CN107530361A - 用于调节骨密度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在需要治疗的受试者中治疗与骨密度变化相关联的疾病或病状、骨质疏松症或骨质减少疾病、降低这些疾病或病状的风险、预防这些疾病或病状或缓解这些疾病或病状的症状,或者诱导骨发生或骨生长,或者减缓、预防或逆转骨密度降低的方法,这些方法包括向该受试者给予本发明的化合物。
Description
发明背景
骨是在整个生命中不断重塑的动态组织。正常骨形成取决于骨增加与骨吸收之间的平衡,前者依赖于骨基质经由成骨细胞沉积,并且后者通过破骨细胞实现。当破骨细胞附接至骨表面、形成紧密“密封区域”、并分泌引发从骨吸收矿化组织的必需酸和蛋白酶时,骨吸收被引发。在若干小时至若干天的时间段之后,破骨细胞从骨脱离,在骨表面上留下“凹陷”。在正常条件下,该凹陷是成骨细胞的目标,所述成骨细胞沉积最终变成新骨的物质。当骨添加与骨吸收之间平衡受到破坏(例如破骨细胞活化、骨转移和骨侵蚀增加)时,可能出现骨损失。
已评价用于增加人类(例如患有骨质疏松症的患者)中的骨质量的各种方法。这些治疗包括给予氟化钠、雄激素类、甲状旁腺素、降钙素以及降钙素与高膳食磷酸盐的组合。除了使用氟化钠的治疗之外,这些治疗的效应不大。此外,氟化钠治疗在一些患者中增大骨小梁,但对总体骨质量和骨强度具有尚不确定的效应、具有高骨软化病风险以及其他不希望的副作用。然而,这些方法均未提供用于增加骨质量的临床上有用的技术、并且往往引起不希望的副作用。
因此,对用于治疗涉及调节骨密度的病状的、具有微少副作用的治疗剂存在需求。本申请解决了此需求。
附图简述
图1是展示由双级x射线发射吸光测定法(dual-emission x-rayabsorptiometry)扫描获取的在基线和在十二个月时的股骨骨密度平均值(SE)的T-得分的图。
图2是展示由双级x射线发射吸收测定法扫描获取的在十二个月时的股骨骨密度LS平均值(SE)的T-得分变化的柱状图。
发明概述
本发明涉及一种在需要治疗的受试者中治疗与骨密度变化相关联的疾病或病状、降低该疾病或病状的风险、预防该疾病或病状或缓解该疾病或病状的症状的方法,该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物:
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物,其中R1、R2、R4和R7是如在此所定义的。在一方面,该受试者罹患肝病,诸如原发性胆汁性肝硬化。
本发明还涉及一种在需要治疗的受试者中治疗骨质疏松症或骨质减少疾病、降低该疾病的风险、预防该疾病或缓解该疾病的症状的方法,该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物,其中R1、R2、R4和R7是如在此所定义的。在一方面,该受试者罹患肝病,诸如原发性胆汁性肝硬化。
本发明还涉及一种在需要治疗的受试者中诱导骨发生或骨生长的方法,该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物,其中R1、R2、R4和R7是如在此所定义的。在一方面,该受试者罹患肝病,诸如原发性胆汁性肝硬化。
本发明还涉及一种在需要治疗的受试者中减缓、预防或逆转骨密度降低的方法,该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物,其中R1、R2、R4和R7是如在此所定义的。在一方面,该受试者罹患肝病,诸如原发性胆汁性肝硬化。
本发明还涉及具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物在药物的制造中的用途,该药物用于在需要治疗的受试者中治疗与骨密度变化相关联的疾病或病状、骨质疏松症或骨质减少疾病、降低这些疾病或病状的风险、预防这些疾病或病状或缓解这些疾病或病状的症状,或者用于诱导骨发生或骨生长,或者用于减缓、预防或逆转骨密度降低,其中R1、R2、R4和R7是如在此所定义的。在一方面,该受试者罹患肝病,诸如原发性胆汁性肝硬化。
本发明还涉及一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物,所述具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物用于在受试者中治疗与骨密度变化相关联的疾病或病状、骨质疏松症或骨质减少疾病、降低这些疾病或病状的风险、预防这些疾病或病状或缓解这些疾病或病状的症状;或者用于诱导骨发生或骨生长;或者用于减缓、预防或逆转骨密度降低,其中R1、R2、R4和R7是如在此所定义的。在一方面,该受试者罹患肝病,诸如原发性胆汁性肝硬化。
除非另外限定,否则在此所使用的所有技术和科技术语均具有如本发明所属的领域中的普通技术人员通常所理解的相同含义。在发生冲突的情况下,以包括定义的本说明书为准。在本说明书中,除非上下文另外明确规定,否则单数形式也包括复数。尽管可以在本发明的实践或测试中使用类似于或等效于在此所述的方法和材料的方法和材料,但适合的方法和材料描述如下。在此提及的所有出版物、专利申请、专利以及其他参考文献均通过引用结合在此。不承认在此所引用的参考文献是所要求的发明的现有技术。另外,这些材料、方法和实例仅具有说明性并且不旨在具有限制性。
