CN107540545A

CN107540545A - 生产亚甲基丙二酸酯的改进方法

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Publication number: CN107540545A
Application number: CN201710756480.8A
Authority: CN
Inventors: 维贾雅·巴斯克尔·贡迪; 约翰·格雷戈里·里德
Original assignee: OPT MED Inc
Current assignee: OPT MED Inc
Priority date: 2012-01-28
Filing date: 2013-01-28
Publication date: 2018-01-05
Anticipated expiration: 2033-01-28
Also published as: US20200223790A1; BR112014018492A8; BR112014018495A8; CA2861411A1; US11555011B2; CN104334521B; CN104334521A; IN2014DN07162A; WO2013113037A8; WO2013113035A1; BR112014018495A2; US20230183170A1; CA2861418A1; US20150166471A1; EP2807142A1; US20130197263A1; IN2014DN07191A; CN107540545B; US20150158807A1; US20130197264A1

Abstract

本发明提供一种生产亚甲基丙二酸酯的改进方法。所述方法包括使如下式(III)表示的丙二酸酯与如下式(II)表示的亚胺盐反应：其中，R¹和R²之一为H，且另一个为C₁‑C₁₈烃基或含杂原子的烃基，或R¹和R²各自独立地选自C₁‑C₁₈烃基或含杂原子的烃基，所述含杂原子的烃基具有一个或多个氮原子、卤素原子或氧原子；其中，R⁴和R⁵为H，R⁶和R⁷各自独立地为烃或取代的烃或一起形成桥，由此氮原子、R⁶和R⁷一起形成环状结构；条件是R⁶和R⁷都不是包含附着于所述氮原子的叔碳原子的烃部分，且X为卤素、非亲核阴离子和/或酸性阴离子。所述方法可以快速和高效地、以高产率和纯度以及相对低的成本来生产亚甲基丙二酸酯。

Description

生产亚甲基丙二酸酯的改进方法

本申请是原申请的申请日为2013年1月28日，申请号为201380017674.6，发明名称为《改进的亚甲基丙二酸酯方法》的中国专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求在先申请美国临时专利No.61/591,884的优先权，其提交于2012年1月28日，名称为“改进的亚甲基丙二酸酯工艺”，申请人贡迪等，其全部内容引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及一种用于生产亚甲基丙二酸酯的改进方法以及由此生产的亚甲基丙二酸酯产品及其应用。

背景技术

亚甲基丙二酸酯为具有式(I)的化合物：

其中R¹和R²可以相同或不同且表示C₁-C₁₈的烃基或具有一个或多个氮原子、卤素原子或氧原子的含杂原子的烃基。这样的化合物被知晓已超过半个世纪的时间且它们在有机合成和高分子化学的应用或潜在的应用为众所周知。类似的，这些化合物作为粘结剂或作为粘结剂成分的应用，包括表面粘结剂、造型材料和类似应用也是众所周知的。然而，不论其所有的前景，这些化合物具有有限的(如果使有)的商业成功，因为它们生产困难，具有较低的、尽管已经提升但仍然不稳定的产率，和这些化合物通常的不稳定性。

已经开发大量的工艺用于具有类似或落入上述式(I)的亚甲基丙二酸酯的生产。用于亚甲基丙二酸二烷基酯，最简单的亚甲基丙二酸酯的生产的两个最早的方法，为碘化物法和甲醛法，在所述碘化物法中，二碘甲烷与丙二酸二烷基酯反应；在所述甲醛法中，甲醛与丙二酸二烷基酯反应，所述反应在存在碱下在乙醇溶剂的溶液中进行。前者由于非常低的产率和昂贵的原料并不令人满意。后者，尽管偶尔给出比碘化物工艺更好的产率，产率仍相对较差，且更关键的，各批次间不一致性较大，甚至在相同的条件下。

尽管存在不一致性，但早期的尝试仍持续集中在甲醛法上。最广泛应用的甲醛法包括将丙二酸二乙酯与甲醛在金属醋酸盐催化剂的存在下在冰醋酸内反应以生成亚甲基丙二酸二乙酯。然后后者在通过过滤移除催化剂后通过蒸馏和分离溶剂回收。这些尝试持续受挫且这个基本工艺的各种修改和重复均为了试图改善相关的一致性和产率在发展。

Bachman等人(US2323501)教导了C₁-C₅的丙二酸二烷基酯与甲醛在碱金属的羧酸盐的存在下，在基本无水的羧酸溶液中的反应，后续分馏分离预期的产品。Bachman等表示这个工艺在乙烯基化合物单体的聚合的阻聚剂的存在的情况下进行是有利的。合适的阻聚剂据说包括铜盐例如氯化铜，以及尤其是羧酸铜盐例如醋酸铜，铁盐例如醋酸铁，和酚例如对苯二酚。这些在丙二酸酯的添加之前被加入溶液混合物。

尽管Bachman等人报道了高达72％的产率，给出的结果是转化率而非产率。关注该工艺的实际产率，Bachman等人的最佳表现为43％的产率而其它所有的均为小于25％。尽管Bachman等人谈到了高纯度和回收纯材料的能力，他们并没有给出任何细节或数据以证明那些纯度或回收物是什么。不管怎样，Bachman等人报道了分离的产品，静置之后，取决于分离的材料的纯度在一天到几周的时间内聚合，该聚合物随后被加热以促进聚合物到单体的转化。

另一方面，D’Alelio(US 2,330,033)声称这样的工艺是不稳定的且经常产率平均在百分之10～12。D’Alelio支持具有大约30％和更高的产率的改进工艺，该工艺在碱性条件，且在多数情况下在聚合阻聚剂例如铜、醋酸铜、对苯二酚、间苯二酚或邻苯二酚的存在下，将丙二酸酯与甲醛在1mol前者比至少1mol后者的比例下反应生成羟甲基衍生物。然后所述羟甲基衍生物使用合适的有机或无机酸酸化至PH值7.0以下以防止其进一步的反应。然后酸化的物质被脱水以生成对应的亚甲基丙二酸酯，随后通过蒸馏分离。

Coover等人(US 3,221,745和US 3,523,097)使用了另一种路径生成亚甲基丙二酸酯，选择以预制的烷氧基亚甲基丙二酸二烷基酯为起点。根据他们的工艺，后者化合物的烯双键在氢化催化剂的存在下进行氢化作用，然后氢化产物在五氧化二磷阻聚剂的存在下发生热解脱醇生成亚甲基丙二酸酯。然后得到的产物在低温下进行真空蒸馏以分离据称高纯度的亚甲基丙二酸酯，尽管产率低。根据Coover等人的说法，低温蒸馏的使用据说可以防止通常由于高温蒸馏导致的单体被热解产物污染。这些高纯度的单体据说对于外科手术应用特别的重要。

在论述对高纯度材料的关键需求时，Coover等人特别的关注了他们的单体对于即使很小量的酸和碱杂质的极度敏感性，前者抑制聚合导致迟缓和无效的粘性行为，而后者加速聚合导致不稳定和无用的产物。他们声称这样的杂质不应超过100ppm，优选的不多于10ppm。不幸的是，除了讨论的关于酸和碱杂质的限制，以及不管其在高纯度材料的争议，Coover等人从未提供任何关于它们的材料的纯度的数据。很明显，尽管这些材料并不是“纯净”的材料，Coover等人与之前和之后的其它人一样，需要对“纯净”的馏分进行再蒸馏。

