行比较。虽然可以观察到朝向轻微增加节间部密度的趋势,但是在治疗后没有检测到髓鞘节段形成的统计学显著差异。
实施例6:体内神经修复范式
6.1.概述
为了将基于原代大鼠雪旺氏细胞培养物的体外发现结果转化成体内范式,在所谓的“神经再生期间”过程中,在用IVIG或对照缓冲液处理的成年大鼠中诱导慢性周围神经病变。将坐骨神经横断,并且通过将神经末端的再连接予以缝合,阻止神经再生历时三个月。在此退化期之后,将神经连接以允许再生发生并且施用IVIG或缓冲液(腹腔注射)。允许神经再生另外3个月,直到处死动物。
对于雪旺氏细胞的上述外科手术方法用于测定IVIG刺激是否能够修复受伤周围神经的活性。在三个月再生(和IVIG/缓冲液处理)期间,对于活老鼠进行了多项功能测试。之后,将动物处死并将坐骨神经进行解剖、固定并且包埋以便将来进行旨在描述雪旺氏细胞/髓鞘和轴突反应的形态学和免疫组化分析。初步的结果是从功能分析获得的。这些初步的研究结果表明,两组之间存在差异(IVIG与缓冲液处理的动物)。具体地说,与缓冲液处理的动物相比,IVIG治疗的动物显示更长和更宽的足迹区域(脚和地面之间的接触区域)。这些足迹区域也在治疗期间逐渐增加,并且这伴随着着陆压力增加(对应于腿迈步所使用的力或脚施加到表面上的压力)。总之,这些最早初步数据显示,IVIG治疗的动物经历行走行为的加速正常化,以及其腿使用的强度增加。
6.2.方法
对于雪旺氏细胞存活的IVIG相关效果进行了研究。具体地说,先前建立的慢性周围神经去神经模型(Fu和Gordon;J Neurosci 1995)被用来在体内研究细胞增殖以及失神经支配神经节段中的髓鞘再生和轴突再生。这种体内模型具有与在许多人神经病变中观察到的神经条件类似的神经条件。这种体内模型还提供了恰好在退化发生时着眼于再生事件的优点(即,临时排除免疫反应)。
为此,将24个成年路易大鼠的坐骨神经横断,并且通过将神经末端的再连接缝合来防止神经再生。这种设置导致慢性损伤和失神经支配神经节段。神经横断后,再生被阻止三个月。在此期间,没有对动物进行任何功能测试。
在退化三个月后,所有24只大鼠暴露于延迟的坐骨神经连接(吻合),因为近端神经节段被缝合至远端神经节段,从而使神经再生发生。注意,在这个慢性设置中,与急性神经病灶相比,整体再生能力显著减少。在这前三个月期间,完成轴突和髓鞘退化过程。
在第一组实验(研究1)中,使用ELISA试验在健康大鼠(未病变的神经)中研究抗药物抗体(ADA)的产生和IVIG应用后的人IgG血浆水平。然后,在病变并且经过治疗的动物中监测针对IVIG的ADA作为研究2(见下文)中的二次读数。
在第二组实验(研究2)中,患有慢性周围神经病变的路易大鼠在神经连接(3个月再生期)后用1g IVIG/kg体重治疗(高剂量治疗)。IVIG应用是通过在第一个月中每周一次腹膜内注射,然后在再生阶段的最后两个月中每两周一次注射来完成的。患有神经病变的对照大鼠接受IVIG制剂缓冲液注射。对照缓冲液处理和IVIG治疗的动物分别由12只成年雌性大鼠组成。在IVIG治疗期间,血液样品从尾静脉中收集,以监测ADA并且确定人IgG的半衰期(参见研究1)。在治疗之前,血浆样品每两周收集。
6.2.结果
为了测试神经末端再连接后的目标器官的功能恢复的程度,每周进行一组功能评价试验。感觉功能通过在应用疼痛刺激(使用钳子的夹持试验)后测试脚趾4和5的缩回反应来评价。利用腿伸展测试来分析肌肉力量和肌肉纤维的再生。这两项功能测试以及监测动物的体重(健康和幸福参数)每周进行一次。这些动物进一步进行每周监测脚印和步行轨迹(即“猫步分析”),以评估坐骨神经功能恢复。
在研究结束时,留下21只动物:10只动物接受缓冲液对照注射并且11只动物用IVIG治疗。处死所有大鼠,并且收集再生周围神经节段,以及对侧健康对照神经用于进一步分析。对于此目的,将动物分为三组:
组I由4只缓冲液处理和4只IVIG治疗的动物组成。将这些动物的坐骨神经节段(健康的和横断的)加以处理以便电子显微镜分析(EM)。除了确定轴突密度(因而测量再生效率),此分析还包括g-比率计算(轴突直径除以轴突和髓鞘的直径)以确定髓鞘再生的效率。这种分析目前正在进行中。测定这些动物的功能性评价数据(猫步数据、夹持测试和腿伸展行为),并且初步结果描述如下。
组II由3只缓冲液处理和4只IVIG治疗的动物组成。这些动物的坐骨神经节段(健康和横断)用于相对于轴突、髓鞘和神经胶质标记物的免疫组织化学染色(IHC)以确定细胞再分化和再生的程度。神经正在处理,并且这项研究也正在进行中。测定这些动物的功能性评价数据(猫步数据、夹持测试和腿伸展行为),并且初步结果描述如下可获得。
组III由3只缓冲液处理和3只IVIG治疗的动物组成。这些动物的横断坐骨神经节段没有显示解剖再生标志,因为吻合并没有发生。这些动物的功能评价数据不包括在总体分析中。
猫步数据的初步评估表明,两组(IVIG相比于缓冲液处理的动物)之间存在差异。与缓冲液处理的动物相比,IVIG治疗的动物显示更长和更宽的足迹区域(脚和地面之间的接触区域)。这些足迹区域也在治疗期间逐渐增加,并且这伴随着着陆压力增加(对应于腿迈步所使用的力或脚施加到表面上的压力)。总之,此数据表明,IVIG治疗的动物经历行走行为的加速正常化,以及其腿使用的强度增加。
实施例7:确定IVIG作用的潜在机制的补充研究
为了更好地理解IVIG作用的潜在机制和IVIG促进细胞成熟的机制,执行对于受刺激雪旺氏细胞的详细分子/细胞研究。
如上文所述(参见5.1),执行并且分析对于暴露于IVIG治疗的非分化和分化雪旺氏细胞的GeneChip分析。基于新发现的上调和下调基因(表1和表2),使用定量实时RT-PCR对选择的基因进行进一步验证实验。如果必要并且适用,执行使用抗体(蛋白质印迹、免疫染色以及ELISA)的额外验证。这对于与免疫能力有关的基因是特别令人关注的。值得注意的是,此表达分析不仅是为了理解哪些细胞过程是最IVIG敏感的来进行分析,它极有可能也用于定义可用于监测和量化IVIG依赖性反应的其它标记基因。
在建立了合适的体外髓鞘形成测定(模型3)之后,执行统计上显著数目的IVIG刺激试验。评估活动时间窗口,以及在何种程度上免疫球蛋白治疗可调节髓鞘的产生(结间部形成)。
使用Cy3偶联的抗人Fab抗体,可以证明IVIG与雪旺氏细胞表面的特异性结合。这是否是由于与CD64Fc受体的相互作用或是否雪旺氏细胞特异性表位通过Fab介导的结合来辨识仍有待证明。为了这个目的,使雪旺氏细胞(模型1)与木瓜蛋白酶消化IVIG的Fc和F(ab)2组分接触或使雪旺氏细胞上的结合IVIG在原位用木瓜蛋白酶消化。此外,FITC偶联抗人Fc抗体以及Cy3偶联抗人Fab抗体的应用预期会导致木瓜蛋白酶敏感染色。将两种抗CD64抗体施加于非分化和分化(模型2)雪旺氏细胞上,以确定CD64是否也作为受体蛋白在雪旺氏细胞表面上表达。在IVIG结合确实通过此Fc受体来介导的情况下,预期CD64信号与IVIG结合一致(免疫染色)。为此,应进一步检查CD64蛋白水平的增加是否可以作为分化过程的结果来观察到(蛋白质印迹)。
为了提供Fc受体参与的功能性证据,在原生雪旺氏细胞的IVIG刺激之前,分别施用干扰脾酪氨酸激酶(Syk)和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)的药理学抑制剂如3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基-亚甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰胺或LY294002(模型1)。这指示这些Fc依赖性信号分量是否涉及MBP诱导(或在1中确定的适当标记基因)。此外,消化的IVIG用于刺激培养的雪旺氏细胞(模型1)以揭示Fc或/和Fab组分是否引起IVIG特异性基因调节(MBP和在基因表达分析中鉴定的其它标记基因)。最后,在雪旺氏细胞中的CD64表达的shRNA介导的抑制(模型1)可以用来确认IVIG结合是CD64依赖的,并且负责MBP表达(或在基因表达分析中鉴定的其它标记基因)的IVIG依赖性诱导。