根据以下详细说明和权利要求书,本发明的其他特征和优点将是清楚的。
发明详述
本申请涉及在需要治疗的受试者中进行骨密度调节,该调节使用具有化学式I的化合物:
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物,其中:
R1是氢或未取代的C1-C6烷基;
R2是氢或α-羟基;
R4是羟基或氢;并且
R7是羟基或氢。
在一个实例中,R1是未取代的C1-C6-烷基。在另一个实例中,R1是未取代的C1-C3烷基。在另一个实例中,R1是甲基、乙基或丙基。在另一个实例中,R1是乙基。
在一个实例中,R2是氢。在另一个实例中,R2是α-羟基。
在一个实例中,R4是羟基并且R7是氢。在另一个实例中,R4是氢并且R7是羟基。
在另一个实例中,R1选自甲基、乙基和丙基,R4是羟基,R7是氢,并且R2是氢。在另一个实例中,R1是乙基。
在另一个实例中,R1选自甲基、乙基和丙基,R4是氢,R7是羟基,并且R2是氢。在另一个实例中,R1是乙基。
在另一个实例中,R1选自甲基、乙基和丙基,R4是羟基,R7是氢,并且R2是α-羟基。在另一个实例中,R1是乙基。
在另一个实例中,R1选自甲基、乙基和丙基,R4是氢,R7是羟基,并且R2是α-羟基。在另一个实例中,R1是乙基。
在一个实例中,氨基酸缀合物是甘氨酸缀合物。在一个实例中,氨基酸缀合物是牛磺酸缀合物。
在另一个实例中,化合物是
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
由本发明解决的问题的解决方案之一是鉴别作为用于治疗或预防与骨密度变化(例如降低)相关联的病状的疗法的化合物,该骨密度变化可以引起许多疾病或病症,包括但不限于骨质疏松症、骨质减少、骨佩吉特氏病(Paget’s disease)、骨软化病以及骨硬化病。罹患某些疾病或病症的患者也可能发展特征在于骨密度变化的病状。具体地说,与骨密度变化相关联的病状(例如骨质疏松症或骨质减少)在患有FXR介导的疾病或病状的患者中频繁发生。在治疗患有肝病的患者时,发现本发明的化合物减缓、预防或逆转骨密度降低、和/或诱导患者中的骨发生或骨生长。
在一方面,本发明涉及一种在需要治疗的受试者中治疗与骨密度变化相关联的疾病或病状、降低该疾病或病状的风险、预防该疾病或病状或缓解该疾病或病状的症状的方法,该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物,其中R1、R2、R4和R7是如在此所定义的。
在另一方面,本发明涉及一种在需要治疗的受试者中治疗骨质疏松症或骨质减少疾病、降低该疾病的风险、预防该疾病或缓解该疾病的症状的方法,该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物,其中R1、R2、R4和R7是如在此所定义的。
在一个实例中,本发明涉及治疗与骨密度变化相关联的疾病或病状、骨质疏松症或骨质减少疾病的方法。在另一个实例中,本发明涉及降低与骨密度变化相关联的疾病或病状、骨质疏松症或骨质减少疾病的风险的方法。在另一个实例中,本发明涉及缓解与骨密度变化相关联的疾病或病状、骨质疏松症或骨质减少疾病的症状的方法。
在另一方面,本发明涉及一种在需要治疗的受试者中诱导骨发生或骨生长的方法,该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物,其中R1、R2、R4和R7是如在此所定义的。
在另一方面,本发明涉及一种在需要治疗的受试者中减缓、预防或逆转骨密度降低的方法,该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物,其中R1、R2、R4和R7是如在此所定义的。
在另一方面,本发明涉及具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物在药物的制造中的用途,该药物用于在需要治疗的受试者中治疗与骨密度变化相关联的疾病或病状、骨质疏松症或骨质减少疾病、降低这些疾病或病状的风险、预防这些疾病或病状或缓解这些疾病或病状的症状,或者用于诱导骨发生或骨生长,或者用于减缓、预防或逆转骨密度降低,其中R1、R2、R4和R7是如在此所定义的。
在另一方面,本发明涉及一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物,该具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物用于在需要治疗的受试者中治疗与骨密度变化相关联的疾病或病状、骨质疏松症或骨质减少疾病、降低这些疾病或病状的风险、预防这些疾病或病状或缓解这些疾病或病状的症状;或者用于诱导骨发生或骨生长;或者用于减缓、预防或逆转骨密度降低,其中R1、R2、R4和R7是如在此所定义的。
在一个实例中,该受试者与对照受试者相比具有减小的骨密度。在另一个实例中,对照受试者是年轻的(例如30至40岁)的健康成人。在一个实例中,该受试者具有低于对照受试者T-得分的、1.0至2.5的T-得分。在另一个实例中,该受试者具有低于对照受试者T-得分的、2.5的T-得分。在又一个实例中,对照受试者是与该受试者具有相同年龄的健康成人。在另一个实例中,对照受试者是与该受试者具有相同年龄和种族背景的健康成人。