此外，尽管建议他们的高纯度材料当大量存储时“具有非常好的”稳定性，它们仍推荐添加低水平的、0.0001到0.01重量百分比的阻聚剂到单体材料中以增加储存稳定性。合适的阻聚剂据说包括二氧化硫、对苯二酚、一氧化氮、有机酸、三氟化硼、氟化氢、氯化锡、氯化铁和有机酸酐。为了帮助固化，特别是固化速度，Coover等人也建议添加固化促进剂或催化剂到配方的粘合剂中，但要注意不能加太早，因为它们会导致过早的聚合。

尽管在改进亚甲基丙二酸酯的生产上已进行了努力，仍没有发现可替换的方法。不稳定性、低产率、低纯度、产物的差异性等持续的困扰着本技术领域。然而，尝试仍在持续且终于出现了多步工艺，其中某种不饱和分子作为中间加合物的形成平台，然后亚甲基丙二酸酯从其上脱去和回收。例如，Hawkins等(US 4049698)发现某种丙二酸酯可以与甲醛和线性的、共轭二烯在伯胺、仲胺或叔胺的存在下在回流温度反应生成中间加合物，其然后可容易的在超过600℃的温度下热解以分离出所期望的亚甲基丙二酸酯。类似的，Ponticello(US 4,056,543)和Ponticello等(US 4,160,864)开发了通过预先生成的降冰片烯加合物来制备非对称亚甲基丙二酸酯、特别是亚甲基丙二酸甲基烯丙基酯的工艺，所述降冰片烯已先通过丙烯酸烷基酯与环戊二烯在室温或加热或使用路易斯催化剂的条件下利用狄尔斯—阿尔德尔(Diels-Alder)反应制备。然后这样生成的单酯降冰片烯加合物与亲电材料在烷基取代的氨基锂络合物的存在下生成二酯加合物，随后在400℃到800℃的温度下和在1mmHg到760mmHg的压力下在惰性气体中热解以分离得到所期望的亚甲基丙二酸酯。这些尝试，尽管其在产率和/或纯度上具有改进，仍然没有取得商业上的成功。

引述了前述工艺大量的难以或无法适用于工业领域的缺点，Bru-Magniez等(US4932584和US 5142098)开发了一种工艺，其通过将丙二酸单酯或丙二酸二酯与甲醛在蒽的存在下反应制备蒽加合物，最优选的在选定的催化剂的存在下在无水溶剂中进行。根据Bru-Magniez等人的说法，蒽加合物据说可容易的以高产率生成，预期的亚甲基丙二酸酯通过从蒽加合物上脱去得到，所述脱去通过任意已知的方法包括热处理、热解、裂解或水解进行，优选的为马来酸酐存在下的加热处理。然后得到的粗产物被进行多重蒸馏，优选的真空低温蒸馏，以回收提纯的亚甲基丙二酸酯。尽管其声称高产率，他们的粗产率通常在21-71％的范围内，更重要的，没有提到有关获得的材料的纯度的内容。

尽管Bru-Magniez的技术显示了希望，不稳定性和不一致性仍持续的困扰着他们对这些材料在商业应用上的努力。事实上，由于所有的生产工艺和最终产物的高不稳定性，他们报道了高失败率和从初步蒸馏实际上得到的一批产品仍需要在冰箱中储存，即使在由于它们的高不稳定性和自发聚合而通过50000ppm以上的SO₂稳定化处理之后。

Malofsky等(WO 2010/129068)通过选择与脱去步骤相关的阻聚剂系统解决了与Bru-Magniez的逆向狄尔斯—阿尔德尔工艺不稳定性相关的部分问题，优选采用相同的或不同的与后续分离和提纯步骤相关的精选的阻聚剂系统。尽管Malofsky等人的稳定系统和稳定化技术大幅度的改进了加合物的工艺，给工艺及最终的产品提供了更大的稳定性和一致性，这些工艺仍然需要苛刻的条件，包括高至180℃的温度，延长的分离和提纯过程，需要至少两次蒸馏(若使用蒸馏从反应混合物的固体中移除粗液体产品的话为三次)以达到合适的纯度，和高成本：蒽加合物路线相当昂贵且当高纯度获得时，重复的提纯步骤导致总体产率的损失。

最近的，McArdle等(WO 2008/050313,U.S.Pat.App.Pub.2009/0203934,和U.S.Pat.No.8,022,251)教导了某种特定的具有连接于氮原子的叔碳原子的亚胺盐，质子化亚胺，使用于缺电子烯的生产中、尤其是氰基丙烯酸酯的生产中，然而，也提到亚甲基丙二酸酯。优选的过程包括在从腈类例如氰乙酸乙酯或丙二腈生产2-氰基丙烯酸酯时使用选定的亚胺盐。当使用甲醛衍生物时，McArdle的亚胺盐可具有结构I：

其中R₃为H、烯基或炔基；R₄为包括连接于N原子的叔碳原子的烃部分，其中所述叔碳原子连接于或为一个或更多选自直链、支链或环状烷基或烯基的取代基的一部分，或者一个或多个一起形成环状结构；X为阴离子例如非亲核试剂和/或酸阴离子。这些亚胺可通过将甲醛或其衍生物与具有连接于N原子的叔碳原子的一级胺反应生成随后与酸在特定条件下反应生成亚胺盐。随后McArdle将这些亚胺盐通过将它们与特定的化合物反应用于缺电子烯单体的生产中，所述特定的化合物包括具有至少一个吸电子取代基的亚甲基键，其中所述吸电子取代基选自腈、羧酸、羧酸酯、磺酸、酮和硝基。使用氰乙酸乙酯作为所述特定化合物在30分钟到1小时内与PRIMENE磺酸基甲基亚胺得到产率和纯度分别为64％，90％；与苯磺酸阴离子得到产率和纯度为64％，80％；与甲烷磺酸盐和硫酸阴离子的1:1混合物得到产率和纯度为46％，77％。当氰乙酸乙酯被丙二腈替代时在仅20分钟反应时间后得到类似的结果即61％的产率，80％的纯度。然而，将氰乙酸乙酯替代为丙二酸二甲酯在一小时后仅得到30％的产率，未指出纯度。使用不同的亚胺盐，PRIMENE 81-R iminium-MSA，与丙二腈得到65％的产率和90％的纯度的更好的结果，但当使用丙二酸二甲酯仅为50％产率50％纯度。

在McArdle等(美国专利申请公开号2010/0210788)Bigi等(美国专利申请公开号7,718,821)的专利中教导了亚胺盐工艺的变化和改进。在Bigi等的专利中对他们的亚胺盐与二甲基亚甲基碘化铵(也叫做Eschenmoser盐)和与氰乙酸乙酯的反应的比较评价有特别的兴趣。后者的盐据说得到低产率，尽管没有详细说明，然而前者超过60％：因此，示出了所选择的亚胺盐的重要性。