标准雪旺氏细胞培养物(维持和分化)条件具有较高的胎牛血清浓度(高达10%体积)。因此,可以想象,存在于血清中的免疫球蛋白减弱IVIG相关的雪旺氏细胞反应。为了测试这一点,将血清浓度降低到确保细胞存活和分化所需要的下限,雪旺氏细胞用IVIG刺激,并且测量MBP表达水平(模型1和2)以及形态参数(模型2)。
本发明人的最近的调查显示,雪旺氏细胞分化严重依赖于zeste同源物2的组蛋白甲基转移酶增强剂(EZH2;Heinen等人,修订版)。在抑制EZH2活性后,培养的雪旺氏细胞表现出与在神经病变中观察到的反应类似的去分化反应。作为今后的调查的一部分,这些去分化雪旺氏细胞用IVIG刺激以确定雪旺氏细胞标记物和髓鞘基因的表达。其中后者被证明为下调至低于对照水平。令人感兴趣的是发现是否免疫球蛋白治疗不仅能促进分化/成熟反应(如对于模型2所看到;即在压制抑制性基因p57kip2后),而且会干扰去分化过程(如髓鞘基因表达水平的正常化)。
虽然出于清晰理解的目的,上述发明在某种程度上较详细地经由图解和实施例予以描述,但是本领域普通技术人员鉴于本发明的教示显而易知可在不背离附加权利要求书的精神或范围的情况下作出变化和修改。
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Claims (49)
1.一种治疗脱髓鞘性周围神经病变的方法,其包括将治疗有效量的多克隆IgG施用至诊断患有所述神经病变的哺乳动物,其条件是所述神经病变不是免疫介导或感染介导的神经病变,并且不包括格林-巴利综合症、慢性脱髓鞘性多发性神经病变和多灶性运动神经病变。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述哺乳动物是人。
3.如权利要求1至2中任一项所述的方法,其中所述多克隆IgG被局部施用。
4.如权利要求3所述的方法,其中所述多克隆IgG通过肌内或皮内施用。
5.如权利要求1至2中任一项所述的方法,其中所述多克隆IgG被全身施用。
6.如权利要求5所述的方法,其中所述多克隆IgG施用鼻内、皮下、口服、动脉内或静脉内施用。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法,其中抗炎剂与所述多克隆IgG共施用至所述哺乳动物。
8.如权利要求7所述的方法,其中所述抗炎剂是促肾上腺皮质激素、皮质类固醇、干扰素、醋酸格拉默或非甾体抗炎药。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述脱髓鞘性周围神经病变选自外伤诱导的神经病变、毒素诱导的神经病变、遗传性神经病变和代谢疾病诱导的神经病变。
10.如权利要求9所述的方法,其中所述周围神经病变是创伤诱导的神经病变。
11.如权利要求9所述的方法,其中所述周围神经病变是毒素诱导的神经病变。
12.如权利要求9所述的方法,其中所述周围神经病变是遗传性神经病变。
13.如权利要求9所述的方法,其中所述周围神经病变是由代谢疾病诱导的。
14.如权利要求13所述的方法,其中所述周围神经病变是糖尿病性神经病变。
15.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述脱髓鞘性周围神经病变是运动神经病变。
16.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述脱髓鞘性周围神经病变是感觉神经病变。
17.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述脱髓鞘性周围神经病变是感觉运动神经病变。