在一个实例中,本发明的方法使该受试者的T-得分与对照受试者(例如用安慰剂治疗的受试者)相比增加至少0.1、至少0.2、至少0.3、至少0.4、至少0.5、至少0.6、至少0.7、至少0.8、至少0.9或至少1.0。在另一个实例中,本发明的方法使该受试者的T-得分与对照受试者(例如用安慰剂治疗的受试者)相比增加至少0.5、至少0.6、至少0.7、至少0.8、至少0.9或至少1.0。
在一个实例中,本发明的方法减缓骨密度降低,以使得受试者的T-得分在6个月、12个月、18个月或24个月的时间段期间与基线(例如,在治疗开始前测量的T得分)相比降低小于0.5、小于0.4、小于0.3、小于0.2、小于0.1、小于0.09、小于0.08、小于0.07、小于0.06、小于0.05、小于0.04、小于0.03或小于0.02。在另一个实例中,本发明的方法减缓骨密度降低,以使得受试者的T-得分在6个月、12个月、18个月或24个月的时间段期间与基线(例如,在治疗开始前测量的T得分)相比降低小于0.3、小于0.2、小于0.1、小于0.09、小于0.08、小于0.07、小于0.06、小于0.05、小于0.04、小于0.03或小于0.02。在另一个实例中,本发明的方法减缓骨密度降低,以使得受试者的T-得分在6个月、12个月、18个月或24个月的治疗时间段期间与基线(例如,在治疗开始前测量的T得分)相比降低小于0.1、小于0.09、小于0.08、小于0.07、小于0.06、小于0.05、小于0.04、小于0.03或小于0.02。在一个实例中,时间段是12个月。
在一个实例中,受试者罹患FXR介导的疾病或病状,诸如在此所述的那些疾病或病状。在一个实例中,受试者罹患肝脏疾病或病症,诸如在此所述的那些疾病或病症。在另一个实例中,受试者罹患胆汁淤积性肝病,诸如在此所述的那些胆汁淤积性肝病。在另一个实例中,受试者罹患PBC。在又一个实例中,受试者罹患非胆汁淤积性肝病,诸如在此所述的那些非胆汁淤积性肝病。
在一个实例中,受试者罹患FXR介导的疾病或病状。FXR介导的疾病或病状的实例包括但不限于FXR在其中起作用的肝病、肾病、肺病、肠病以及心血管疾病。
在一个实例中,受试者罹患FXR介导的肝病。在一个实例中,受试者罹患PBC。
在一个实例中,受试者具有升高水平的肝酶,诸如在此所述的那些肝酶。
FXR介导的肝病的实例包括胆汁淤积性肝病,诸如原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆道闭锁、药物诱发的胆汁淤积、遗传性胆汁淤积、妊娠肝内胆汁淤积以及与诸如原发性肝癌和胆管癌、转移癌、脓毒症、慢性全胃肠外营养、囊性纤维化或肉芽肿性肝病等疾病或病状相关联的胆汁淤积病状。在一个实例中,胆汁淤积病状被定义为具有异常升高的血清水平的碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)和/或5’核苷酸酶。在另一个实例中,胆汁淤积病状被进一步定义为出现至少一种临床症状。在另一个实例中,该症状是发痒(瘙痒)。在另一个实例中,胆汁淤积病状选自由以下各项组成的组:PBC、PBS、药物诱发的胆汁淤积、遗传性胆汁淤积以及妊娠肝内胆汁淤积。
FXR介导的肝病的实例还包括门静脉高压症、胆汁酸腹泻、慢性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、丙型肝炎感染、酒精性肝病、由于进行性纤维化而引起的肝损伤以及肝纤维化。
肝纤维化的实例包括与诸如以下各项的疾病相关联的纤维化:乙型肝炎;丙型肝炎;寄生虫性肝病;移植后细菌、病毒和真菌感染;酒精性肝病(ALD);非酒精性脂肪性肝病(NAFLD);非酒精性脂肪性肝炎(NASH);由甲氨蝶呤、异烟肼、酚丁(oxyphenistatin)、甲基多巴、氯丙嗪、甲苯磺丁脲或胺碘酮诱发的肝病;自身免疫性肝炎;肉状瘤病;威尔森氏病(Wilson’s disease);血色沉着病;高雪氏病(Gaucher’s disease);III型、IV型、VI型、IX型和X型糖原贮积病;αl-抗胰蛋白酶缺乏症;泽尔韦格氏综合征(Zellweger syndrome);酪氨酸血症;果糖血症;半乳糖血症;与布-卡综合征(Budd-Chiari syndrome)、静脉闭塞性病或门静脉血栓形成相关联的血管紊乱;或先天性肝纤维化。
NAFLD是特征在于脂肪在肝脏内的堆积(称为脂肪浸润)的一种医学病状。NAFLD是慢性肝病的最常见原因之一,并且涵盖与肝细胞中的脂质沉积相关联的病状谱。该病状谱的范围是从脂肪变性(单纯性脂肪肝)至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、至晚期纤维化和肝硬化。该疾病通常是沉默的并且往往通过偶然升高的肝酶水平来发现。NAFLD与肥胖症和胰岛素抗性强烈相关链,并且目前被许多人视为代谢性综合征的肝组分。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是造成肝中的炎症以及脂肪和纤维(瘢痕)组织积聚的一种病症。血液中的肝酶水平可能比在非酒精性脂肪性肝(NAFL)情况下观察到的轻微升高更高。虽然类似的病症可以在酗酒的人中发生,但NASH在很少喝酒至不喝酒的那些人中发生。NASH影响2%至5%的美国人,并且最频繁地在具有一种或多种以下病症的人中观察到:肥胖症、糖尿病、高脂血症、胰岛素抵抗、某些药剂的使用、以及暴露于毒素。NASH是世界范围内慢性肝病的越来越常见的原因并且与增加的肝相关死亡率和肝细胞癌相关联,甚至在肝硬化不存在下也如此。NASH在15%-20%受影响个体中进展成肝硬化并且目前在美国是肝移植的主要适应症之一。目前没有批准用于NASH的疗法。