McArdle等和Bigi等的亚胺工艺并不是没有缺陷。它们均需要高温反应，温度会促进单体产物的原位聚合。此外，这些工艺需要特定的胺生成亚胺盐：胺通常昂贵且它们的副产物难以移除。进一步的，这些工艺必须在非常低的pH值下进行以阻止亚胺盐的逆反应通过失质子而生成亚胺。从氰基丙烯酸酯的生成的角度，这些因素很少关心，因为用于生产氰基丙烯酸酯的传统工艺包括聚合物的生成其随后分解，典型的是在高温下，形成单体，以及其它他们也必须满足的因素。然而，从亚甲基丙二酸酯的生成的角度，这些因素必须给与重点的考虑，特别是因为如McArdle等人所示出的，如此生产的亚甲基丙二酸酯的产率和纯度仍然较低。

总之，从甲醛直接制备亚甲基丙二酸酯的工艺给出了低产率和不一致性的结果。加合物工艺提升了产率和纯度，但仍然受不稳定性、不一致性和高成本的困扰。使用选定的稳定剂的工艺改善了不稳定性和不一致性的问题，但仍受到高成本的困扰，不仅是因为材料的成本和生产时间，也涉及整体产率和纯度的角度，特别是考虑到多级提纯步骤的需要，其改善了纯度但降低了产率。McArdle和随后的Bigi提供了替代方向其可解决了一些问题但仍受到材料和加工高成本以及产率和纯度是否会较低的问题的困扰。

因此，尽管在这个相当长的时期内数十年的努力及过多的工艺和工艺替代方案和改进在发展，仍有对生产和分离亚甲基丙二酸酯的商业可行的工艺的需求：该工艺使得工艺简单性与高产率和纯度以及与一致性和可重现性得到平衡，所述工艺简单性具有平常的或至少较少花费的材料。仍有对亚甲基丙二酸酯的生产的低成本、高效和一致性工艺的需求以使得这些材料找到商业利用。特别的，若亚甲基丙二酸酯想实现它们的商业潜力和前景，特别是被应用而不是束之高阁，定价可更好的抵消目前工艺损失、成本和低产率的高附加值应用，其必须发展改善的工艺，特别是提供更高一致性和可预期的产率且具有高纯度和低成本的工艺。

在下文中，具有对不会充满过程失败、大幅变化的产率、不稳定的产品和非预期的聚合以及其它副产品例如戊二酸酯和/或亚甲基丙二酸酯的二聚物、三聚物、寡聚物和/或高聚物的亚甲基丙二酸酯的生产工艺的需求。虽然低水平的二聚物、三聚物、寡聚物和/或高聚物取决于最终应用可能被接受，仍最好避免或一定程度的减少它们在最终产物中的存在。

此外，具有对适于多种不同亚甲基丙二酸酯的生产的工艺的需求，并不只是简单的二烷基取代单体。在这方面，需要注意的是起始材料的应用可能不利的影响对应的亚甲基丙二酸酯的生产，导致其生产的困难，其中丙二酸的二酯包括另一种官能团，其可能是包括官能团的杂原子，特别是酯官能团。类似的，若需要在生产中原位的添加或更改这样的官能性也会遇到困难。因此，需要有适于从包含一个或更多其它官能团、特别是一个或更多酯基的丙二酸的二酯制备亚甲基丙二酸酯的通用性工艺。

发明内容

本发明提供了生产亚甲基丙二酸酯的改进方法以及由此生产的亚甲基丙二酸酯的提纯和分离。所述改进提供了快速和高效的、以高产率和纯度以及相对低的成本生产亚甲基丙二酸酯的方法。

根据本发明教导的第一方面，提供了一种生产亚甲基丙二酸酯的方法，其中丙二酸的酯，特别是丙二酸的二酯，与某些亚胺盐在合适的条件下反应合适的一段时间以形成相应的亚甲基丙二酸酯。亚胺盐一般对应于式II：

其中R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为H部分或烃部分或取代的烃部分，或各自独立地为烃桥、取代的烃桥或含杂原子的烃桥，通过所述烃桥、取代的烃桥或含杂原子的烃桥，式II的氮原子、碳原子或二者在环状结构中；条件是R⁶和R⁷(包括二者之一或二者的环结构)都不是包括附着于所述氮原子的叔碳原子的烃部分。优选的，R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为H或烷基、烯基或炔基，最优选的为烷基。X为阴离子，优选为卤素、非亲核阴离子和/或酸的共轭碱，最优选为卤素，羧酸盐或磺酸盐。

优选的亚胺盐为如下的亚胺盐，其中R⁴和R⁵均为H且R⁶和R⁷各自独立地为烃部分或取代的烃部分，特别是烷基、芳基、烯基或炔基部分，最尤其是烷基部分，X为卤素或取代或未取代的羧酸盐。特别优选的亚胺盐为下述的亚胺盐，其中R⁴和R⁵为H或烷基，R⁶和R⁷均为烃部分，特别是烷基。最优选的为二烷基亚甲基羧酸铵，特别是二烷基亚甲基乙酸铵和卤代乙酸铵。

根据本发明教导的第二个且优选的方面，前述亚胺盐在与丙二酸酯或二酯结合之前原位形成。尽管能够全部或部分的(例如通过移除可能存在的溶剂来浓缩反应混合物)提纯或分离这样生成的亚胺盐，优选的仅将亚胺盐反应产物与丙二酸酯或二酯结合。亚胺盐生产的方法是众所周知的，且非常容易制备。优选的方法包括将四烷基二氨基甲烷与强酰化剂，特别是酰基卤或酸酐，在低温下反应。例如，二甲基亚甲基羧酸铵通过四甲基二氨基甲烷与羧酸酐反应来制备。类似的，二甲基亚甲基卤化铵通过四甲基二氨基甲烷与酰基卤反应来制备，特别是酰基氯，最特别的是羧酸的酰基氯。

根据本发明教导，然后二烷基亚烷基羧酸铵或二烷基亚烷基卤化铵与丙二酸的二酯结合且进行反应，无需分离羧酸或卤化盐，以生成所期望的亚甲基丙二酸酯单体。丙二酸二酯可以是对称的，即两个酯基是一样的，或非对称的具有两个不同的酯基，可以包含上述两者中之一或二者，或者被另一个官能团，特别是酯基取代。

具体实施方式

根据本发明教导，提供了用于生产亚甲基丙二酸酯的方法，其是相对于传统方法总体上改进了的方法。该方法基本上包括丙二酸酯特别是二酯与特定的亚胺盐的反应。根据本发明教导的第二方面，提供了用于生产亚甲基丙二酸酯的方法，其是相对于传统方法总体上改进了的方法，其中所述亚胺盐为原位形成，在其与丙二酸酯或丙二酸二酯结合之前具有或不具有提纯和/或分离过程。

丙二酸酯和二酯通常具有如下式III：

其中，在单体酯的情况下，R¹和R²之一为H且另一个为C₁-C₁₈、优选为C₁-C₁₂、更优选为C₁-C₆的烃基或含杂原子的烃基，后者包含一个或多个氮原子、卤素原子或氧原子；或在二酯的情况下，R¹和R²可以相同或不同，并且R¹和R²各自独立地选自C₁-C₁₈、优选C₁-C₁₂、更优选C₁-C₆的烃基或含杂原子的烃基，后者包含一个或多个氮原子、卤素原子或氧原子。优选R¹和R²均为烃基和/或含杂原子的烃基且表示C₁-C₁₀、优选为C₁-C₆的直链或支链烷基；C₃-C₆脂环基；C₂-C₆的烯基；或C₂-C₆的炔基，两者之一或二者可以被醚基、环氧基、卤素基团、酯基、氰基、醛基、酮基或芳基取代。最优选的，R¹和R²均为烃基或含杂原子的烃基，其中至少一个包括酯键。在这点上，特别期望的丙二酸二酯为其中R¹和R²基团中的至少一个为式IV:

-(CH₂)_n–COOR³ IV

其中R³为C₁-C₁₇、优选为C₁-C₆的烃基或含杂原子的烃基，后者具有一个或多个氮原子、卤素原子或氧原子。优选的，R³为C₁-C₆、优选为C₁-C₃的低级烷基且n为1-5、优选为1或2的整数。

示例性的丙二酸二酯包括丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二正丙酯和丙二酸甲基乙基酯，以及具有通式V的那些:

其中R¹和R³相同或不同且表示C₁-C₃的低级烷基，特别是乙烷基。

前述丙二酸的酯或二酯与特定的亚胺盐反应生成所期望的亚甲基丙二酸酯。所述亚胺盐通常对应式II

其中R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为H部分或烃部分或取代烃部分，或各自独立地为烃桥、取代的烃桥或含杂原子的烃桥，通过所述烃桥、取代的烃桥或含杂原子的烃桥，式II的氮原子、碳原子或二者在环状结构中；条件是R⁶和R⁷(包括一个或二者的环结构)都不是包括附着于所述氮原子的叔碳原子的烃部分。一般而言，若为烃基或含杂原子的烃基，R⁴、R⁵、R⁶和R⁷具有1-10，优选1-6个碳原子。优选的，R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为H或烷基、烯基或炔基，最优选为烷基。X为阴离子，优选为卤素、非亲核阴离子和/或酸的共轭盐，最优选为卤素、羧酸盐或磺酸盐。

优选的亚胺盐为下述的亚胺盐，其中R⁴和R⁵各自独立地为H或烷基，最优选为H或C₁-C₆的低级烷基，并且R⁶和R⁷各自独立地为烃部分或取代的烃部分，特别是烷基部分、芳基部分、烯基部分或炔基部分，最尤其是C₁-C₆的低级烷基，X为卤素或取代或未取代的羧酸盐。特别优选的亚胺盐为下述的亚胺盐，其中R⁴和R⁵为H或C₁-C₃的低级烷基且R⁶和R⁷为相同的C₁-C₃低级烷基。最优选为二烷基亚烷基铵的氯化物和羧化物，特别是二烷基亚烷基乙酸铵。为了清楚的目的，“亚烷基”代表具有下述式的亚胺盐的部分：

因此，R⁴与R⁵为H和R⁶与R⁷为甲基的亚胺盐化合物可被称作为二甲基亚甲基铵化合物。

所述亚胺盐可通过许多工艺生成，所有的均是本领域内众所周知的。一个通常的可能的制备路径包括从对应的亚胺制备亚胺盐，该工艺可进一步包括从选择的胺制备亚胺。这样的工艺例如在Abbaspour Tehrani和De Kimpe,Science of Synthesis,27,313(2004)及其参考文献中所记载的；在Jahn和Schroth,Tett.Lett.,34(37),5863(1993)；M.B.Smith,Organic Synthesis,McGraw Hill International,Chemistry Series,1302(1994)及其参考文献中所记载的；Hin,B.,Majer,P.,Tsukamoto,T.,J.Org.Chem.,67,7365(2002)]and in Mannich reactions[Holy et al,Tetrahedron,35,613(1979)；Bryson等人，J.Org Chem.,45,524(1980)；和McArdle等人，US 7569,719中所描述的，以上所有的内容引用于本文作为参考。

一般而言，所述亚胺盐(在之前也指铵盐)可以是从甲醛获得的甲铵盐；从醛例如丙烯醛获得的三元亚胺盐；和从酮获得的四元亚胺盐。它们的制备可通过添加或不添加催化剂得到，条件是当添加催化剂，催化剂应为不仅是碱亲核试剂的催化剂。因此，酸性系统为优选的，并且也可以使用双位点的系统。

典型的用来生成亚胺盐的亚胺通过羰基化合物特别是醛，与胺例如伯胺诸如苯胺、N-甲胺或N-丙胺制得，该反应通过脱水产生。所希望的，当使用伯胺时，伯胺应具有一定程度的空间位阻，例如叔丁胺。伯胺与羰基化合物的反应是众所周知的且可以是容易的、高产率的反应其可被以工业规模应用，例如见US 2,582,128和US 5,744,642，二者被特此引用于本文作为参考。

从伯胺这样生成的亚胺可通过与酸性物质接触来转化为亚胺盐，例如三氟乙酸、乙酸、硫酸、甲磺酸或樟脑磺酸以及诸如此类。

另一种制备亚胺盐的路径是使用仲胺，其中所述仲胺为例如二甲胺、吡咯烷、吗啉以及诸如此类，首先被转化为它们各自的盐，然后与羰基化合物反应(脱水)制备亚胺盐。可选择的，亚胺盐通过氯甲醚与N-(三甲基硅烷基)胺反应得到。例如，参见Jahn andSchroth,Tett.Lett.,34(37),5863(1993)；以及Abbaspour Tehrani和De Kimpe,Scienceof Synthesis,27,313(2004)，及其参考文献。

还有另一种制备亚胺盐的路径是某种二氨化合物例如1,1-二氨基烷，特别是取代的二氨基烷以及诸如此类，在选择的活化剂特别是酰氯和酸酐下，直接反应。这样的工艺也是众所周知的。这个路径的特别优选的工艺使用N,N,N',N'-四烷基-1,1-二氨基烷烃，例如，四甲基二氨基甲烷和四乙基二氨基甲烷作为起始胺化合物。

还应值得注意的是许多合适的亚胺盐是商业途径可获得的，例如，可从奥尔德里奇化学品公司(Aldrich Chemical Co.)获得的二甲基亚甲基铵(Eschenmoser)的氯化物和碘化物。

可选择的，或再次如上所述，也值得注意的是也可原位生成亚胺盐，例如，作为亚甲基丙二酸酯生产的初始步骤或系列步骤。特别的，取代使用购买的材料或单独制备、分离和提纯亚胺盐，制备亚胺盐的工艺可被整合入亚甲基丙二酸酯的制备工艺中。这里声称亚胺盐(通过任何已知方法，特别是那些上述提到的)且将丙二酸酯或二酯加入亚胺盐，或反向加入。取决于所使用的生产亚胺盐的特定工艺，在将亚胺盐与丙二酸酯或二酯结合之前，分离或固化这样生成的亚胺盐和/或移除反应混合物中的特定的成分，特别是在那些使用同样的催化剂的工艺的情况下的催化剂，即使不是必须的，也是所期望的。

最优选的，期期使亚胺盐直接通过二氨化合物和活化剂制备的那些工艺原位进行，所述活化剂为贡献合适的抗衡离子的卤化物或酸的非亲核性共轭碱。典型的阴离子类别包括但不限于溴化物、氯化物、碘化物、AsF₆、SbF₆、PF₆、BF₄、CH₃SO₃、CF₃SO₃、苯磺酸盐、对甲基苯磺酸、硫酸盐、硫酸氢盐、高氯酸盐、SbCl₆、SbCl₃、SnCl₅、羧酸盐和取代的羧酸盐的阴离子。通常，在反应工艺中使用的二胺与活化剂的量为摩尔当量，尽管胺可相比丙二酸酯的初始材料稍微过量。然而，最优选的，使用在物质的量上比二胺多的活化剂。例如，使用摩尔比(活化剂：二胺)为1:1到10:1，更优选的从1.2:1到5:1且最优选的从1.5:1到2:1。这些反应工艺快速发生且在极大程度上是自发的：经常需要冷却以控制放热曲线。这些反应被优选也是因为产物亚胺盐可被使用且无需分离和/或提纯。