18.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中所述脱髓鞘性周围神经病变是自主神经病变。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法,其中所述多克隆IgG每周施用一次。
20.如权利要求1至18中任一项所述的方法,其中所述多克隆IgG每两周施用一次。
21.如权利要求1至18中任一项所述的方法,其中所述多克隆IgG每月施用一次。
22.如权利要求1至21中任一项所述的方法,其中所述多克隆IgG以约0.05至5克/公斤患者体重的剂量施用至所述哺乳动物。
23.如权利要求22所述的方法,其中所述多克隆IgG以约0.5至2克/公斤患者体重的剂量施用至所述哺乳动物。
24.一种治疗周围神经损伤的方法,其包括将治疗有效量的多克隆IgG施用至患有周围神经损伤的哺乳动物。
25.如权利要求24所述的方法,其中所述多克隆IgG局部施用。
26.如权利要求23所述的方法,其中所述多克隆IgG通过肌内或皮内施用。
27.如权利要求24所述的方法,其中所述多克隆IgG全身施用。
28.如权利要求27所述的方法,其中所述多克隆IgG鼻内、口服、动脉内、皮下或静脉内施用。
29.如权利要求24至28中任一项所述的方法,其中所述多克隆IgG以约0.05至5克/公斤患者体重的剂量施用至所述哺乳动物。
30.如权利要求29所述的方法,其中所述多克隆IgG以约0.5至2克/公斤患者体重的剂量施用至所述哺乳动物。
31.如权利要求24至30中任一项所述的方法,其中抗炎剂与所述多克隆IgG共施用至所述哺乳动物。
32.如权利要求31所述的方法,其中所述抗炎剂是促肾上腺皮质激素、皮质类固醇、干扰素、醋酸格拉默或非甾体抗炎药。
33.如权利要求24至32中任一项所述的方法,其中所述哺乳动物是人。
34.一种治疗毒素诱导的周围神经病变的方法,其包括将治疗有效量的多克隆IgG施用至诊断患有所述神经病变的哺乳动物,其中所述神经病变不是感染介导的。
35.如权利要求34所述的方法,其中所述多克隆IgG局部施用。
36.如权利要求35所述的方法,其中所述多克隆IgG通过肌内或皮内施用。
37.如权利要求34所述的方法,其中所述多克隆IgG全身施用。
38.如权利要求37所述的方法,其中所述多克隆IgG鼻内、口服、动脉内、皮下或静脉内施用。
39.如权利要求34至38中任一项所述的方法,其中所述多克隆IgG以约0.05至5克/公斤患者体重的剂量施用至所述哺乳动物。
40.如权利要求39所述的方法,其中所述多克隆IgG以约0.5至2克/公斤患者体重的剂量施用至所述哺乳动物。
41.如权利要求34至40中任一项所述的方法,其中抗炎剂与所述多克隆IgG共施用至所述哺乳动物。
42.如权利要求41所述的方法,其中所述抗炎剂是促肾上腺皮质激素、皮质类固醇、干扰素、醋酸格拉默或非甾体抗炎药。
43.如权利要求34至42中任一项所述的方法,其中所述哺乳动物是人。
44.一种促进通过雪旺氏细胞来使周围神经细胞髓鞘形成的方法,它包括使所述雪旺氏细胞与促进通过所述雪旺氏细胞来使所述周围神经细胞髓鞘形成的一定量的多克隆IgG接触。
45.一种促进未成熟的雪旺氏细胞分化成髓鞘形成状态的方法,它包括使所述雪旺氏细胞与足以诱导所述雪旺氏细胞分化的量的多克隆IgG接触。
46.一种促进通过雪旺氏细胞来产生髓鞘的方法,其包括使所述雪旺氏细胞与足以上调MBP基因的一定量的多克隆IgG接触。
47.一种培养包含轴突的哺乳动物神经组织的方法,所述方法包括使培养的组织与有效量的雪旺氏细胞和有效量的多克隆IgG接触,由此雪旺氏细胞与多克隆IgG的接触诱导MBP基因的上调。
48.一种治疗哺乳动物的周围神经损伤的方法,其包括:
将神经细胞移植至所述周围神经损伤的部位;
使所述神经细胞与包含雪旺氏细胞和多克隆IgG的组合物接触。
49.如权利要求48所述的方法,其中所述哺乳动物是人。
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