FXR介导的心血管疾病的实例包括动脉粥样硬化、动脉硬化、高胆固醇血症以及高脂血症。
FXR介导的肠病的实例包括与诸如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、放射后结肠炎或显微镜结肠炎等疾病相关联的肠纤维化。
FXR介导的肾病的实例包括与诸如糖尿病肾病、高血压性肾硬化、慢性肾小球性肾炎、慢性移植肾小球病、慢性间质性肾炎或多囊性肾病等疾病相关联的肾纤维化。
“骨密度”、“骨矿物质密度”或BMD是指每平方厘米骨的矿物质的量。骨密度是各种骨疾病或病症(诸如骨质疏松症)和骨折风险的一种间接指示。已开发许多技术来测量骨密度。通常,该测量涉及低辐射暴露并且是无痛且无创的。这些技术包括常规放射线照相术、双能X射线吸收测定法(DEXA)、单能X射线吸收测定法(SEXA)、双光子吸收测定法(DPA)、单光子吸收测定法(SPA)、定量计算机断层摄影术(QCT)、数字X-射线片测量法(DXR)以及定性超声波(QUS)。测量最常见地对腰椎和臀部上部进行。
与骨密度变化相关联的疾病、病症或病状包括但不限于代谢性骨病、骨质疏松症、骨质减少、骨佩吉特氏病、骨软化病、骨硬化病以及低磷酸酯酶症。
术语“骨质疏松症”是指其中发生矿物质或骨基质减少和骨质量降低的病状。在一些情况下,根据世界卫生组织(WHO),骨质疏松症可以定义为骨矿物质密度低于平均峰值骨质量(年轻的健康成人的平均值)的2.5个标准偏差或更大,如通过双能X-射线吸收测定法测量的。骨质疏松症还可以使用常规放射线照相术进行诊断。
术语“骨质减少疾病”或“骨质减少”是指具有减小的钙化和/或骨密度的病状,并且用于指其中注意到该病状的所有骨骼系统。在一些情况下,根据世界卫生组织(WHO),骨质减少可以定义为骨矿物质密度低于平均峰值骨质量(年轻的健康成人的平均值)的1.0与2.5之间,如通过双能X-射线吸收测定法测量的。
骨的佩吉特氏病或骨的佩吉特病是可以导致骨扩大和畸形的慢性病症。佩吉特氏病由骨过度分解和形成、随后进行混乱的骨重塑所致。
骨软化病是指由缺陷型骨矿化导致的骨软化,这是由于骨形成方面的缺陷而导致的,诸如可以用于骨生长的磷酸盐和钙水平不足,或者由于因甲状旁腺机能亢进而导致从骨中过度主动吸收钙。
骨硬化病(也称为大理石骨病或阿伯斯-申贝格病(Albers-disease))是指与更加流行的病状如骨质疏松症相反,使骨硬化的病症。
双能X-射线吸收测定法(DEXA)被视为用于诊断骨质疏松症的金标准。当骨矿物质密度低于年轻(30至40岁)健康成人参考群体的骨矿物质密度小于或等于2.5个标准偏差时,可以诊断为骨质疏松症。世界卫生组织已建立以下诊断指南。
类别 | T-得分范围 | 年轻女性% |
正常 | T-得分≥-1.0 | 85% |
骨质减少 | -2.5<T-得分<-1.0 | 14% |
骨质疏松症 | T-得分≤-2.5 | 0.6% |
严重骨质疏松症 | T-得分≤-2.5,伴随脆性骨折 |
T-得分是筛选骨质疏松症时的相关量度。它是指当与年轻正常参考平均值(例如,健康的三十岁成人)相比时,所测量的骨矿物质密度(BMD)的标准偏差数目。
Z-得分是与年龄匹配的正常值的比较并且通常用于严重骨质疏松症的情况。这是患者BMD不同于其年龄、性别和种族的平均BMD的标准偏差数。当T-得分低于正常值小于2个标准偏差时,该得分是最有用的。在此情况下,有助于仔细检查可以导致骨质疏松症的共存疾病,诸如糖皮质激素疗法、甲状旁腺机能亢进或酒精中毒。
本发明还包括一种同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物,该化合物具有与本发明的化合物(例如具有化学式I的化合物或化合物1)的结构相同的结构,但事实上一个或多个原子被具有不同于自然界中最常见的原子量或质量数目的原子量或质量数目的原子置换。可并入到该化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氟的同位素,诸如3H、11C、14C以及18F。
含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物是处于本发明的范围内的。同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物(例如其中并入放射性同位素诸如3H和/或14C的化合物)适用于药物和/底物组织分布测定中。为了便于制备和可检测而使用氚化(即3H)和碳-14(即14C)的同位素。另外,使用较重同位素诸如氘(即2H)的取代可以提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优点,例如体内半衰期增加或剂量需求降低,并且因此可以用于一些情况。同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物通常可以通过执行本发明的方案和/或实例中披露的程序、通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。在一个实例中,奥贝胆酸或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物不是同位素标记的。