优选的亚胺盐为卤盐和羧酸盐，尽管已声明其它阴离子类型的亚胺盐也是同样有效的。也认为软阴离子的存在可导致某种好处(根据皮尔森原则(Pearson’s Principles)分类的硬软酸碱(HSAB))。后续的，尽管未特别限定，特别优选的为羧酸阴离子为乙酸盐、丙酸三甲基乙酸盐、硬脂酸盐、异丁酸盐或苯甲酸盐的阴离子；最优选的为乙酸盐。

为了便利的目的，本发明教导将按照二烷基亚甲基铵的羧酸盐的形式讨论，特别是二甲基亚甲基羧酸铵盐。然而，应注意和希望的是这些教导也适用于和反映了通常的亚胺羧酸盐以及其它上述的亚胺盐：所有的均适合用于本工艺的实践。虽然并不想被理论所束缚，仍认为作为改善的溶解性的结果，对羧酸阴离子产生了明显的好处，特别是那些具有上述式II的亚胺盐，其中R⁴和R⁵为H，且可选择的，尽管为优选的，R⁶和R⁷均不包括连接于N原子的叔碳原子。

二烷基亚甲基羧酸铵可通过不同的方法制备。例如，它们可通过将所希望的氧化三烷基胺与所希望的羧酸盐阴离子的酸酐反应。可选择的，所希望的二烷基胺可在存在羧酸的情况下与甲醛或甲醛的合成体例如多聚甲醛反应。一个优选的方法为与另一种更常见的且优选更便宜的二烷基亚甲基铵盐通过阴离子交换反应来制备二烷基亚甲基羧酸铵，例如，与可通过商业途径得到的二甲基亚甲基卤化铵，特别是碘化铵(即Eschenmoser盐)反应。

更优选地，二烷基亚甲基羧酸铵通过四烷基二氨基甲烷与羧酸酸酐反应来制备，例如，二甲基亚甲基羧酸铵通过四甲基二氨基甲烷与羧酸酸酐反应来制备。当使用这个方法时，四烷基二氨基甲烷与羧酸酸酐的摩尔比优选从1:1到10:1，更优选的从1.2:1到5:1，最优选从1.5:1到2:1。这个反应优选在溶剂例如乙腈或甲苯存在下进行。这个工艺由于为典型的放热反应，优选在并保持在0-60℃进行。尽管并不苛求，为了反应的控制仍优选将羧酸酸酐加入四烷基二氨基甲烷，而不是相反的，将后者加入前者。此外，由于反应放热，优选逐步或部分添加并伴随冷却。典型的羧酸酸酐包括乙酸酸酐、丙酸酸酐、异丁酸酸酐、三甲基乙酸酐和苯甲酸酐。优选的，羧酸酸酐为乙酸酐，因为它容易得到且因为容易移除任何未反应的乙酸酐，和任何反应副产物例如二甲基乙酰胺。反应时间取决于反应物和条件不同，然而，通常在一小时到一个半小时之间。此外，可能需要更短或更长的时间以完成该反应。

如上所述，二甲基亚甲基羧酸铵可制成块状或被获得并储存待用。然而，为了成本的和整体的简便性和过程的合并，应采用原位形成的二甲基亚甲基羧酸铵，包括或不包括从反应混合物的分离。这里，例如，二甲基亚甲基羧酸铵生成且不进行分离，并与丙二酸的二酯化合并发生反应。

亚甲基丙二酸酯通过将亚胺盐或原位制备的亚胺盐反应物与丙二酸酯或二酯化合制备。尽管任意一种可被加入另一种，优选的将二酯加入亚胺盐或亚胺盐反应物。反应典型的且优选的在0-60℃的温度下反应，更典型的在室温或高于室温下反应。可被使用和容忍更高的温度，但这样的更高的温度会导致生成的亚甲基丙二酸酯单体聚合或部分聚合和/或粘度的增加，其导致产率和纯度的降低。类似的，可以使用低于0℃的温度，但是其是不必要的，因为涉及更长的反应时间和反应系统的冷却增加整体生产成本。此外，应注意的是特定的亚胺盐或亚胺盐反应物也可影响反应工艺实施的温度。例如，由于卤盐的原位生成导致过多的酰氯的存在，发现会有些减慢反应速度。据此，提高的温度，通常在40℃到50℃范围内，似乎能为那些盐提供最佳的反应。类似的，反应由于某种羧酸盐出现减慢，也建议提高温度。另一方面，某些卤化盐，例如Eschenmoser盐，在室温下反应顺利。

使用的反应物的量在某种程度上取决于所选择的反应物本身和过量的反应物在产物或工艺中的影响(若存在的话)。一般来讲，亚胺盐与丙二酸酯或二酯的比率(在当量的基础上)为从大约1:1到10:1，优选的从大约1:1到6:1，最优选的，从经济的角度为1:1到1:4。

尽管不是必要的，优选丙二酸二酯与二甲基亚甲基羧酸铵的反应在存在溶剂下进行。事实上，若亚胺盐原位生成，亚胺盐也优选在溶剂中制备，尤其是整个反应过程中使用同样的溶剂。优选的溶剂具有在大气压下40℃到150℃的沸点。具有低沸点的溶剂会导致反应的困难和不稳定，因为反应是放热的，或在某些情况下反应太慢会需要加热。具有高沸点的溶剂在后续提纯步骤中会难以移除。

使用的溶剂可以是极性或非极性溶剂。典型的极性溶剂包括但不限于DMF、THF、乙腈、DMSO、IPA、乙醇以及诸如此类。典型的非极性溶剂包括但不限于甲苯、苯、乙醚、己烷、环己烷和四氯化碳。极性溶剂在制备亚甲基丙二酸酯的反应中表现理想，然而在后续提纯和分离亚甲基丙二酸酯中造成困难。在这点上，更难从反应中移除极性副产品。另一方面，非极性溶剂没有提供如极性溶剂一样优良的反应表现，但使得分离和提纯更加简单和有效。也应注意的是，可以在极性溶剂中进行反应然后再进行任何分离和/或提纯步骤，或处理亚甲基丙二酸酯单体之前，将溶剂转化为非极性溶剂。此外，若1,1-双取代反应产物为热敏感，由此高温导致聚合、二聚和/或分解产生的1,1-双取代乙烯单体，优选为这些后续处理包括更高的温度需求用于蒸馏蒸发等的过程使用低沸点溶剂，使其可以避免上述的问题。

一般来说，所使用的溶剂的量为从大约5倍到30倍的丙二酸酯的量，优选为大约10倍到大约20倍，最优选的，从经济和环境的基础上考虑，大约15倍到20倍。因此，例如，1g的丙二酸酯会在20ml的溶剂内反应。

亚甲基丙二酸酯的制备的反应时间也根据反应物、反应温度和溶剂的选择而不同。反应时间的范围从不足一小时到许多小时，甚至可能需要20或更多小时以实现完全的反应。典型的，一个小时或直到6个小时的反应时间是合适的和足够的。