本发明方法提供降低受试者中的胆红素和/或一种或多种肝酶的量的额外益处。
在一个实例中,本申请的方法使胆红素的量与对照受试者(例如,未给予本发明的组合物的受试者)相比降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一个实例中,该受试者与健康受试者(例如,不患有疾病或病状(诸如在此所述的那些疾病或病状)的个体)相比具有升高水平的胆红素。在一个实例中,本申请的方法使胆红素的水平降低至正常水平(例如,类似于不患有疾病或病状(诸如在此所述的那些疾病或病状)的个体中的胆红素水平)。在另一个实例中,本申请的方法使胆红素的水平降低至低于10mg/L、9mg/L、8mg/L、7mg/L、6mg/L、5mg/L、4mg/L、3mg/L、2mg/L、1.5mg/L、1.2mg/L或1mg/L。在另一个实例中,本申请的方法使胆红素的水平降低至低于2mg/L、1.5mg/L、1.2mg/L或1mg/L。
在一个实例中,肝酶选自由以下各项组成的组:碱性磷酸酶(ALP、AP或Alk Phos)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷酰胺转酞酶(GGT)、乳酸脱氢酶(LDH)以及5'核苷酸酶。在一个实例中,本申请的方法使一种或多种肝酶的量与对照受试者(例如,未给予本发明的组合物的受试者)相比降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一个实例中,该受试者与健康受试者(例如,不患有疾病或病状(诸如在此所述的那些疾病或病状)的个体相比具有升高水平的一种或多种肝酶。在一个实例中,本申请的方法使一种或多种肝酶(例如,ALP、ALT、AST、GGT、LDH以及5’核苷酸酶)的水平降低至正常水平(例如,类似于不患有疾病或病状(诸如在此所述的那些疾病或病状)的个体中的肝酶水平)。
在另一个实例中,本申请的方法使ALP的水平降低至低于500IU/L(国际单位/升)、400IU/L、300IU/L、200IU/L、180IU/L、160IU/L或150IU/L。在另一个实例中,本申请的方法使ALP的水平降低到约40IU/L至约150IU/L。
在另一个实例中,本申请的方法使ALT的水平降低至低于200IU/L(国际单位/升)、150IU/L、100IU/L、80IU/L、60IU/L或50IU/L。在另一个实例中,本申请的方法使ALT的水平降低到约5IU/L至约50IU/L。
在另一个实例中,本申请的方法使AST的水平降低至低于200IU/L(国际单位/升)、150IU/L、100IU/L、80IU/L、60IU/L、50IU/L或40IU/L。在另一个实例中,本申请的方法使AST的水平降低到约10IU/L至约50IU/L。
在另一个实例中,本申请的方法使GGT的水平降低至低于200IU/L(国际单位/升)、150IU/L、100IU/L、90IU/L、80IU/L、70IU/L或60IU/L。在另一个实例中,本申请的方法使GGT的水平降低到约15IU/L至约50IU/L或约5IU/L至约30IU/L。
在另一个实例中,本申请的方法使LDH的水平降低至低于500IU/L(国际单位/升)、400IU/L、300IU/L、200IU/L、180IU/L、160IU/L、150IU/L、140IU/L或130IU/L。在另一个实例中,本申请的方法使LDH的水平降低到约120IU/L至约220IU/L。
在另一个实例中,本申请的方法使5’核苷酸酶的水平降低至低于50IU/L(国际单位/升)、40IU/L、30IU/L、20IU/L、18IU/L、17IU/L、16IU/L、15IU/L、14IU/L、13IU/L、12IU/L、11IU/L、10IU/L、9IU/L、8IU/L、7IU/L、6IU/L或5IU/L。在另一个实例中,本申请的方法使5’核苷酸酶的水平降低到约2IU/L至约15IU/L。
在一个实例中,受试者是哺乳动物。在一个实例中,哺乳动物是人类。
在一个实例中,本发明的化合物以1-25mg、2-20mg、3-15mg或4-12mg的日总量给予。在一个实例中,本发明的化合物以约5mg(例如,4.8mg至5.2mg)至约10mg(例如,9.8mg至10.2mg)的量给予。在一个实例中,本发明的化合物以约5mg(例如,4.8mg至5.2mg)的日总量给予。在另一个实例中,本发明的化合物以约10mg(例如,9.8mg至10.2mg)的量给予。在一个实例中,化合物给予1个月至24个月、3个月至20个月、5个月至18个月、6个月至12个月的时间段。在一个实例中,化合物给予约6个月。在一个实例中,化合物给予约12个月。
在一个实例中,本发明的化合物以第一剂量给予第一时间段,随后以第二剂量给予第二时间段。在一个实例中,化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物以1-25mg、2-20mg、3-15mg或4-12mg的日总量给予第一时间段,随后以1-25mg、2-20mg、3-15mg或4-12mg的量给予该化合物。在一个实例中,第一剂量不同于第二剂量。在另一个实例中,第一剂量低于第二剂量。在另一个实例中,第一剂量高于第二剂量。在一个实例中,第一剂量是约5mg(例如,4.8mg至5.2mg),并且第二剂量是约10mg(例如,9.8mg至10.2mg)。在一个实例中,第一时间段是1个月至24个月、3个月至20个月、5个月至18个月、6个月至12个月。在一个实例中,第二时间段是约6个月。在一个实例中,第二时间段是1个月至24个月、3个月至20个月、5个月至18个月、6个月至12个月。在一个实例中,第二时间段是约6个月。
在一个实例中,本申请的化合物连同药学上可接受的载体口服、经胃肠外或局部给予。在另一个实例中,本申请的化合物口服给予。
在本发明的方法中,活性物质可以单个日剂量或每日两个、三个、四个或更多个相同或不同分剂量给予,并且这些分剂量可同时给予或在一天内的不同时间给予。通常,活性物质将同时地、更通常地以单一组合剂型给予。
本申请还涉及一种药物组合物,该药物组合物包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。本发明的药物组合物可以任何便利形式口服给予,诸如片剂、胶囊、散剂、锭剂、丸剂、糖锭剂、酏剂、冻干粉、溶液、颗粒剂、悬浮剂、乳剂、糖浆或酊剂。也可以制备缓慢释放或延迟释放形式,例如呈包衣颗粒、多层片剂、胶囊包胶囊、胶囊包片剂或微颗粒剂的形式。
用于口服给予的固体形式可以含有药学上可接受的粘合剂、甜味剂、崩解剂、稀释剂、调味剂、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟剂。适合的粘合剂包括阿拉伯胶、明胶、玉米淀粉、黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素或聚乙二醇。适合的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。适合的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、藻酸或琼脂。适合的稀释剂包括乳糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖、高岭土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙或磷酸二钙。适合的调味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、橙子或覆盆子调味剂。适合的包衣剂包括聚合物或共聚物或丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或其酯、蜡类、脂肪醇类、玉米蛋白、虫胶或谷蛋白。适合的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。适合的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。适合的时间延迟剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服给予的液体形式除以上药剂之外可以含有液体载体。适合的液体载体包括水、油类(诸如橄榄油、花生油、芝麻油、向日葵油、红花油、落花生油、椰子油)、液体石蜡、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甘油、脂肪醇类、甘油三脂或其混合物。
用于口服给予的悬浮液还可以包含分散剂和/或助悬剂。适合的助悬剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠或十六烷醇。适合的分散剂包括卵磷脂、脂肪酸(诸如硬脂酸)的聚氧乙烯酯、聚氧化乙烯山梨醇单-或二-油酸酯、-硬脂酸酯或-月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇-单或二-油酸酯、-硬脂酸酯或-月桂酸酯以及类似物。
用于口服给予的乳液还可以包含一种或多种乳化剂。适合的乳化剂包括如上文所列举的分散剂或天然树胶诸如阿拉伯胶或黄蓍胶。
在一些实例中,本发明的化合物用作立即释放片剂或持续释放片剂。该化合物当以持续释放片剂提供时是尤其有效的。各种降脂剂的持续释放片剂是商业上可获得的。为延长作用,该片剂是呈持续释放形式。
在一个实例中,本发明的药物组合物是包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物的剂型,这些化合物的日总量是0.1-1500mg、0.2-1200mg、0.3-1000mg、0.4-800mg、0.5-600mg、0.6-500mg、0.7-400mg、0.8-300mg、1-200mg、1-100mg、1-50mg、1-30mg、4-26mg或5-25mg。在一个实施例中,该总量是每日口服给予一次。