同样的，尽管不是必要的，丙二酸二酯与二甲基亚甲基羧酸铵的反应优选在存在酸或其酸酐下发生，优选为pKa小于6.0的酸，更优选小于5.0。酸或酸酐的存在被相信能够稳定亚甲基丙二酸酯单体产物以防止其聚合。用于阻止亚甲基丙二酸酯单体聚合的合适的酸和酸酐是众所周知的并在Malofsky等的专利(US WO 2010/129068)中被详细的讨论，其特此被全文引入本文作为参考。典型的酸和酸酐包括但不限于乙酸、乙酸酐、三氟乙酸、烷基磺酸例如甲磺酸或三氟甲磺酸、芳基磺酸例如甲苯磺酸、和硫酸。当使用时，被添加到反应物中的酸的量基于丙二酸二酯的量优选从大约100到大约20000ppm，优选从大约300到大约10000ppm，最优选从大约2000到大约5000ppm。添加到给定的反应物混合物的酸的最佳水平可以通过简单的实验测定。

可通过添加一个或更多自由基聚合阻聚剂对反应混合物给予额外的稳定化，特别是紧接着反应结束或反应快结束时，和/或联合任意后续处理以分离和/或提纯反应产物。自由基稳定剂或如同它们更常被称作的阻聚剂，也如同Malofsky等人提到的，可单独添加或与酸稳定剂或任意阴离子聚合阻聚剂一起添加。合适的自由基阻聚剂包括但不限于对苯二酚和不同的受阻酚，特别是对苯二酚单甲醚、邻苯二酚、连苯三酚、苯醌、2-羟基苯醌、叔丁基邻苯二酚、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、叔丁基氢醌、2,2”-亚甲基-双(6-叔丁基-4-甲酚)及其混合物。添加到系统的自由基阻聚剂的量基于丙二酸二酯的量一般为从大约100到20000ppm，优选的从大约300到大约10000ppm，最优选的从2000到5000ppm。当与酸稳定剂一起时，使用的自由基聚合阻聚剂的理想的量可通过简单的实验测定。

通过乙烯前体和亚胺盐的反应生成的亚甲基丙二酸酯可依原样直接使用，但优选的经过不同的分离、离析和/或提纯步骤，所有的均为本领域众所周知的。当所述反应在溶剂中进行时，在其中反应产物高度溶解，优选的将溶剂采用另一种对于生成的亚甲基丙二酸酯单体具有不溶或微溶的溶解性的溶剂移除，此外，当考虑到对单体的分离和提纯，目前为止任何已知的对类似有机分子的提纯方法可被使用；然而，提纯优选的通过蒸馏进行，最优选的在减压蒸馏下进行因为这允许更低的蒸馏温度。类似对于更高的反应温度的考虑，更高的蒸馏温度增长了亚甲基丙二酸酯聚合或部分聚合的可能性，因而降低产率。

正如提到的，在提纯之前、特别是使用之前可能希望从反应物中分离亚甲基丙二酸酯。分离帮助移除未反应的反应物和反应副产品。分离可通过本领域任何为此目的的已知方法进行。例如，分离可按照减压低温蒸馏进行。可选择的，分离可通过溶液洗涤和分离实现，典型的溶剂包括水。另一种选择为使用固体吸附剂，例如氧化铝，对粗反应产物进行处理以移除未反应的反应物和反应副产物。优选的，分离通过这些技术的组合实现。

按照Malofsky等的教导，分离和/或提纯步骤优选在存在一个或多个稳定剂/阻聚剂的情况下进行，特别是阴离子聚合阻聚剂，尤其是酸性阻聚剂，和/或自由基聚合阻聚剂，最优选的是二者同时。上述讨论合适的阻聚剂，在Malofsky等的专利中被更详细的讨论，且其全部内容通过引用特此合并于本为作为参考。优选的，阴离子稳定剂/阻聚剂为酸性稳定剂，最优选为pKa小于2.0的酸。典型的酸包括三氟乙酸、烷基磺酸例如甲磺酸或三氟甲磺酸、芳基磺酸例如甲苯磺酸、和硫酸。

尽管稳定剂可被用于任何分离过程，它们最优选的适用于那些分离过程即其包括会提高或已提高的温度或任何其它已知会促进、加速或引发亚甲基丙二酸酯单体聚合的情况。在任何情况下，稳定剂应该且优选的被使用于提纯步骤，其被添加于蒸馏釜以及收集或接收容器。稳定剂也被添加于最终收集的材料以在后续的储存中阻止聚合。一般来讲被添加到亚甲基丙二酸酯反应产物、粗反应产物和/或分离的产物中的稳定剂的量(阴离子聚合阻聚剂、自由基聚合阻聚剂或二者都包括)基于亚甲基丙二酸酯的量应为从大约100到20000ppm，优选的从大约300到10000ppm，最优选的从大约2000到大约5000ppm。优选的或理想的稳定剂或稳定剂的组合以及所使用的量可通过简单的实验测定。

通过实施前述的改进方法，实现了更高的一致性和改进的产率。例如，可达到超过50％的粗产率，优选超过60％，更优选超过80％，最优选超过90％，具有大体上60％的纯度，优选70％或以上，更优选80％或以上，最优选90％或以上。由于粗产物的初始高纯度，后续的提纯能得到更高纯度的材料而对产率具有最小的影响。例如，提纯的产率超过25％，优选的超过30％而具有大体上90％或以上的纯度，优选95％或以上，更优选98％，甚至99％以上是容易实现的。

因此，产物的纯度大幅度的改进了，尽管可能且很可能出现提纯过程造成的整体产率的损失，特别是若多重蒸馏过程被使用或同样的过程被重复一次或多次。这从商业角度看是尤其重要的，因为亚甲基丙二醇酯的纯度对于其应用和性能具有非常大的影响。具体的，如Coover等(US 3,221,745)讨论的以及由申请人发现的，即使很小量的杂质也会损坏其效用，特别是这些单体的固化特性。在亚甲基丙二酸酯要用于医疗应用时考虑杂质和副产物的存在和量，即使其不是绝对的使用限制因素，也是非常重要的，特别是皮肤粘结应用，例如，皮肤粘合剂，或其它在人体中需要其用途的应用。

由于通过改进的方法制备的亚甲基丙二酸酯相对于之前的传统工艺制备的亚甲基丙二酸酯具有更少的和不同的杂质，它们更适于某些应用。根据本发明教导制备的亚甲基丙二酸酯，特别是作为丙二酸二酯与二甲基亚甲基羧酸铵反应的结果，发现相对于背景技术中描述的更多传统方法，特别是加合物法中生成的那些具有不同的杂质分布。初步的研究建议这些杂质在固化或聚合和性能上具有更小的影响，使得得到的亚甲基丙二酸酯特别的适合商业应用包括医疗应用。

也许在本发明教导的亚甲基丙二酸酯反应产物中体现的最大的变化和改进之一为二聚物的消失或至少显著的减少。亚甲基丙二酸酯二聚体的存在是并已经成为这些单体的商业应用的显著的阻碍。

在任何情况下，通过本发明的改进方法生成的亚甲基丙二酸酯可被使用于大量的有机合成和高分子化学应用中。尤其是，它们在不同的粘合剂和密封剂应用的制备中是特别有用的，所述应用包括工业、商业和消费者的粘合剂和密封剂应用以及医疗粘合剂，最特别的是用于人类和动物皮肤粘结的皮肤粘结应用。根据本发明的优势，确信这些组合物现在具有商业可行性，因为现在已实现成本效益和稳定的制备。