在此所披露的化合物可以通过常规方法(例如,美国公布号2009/0062526、美国专利号7,138,390和WO 2006/122977中所述的那些方法),诸如通过6-步合成随后是一个纯化步骤来制备,以产生高纯度化合物1(奥贝胆酸或OCA),如以下方案1所示的。
方案1
以上方法描述于WO 2013/192097中,该专利的内容通过引用以其整体结合在此。该方法是6-步合成随后是一个纯化步骤。步骤1是使7-酮基石胆酸(KLCA)的C-24羧酸酯化,以产生甲酯化合物a。步骤2是由化合物1形成硅烯醇醚以产生化合物c。步骤3是硅烯醇醚化合物c与乙醛的羟醛缩合反应以产生化合物d。步骤4是使化合物d皂化以产生化合物e。步骤5是使化合物e氢化以产生化合物f。步骤6是选择性还原化合物f的7-酮基以产生结晶化合物1。步骤7是使结晶化合物转化为化合物1(奥贝胆酸形式1或OCA形式1)。
定义
为了方便起见,在此集中了本说明书、实例和所附权利要求书中所用的某些术语。
如在此所用的,术语“FXR激动剂”是指活化FXR的任何化合物。在一方面,FXR激动剂在WO 2000/037077所述的测定方法中实现FXR相对于适当阳性对照CDCA的至少50%活化。在另一方面,FXR激动剂在WO 2000/037077所述的闪烁亲近测定或HTRF测定中实现FXR的100%活化。FXR激动剂的实例包括但不限于以下各项中所述的那些激动剂:U.S.7,138,390;7,932,244;20120283234;20120232116;20120053163;20110105475;20100210660;20100184809;20100172870;20100152166;20100069367;20100063018;20100022498;20090270460;20090215748;20090163474;20090093524;20080300235;20080299118;20080182832;20080039435;20070142340;20060069070;20050080064;20040176426;20030130296;20030109467;20030003520;20020132223;以及20020120137。
如在此所用,术语“奥贝胆酸”或“OCA”是指具有以下化学结构的化合物:
奥贝胆酸也称为INT-747、3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸、6α-乙基-鹅去氧胆酸、6-乙基-CDCA或6ECDCA,并且可以通过美国公布号2009/0062526A1、美国专利号7,138,390和WO 2006/122977中所述的方法来制备。奥贝胆酸的CAS登记号是459789-99-2。
如在此所用,术语“结晶奥贝胆酸”是指具有以下化学结构的化合物的任何结晶形式:
结晶奥贝胆酸意指化合物结晶成在三个空间维度上的特定晶体堆积排列或具有外表面平面的化合物。奥贝胆酸(或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物)的结晶形式可以结晶成不同晶体堆积排列,所有这些晶体堆积排列具有奥贝胆酸的相同元素组成。不同晶体形式通常具有不同X-射线衍射图、红外光谱、熔点、密度硬度、晶体形状、光电学性质、稳定性以及溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度以及其他因素可以使得一种晶体形式占优势。奥贝胆酸的晶体可以通过在不同条件下(例如不同溶剂、温度等)结晶来制备。OCA的结晶形式的实例描述于美国专利号9,238,673中。
术语“本发明的化合物(compound(s)of the invention或compound(s)of thepresent invention)”意指具有化学式I的化合物或化合物1、或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。无论何时在本发明的上下文中使用该术语,应理解涉及游离酸、同位素标记的化合物、结晶化合物或其对应的药学上可接受的盐或氨基酸缀合物,前提条件是它们在某些情况下是可能的和/或适当的。
如在此所用,术语“氨基酸缀合物”是指本发明的化合物(例如具有化学式I的化合物)与任何适合的氨基酸的缀合物。例如,具有化学式I的化合物的这种适合的氨基酸缀合物可以具有在胆汁或肠液中增强的完整性的附加优点。适合的氨基酸包括但不限于甘氨酸和牛磺酸。因此,本发明涵盖本发明的化合物(例如,化合物1)的甘氨酸缀合物和牛磺酸缀合物。
“治疗”包括引起病状、疾病、病症等改善的任何作用,例如减轻、减少、调节或消除。疾病状态的“治疗(Treating/treatment)”包括:抑制疾病状态,即阻止疾病状态或其临床症状的发展、或减轻疾病状态,即引起疾病状态或其临床症状的暂时性或永久性消退。
“预防”疾病状态包括在可能暴露于或易患有疾病状态但还未经历或展示疾病状态的症状的受试者中使得疾病状态的临床症状不发展。