实施例

概括描述了本发明之后，申请人将转向下述实施例，其中具体的评估反应物、溶剂和反应时间的组合。这些实施例用于说明本发明的改进的过程的令人惊奇的特征。这些实施例仅用来描述而不是限定本发明。本领域技术人员可认识到在本发明的精神和保护的范围内的多种变化。

亚胺盐

使用多种预形成的和原位形成的亚胺盐。这些盐的通常结构如下：

卤化盐：

羧酸盐：

磺酸盐：

单体

类似的，包括已连接有至少一个吸电子基的亚甲基键的三种不同的单体基质被用于进一步说明本发明教导的广度如下：

DMDEE测试

为了评估1,1-双取代乙烯单体的固化性能，已经开发基于二吗啉二乙基醚(“DMDEE”)作为固化引发剂/活化剂的标准化测试。这个标准化测试允许对处理的和未处理的1,1-双取代乙烯单体之间以及不同类型的处理和同类型处理的变化之间的比较。具体的，1,1-双取代乙烯单体的固化特性通过在如下的DMDEE的存在下引发聚合评估：

将55微升的DMDEE在异丙醇中的质量分数为10％的溶液加入配衡的4ml玻璃细颈瓶中，所述瓶装配有磁力搅拌棒。该瓶被重新称重以测定加入的溶液的重量，然后将单体加入DMDEE溶液同时进行搅拌，每42.5mg DMDEE溶液加入1ml单体。搅拌持续1分钟。移除搅拌棒并替换为热电偶。温度随时间测量。聚合诱导期被认为是温度在两个连续的数据点之间上升首次超过0.5℃的时间。短的诱导期表示单体具有适于商业应用的活性，即在合理的时间内聚合。长的诱导期表示单体最可能由于杂质的存在而阻聚，其由于缺乏聚合或固化速度太慢以致不适于商业应用。

实施例1-Eschenmoser碘盐(EIS)

将6当量的EIS(亚胺盐B)和0.1当量的TFA加入溶剂内的丙二酸酯2.1.2中，所述溶剂具有20份体积，其中DMF：IPA为19:1。将混合物在室温下搅拌12-24小时，并以约30％的溶液内产率生成亚甲基丙二酸酯2.1.2。反应产物的分析示出也有可接受的二聚物生成。

实施例2-反向添加

将溶解于DMF的丙二酸酯2.1.2在室温下在超过2个小时的时间内边搅拌边缓慢的添加到6当量的EIS(亚胺盐B)中。22小时之后的测量，发现溶液内得到产率为45％的亚甲基丙二酸酯2.1.2。22小时之后进一步将3当量溶于DMF的EIS加入且反应继续在室温下进行额外的18小时。然后反应产物显示出47％的溶液内产率。反应产物的分析仍显示出也有可接受的二聚物生成。

实施例3-添加酰氯

将溶于DMF的丙二酸酯2.1.2在室温下在超过2个小时的时间内边搅拌边缓慢的加入3当量的EIS(亚胺盐B)中。4小时之后的测量，发现溶液内得到产率为26％的亚甲基丙二酸酯2.1.2。然后0.25当量乙酰氯被加入反应混合物且反应继续进行额外的16小时。然后反应产物显示出47％的溶液内产率；然而，二聚物的水平在加入乙酰氯之后显著地减少，甚至低于在乙酰基氯加入前。其原理为酰基氯阻止了二聚物的生成且事实上可逆向进行该反应，可能是通过逆向的迈克尔加成。

实施例4-添加酰氯和更高的温度

已注意到乙酰氯(AcCl)的添加似乎在室温下减慢了反应进程，实施另一个实验以考虑更高的温度与乙酰氯的添加的结合。为了关联乙酰氯和温度对反应和反应产物上的影响，评价了丙二酸酯2.1.2的转化百分率和反应产物内的亚甲基丙二酸酯的百分率：二聚物典型的占据了反应产物的相当大的部分。具体的步骤和结果被列于表1。

表1

表1中列出的结果清楚的显示出乙酰氯的添加带来的预期的亚甲基丙二酸酯2.1.2的产率上的明显的改进。更高的温度似乎加速了转化；然而温度提升过高伴随着EIS进一步额外的添加导致乙酰氯的作用的丧失。据推测，添加的EIS导致额外的二聚体的生成和/或亚甲基丙二酸酯2.1.2的分解。此外，认识到乙酰氯在52-55℃沸腾因此更高的温度可导致乙酰氯从反应釜自身的损失。

实施例5-原位Eschenmoser氯盐(ECS)

进行一系列的实验以评估在1,1-二取代乙烯的生产中使用原位生成Eschenmoser盐(这里为Eschenmoser氯盐(ECS-亚胺盐A))的能力以及改变盐的生成材料的摩尔比的影响。在这个特定的实验系列中，ECS通过改变乙酰氯的量和6当量的四甲基二氨基甲烷(TMDAM)在DMF中在0℃下反应生成。在ECS生成之后，溶解于DMF内的丙二酸酯2.1.2被缓慢加入到ECS生成的反应产物中，且混合物被加热到60℃。具体的实验和由此获得结果被列于表2内。

表2

组别	AcCl当量	反应时间(小时)	转化率(％)	产物中单体百分含量(％)
					1	6.5	16	98	62
2	6.5	21	99	45
					3	7.5	21	99	69*
4	9	25	59	70
					5	12	25	22	55

*这对应于亚甲基丙二酸酯2.1.2的68％的溶液内产率(转化率乘以产物中单体百分含量)

实施例6-使用乙腈作为溶剂

考虑到DMF相对高的沸点，评估乙腈作为替代的极性溶剂，以及评估其它极性溶剂是否也适合。在这个实验中300ml的乙腈被加入包含6当量TMDAM(56.2g)的三口圆底烧瓶且混合物在冰浴中被冷却至2-3℃。然后7.5当量酰氯(48.8ml)被缓慢的加入其加入速度使得反应混合物的温度保持在20℃。添加结束后，混合物从冰浴中移出并通过搅拌(约1小时)来到室温。当到达室温后，将溶于乙腈(5ml)的1当量的丙二酸酯2.1.2单体(20g)缓慢的添加。当添加结束后，在室温下搅拌混合物1小时，然后混合物加热到60℃再搅拌额外的24小时。通过GC测定，这生成的反应产物具有97％的转化率和80％的溶液产率。

当反应结束时，粗反应混合物被冷却至30℃且400ml的MTBE被加入以沉淀/析出胺盐。固体通过过滤移除(在持续的低温下以避免盐重新回到溶液中/溶解)且剩余的滤液被发现具有73％的溶液内产率。

实施例7-不同的酰氯的使用

进一步实施一系列实验以评估在亚胺盐工艺中合适的不同的酰氯。与实施例6除了酰氯不同及其与TMDAM的摩尔比不同之外使用同样的工艺。具体的实验和由此获得的结果被列于表3。

表3

用丙酰氯(组别1)取代乙酰氯(实施例6)并保持其他条件相同带来了产率约5％的立即的提升。当胺的量降低到3当量且氯化物的量降低到4.5当量时，提升的产率更高。

实施例8-使用乙腈的步骤和移除铵盐的后续处理

在这个实验中将15ml的乙腈加入包括3当量TMDAM(1.4g)的三口圆底烧瓶中且将该混合物在冰浴中冷却至2-3℃。然后将4.5当量丙酰氯(1.8ml)缓慢的加入，其加入速度使得反应混合物的温度保持在低于20℃。在添加结束后，混合物从冰浴中移出并通过搅拌(约1小时)回到室温。当在室温时，缓慢的添加溶解于乙腈(5ml)的1当量丙二酸酯2.1.2单体(1g)。当添加结束时，在室温下搅拌混合物1小时，然后将该混合物加热到60℃再搅拌额外的10小时。通过GC测定，这生成的反应产物具有91％的溶液内产率。

当反应结束后，粗反应混合物被浓缩移出大部分的乙腈。剩余的反应产物呈现粘油状其被加入甲苯且将混合物蒸馏两次。然后混合物溶于10体积的甲苯和等量的MTBE。然后得到的悬浮液被过滤以移除固体留下亚甲基丙二酸酯2.1.2单体的溶液其具有80％的溶液内产率。

实施例9-具有酸酐的极性和非极性溶剂

实施一系列关于极性(乙腈)和非极性溶剂(甲苯)的实验。两种类型的溶剂的大体的步骤几乎相同，且从在保持在氮气气氛中的圆底烧瓶内将15体积的选定的溶剂添加到2当量二胺开始。然后反应混合物使用冰浴冷却到0-5℃且3.5当量的酸酐被加入冷却的反应混合物中，其加入速度使得内部温度不超过10℃。在添加完成后，混合物从冰浴中移出并回暖至室温，通常经过1-1.5小时的时间。然后将待转化的丙二酸酯溶液和在5当量相同溶剂内的0.1当量硫酸或三氟乙酸(TFA)缓慢的加入反应混合物中，其加入速度使得内部温度不超过25℃。之后过程发生区别，使用极性溶剂的过程继续在室温下反应几个小时，典型的小于6。另一方面，使用非极性溶剂的过程包括加热反应混合物到40℃并使得反应持续到完成，大约15-20小时。

表4列出了根据前述段落的一般步骤由许多不同的酸酐得到的亚胺盐/反应产物。.

表4

亚胺盐	条件(盐的引入)	溶剂	溶液内产率(％)
				C	从乙酸酐的原位合成	乙腈	68
E	从异丁酸酐的原位合成	甲苯	27
				F	从三甲基乙酸酐的原位合成	甲苯	89％(转化率)

实施例10-使用亚胺盐I

亚胺盐I由N,N,N’,N’-四乙基二氨基甲烷通过与亚胺盐C(见实施例9)的原位生成类似的方式生产。因此，2.90g的N,N,N’,N’-四乙基二氨基甲烷溶于乙腈(30ml)且溶液在冰水浴中冷却到0-5℃。添加乙酸酐(3.28g)，使得温度上升到约10℃。移除冰浴且将该混合物搅拌约1小时。将该混合物重新放回冰水浴，并冷却至约15℃。然后添加丙二酸酯2.1.2(2.00g)和三氟乙酸(0.11g在乙腈(10ml)中)溶液且再次移除冰水浴。在回暖至20-25℃后，将该混合物搅拌额外的2小时，此时测量得到67％的溶液内产率。

实施例11-亚胺盐J的使用

亚胺盐J由N,N’-二吗啉代甲烷通过与亚胺盐I(见实施例10)的原位生成类似的方式生产。因此，3.42g的N,N’-二吗啉代甲烷溶于乙腈(30ml)且溶液在冰水浴中被冷却到0-5℃。添加乙酸酐(3.28g)，使得温度上升到约10℃。移除冰浴且件该混合物搅拌约1小时。将该混合物重新放回冰水浴并冷却至约15℃。然后添加丙二酸酯2.1.2(2.00g)和三氟乙酸(0.11g在乙腈(10ml)中)溶液且再次移除冰水浴。在回暖至20-25℃后，将该混合物搅拌额外的2小时，此时测量得到75％的溶液内产率。

尽管本发明关于前述具体实施例和例子进行描述，但是应注意的是，其它利用本发明概念而不脱离本发明的范围的实施例也是可能的。本发明通过要求保护的元素和落入本发明所包含的或呈现的基本原则的任意的和所有的修改、变化或等价的方案来限定。

Claims

1.一种生产亚甲基丙二酸酯的方法，包括使根据下式的丙二酸酯与亚胺盐反应：

其中，在单酯的情况下，R¹和R²之一为H，且另一个为C₁-C₁₈烃基或含杂原子的烃基，所述含杂原子的烃基具有一个或多个氮原子、卤素原子或氧原子，在二酯的情况下，R¹和R²可以相同或不同，R¹和R²各自独立地选自C₁-C₁₈烃基或含杂原子的烃基，所述含杂原子的烃基具有一个或多个氮原子、卤素原子或氧原子；所述亚胺盐如下式：

其中，R⁴和R⁵为H，R⁶和R⁷各自独立地为烃或取代的烃或一起形成桥，由此氮原子、R⁶和R⁷一起形成环状结构；条件是R⁶和R⁷都不是包含附着于所述氮原子的叔碳原子的烃部分，且X为卤素、非亲核阴离子和/或酸性阴离子。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应在0℃至60℃下进行。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述反应在室温至60℃下进行。

4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中，X为卤素、羧酸盐或磺酸盐。

5.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中，X为羧酸盐。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，X为乙酸盐或卤代乙酸盐。

7.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中，R¹和R²均为烃基和/或含杂原子的烃基，且表示C₁-C₁₀的直链或支链烷基、C₃-C₆的脂环基、C₂-C₆的烯基或C₂-C₆的炔基，两者之一或二者可以被醚基、环氧基、卤素基团、酯基、氰基、醛基、酮基或芳基取代或者含有醚基、环氧基、卤素基团、酯基、氰基、醛基、酮基或芳基。

8.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中，R¹和R²均为烃基或含杂原子的烃基，其中至少一个含有酯键。

9.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中，所述R¹和R²中的至少一个具有通式:

-(CH₂)_n–COOR³

其中R³为C₁-C₁₇的烃基或含杂原子的烃基，后者具有一个或多个氮原子、卤素原子或氧原子，且n为1-5的整数。

10.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中，所述丙二酸酯为二酯且R¹和R²中的至少一个为具有下述通式的基团:

-(CH₂)_n–COOR³

其中R³独立地为C₁-C₁₇的烃基或含杂原子的烃基，后者具有一个或多个氮原子、卤素原子或氧原子，且n为1-5的整数。

11.根据权利要求10所述的方法，其中，R³为C₁-C₆的低级烷基且n为1或2。

12.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中，亚胺盐与丙二酸酯的当量为从1:1到10:1。

13.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中，亚胺盐与丙二酸酯的当量为从1:1到6:1。

14.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中，亚胺盐与丙二酸酯的当量为从1:1到4:1。

15.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中，R₆和R₇各自独立地为烷基或烯基。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述烷基或烯基具有1-10个碳原子。

17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述烷基或烯基具有1-6个碳原子。

18.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述反应是在存在极性溶剂下进行的。

19.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述反应是在存在非极性溶剂下进行的且所述亚胺盐的阴离子为羧酸盐。