如在此所用,术语“抑制(inhibiting/inhibition)”是指对疾病或病状的发展或进展的任何可检测积极作用。这样一种积极作用可以包括该疾病或病症的至少一种症状或病征的发作的延迟或预防,该一种或多种症状或一种或多种病征的减轻或逆转,以及该一种或多种症状或一种或多种病征的进一步恶化的减缓或预防。
如在此所用,术语“有效量”或“治疗有效量”是指本发明的化合物(例如,FXR活化配体)当单独或组合地进行适当剂量给予时产生急性或慢性治疗效果的量。该效果包括对疾病/病状(例如,骨质疏松症/骨质减少)和相关并发症的症状、病征和潜在病理学进行的任何可检测程度的预防、校正、抑制或逆转。“有效量”或“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性以及待治疗的受试者的年龄、体重等而改变。
治疗有效量的本发明的化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体一起配制以用于给予至人类或非人类动物。因此,本发明的药物组合物可以例如经由口服、胃肠外或局部途径给予,以提供有效量的化合物。
如在此所用,“药理作用”涵盖了在达到疗法的预期目的的受试者中产生的作用。在一个实例中,药理作用意指预防、缓解或减少正在治疗的受试者的主要适应症。例如,药理作用将是产生所治疗受试者中的主要适应症的预防、缓解或减少的一种药理作用。在另一个实例中,药理作用意指预防、缓解或减少正在治疗的受试者的主要适应症的病症或症状。例如,药理作用将是产生所治疗受试者的障碍或症状的预防、缓解或减少的一种药理作用。
应当理解,除非另外说明,本发明范围内包括由不对称碳原子产生的异构体(例如,所有的对映异构体和非对映异构体)。这类异构体可以通过经典分离技术和通过立体化学控制的合成以基本上纯的形式获得。
“药物组合物”是含有治疗剂(诸如本发明的化合物)的呈适用于给予至受试者的形式的配制品。在一个实例中,药物组合物是散装的或是单位剂型的。为便于给药和剂量均匀,将组合物配制成剂量单位形式可以是有利的。如在此所用,剂量单位形式是指适合作为用于待治疗受试者的单元剂量的物理离散单位;每个单位含有经计算产生所希望的治疗效果的预定量的活性剂以及所需药物载体。本发明的剂量单位形式的规格由如下决定并且直接依赖于:活性剂的独特特征和待实现的具体治疗效果,和本领域中配制用于治疗个体的这种活性剂的固有局限性。
术语“单位剂型”是指适合用作用于人类和其他哺乳动物的单元剂量的物理离散单位,每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质以及如在此所述的适合的药物赋形剂。
该单位剂型是多种形式中的任一种,包括例如胶囊、IV袋、片剂、气雾剂吸入器上的单个泵、或小瓶。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物在组合物的单位剂量中的量是有效量并且根据所涉及的具体治疗而改变。本领域的技术人员应理解,有时有必要依据患者的年龄和病况对剂量进行常规改变。该剂量也将取决于给药途径。考虑了各种途径,包括口服、肺部、直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、经颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内等。局部或透皮给予本发明的化合物的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。在一个实例中,将化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
术语“闪释给药(flash dose)”是指快速分散剂型的配制品。
术语“立即释放”被定义为治疗剂(诸如本发明的化合物)在相对短的时间段(通常高达约60分钟)内从剂型中释放。术语“改进型释放”被定义为包括延迟释放、延长释放和脉冲释放。术语“脉冲释放”被定义为药物从剂型中的一系列释放。术语“持续释放”或“延长释放”被定义为治疗剂在延长时间段内从剂型中的连续释放。
“受试者”包括哺乳动物,例如人类、伴侣动物(例如,狗、猫、鸟类以及类似动物)、农场动物(例如,牛、羊、猪、马、家禽以及类似动物)以及实验室动物(例如,大鼠、小鼠、豚鼠、鸟类以及类似动物)。在一个实例中,受试者是人类。在一方面,该受试者是雌性。在一方面,该受试者是雄性。
如在此所用,短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏性反应或其他问题或并发症的、与合理益处/风险比率相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/剂型。
“药学上可接受的载体或赋形剂”意指总体上安全、无毒,并且在生物学上以及其他方面并非不合需要的适用于制备药物组合物的载体或赋形剂,并且包括可为兽医使用以及人药物使用接受的赋形剂。如在本说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。
虽然有可能直接给予本发明的化合物而无任何配制,但该化合物可以包含药学上可接受的赋形剂的药物配制品形式给予。此配制品可以通过多种途径给予,这些途径包括口服、经颊、直肠、鼻内、经皮、皮下、静脉内、肌肉内以及鼻内。
在一个实例中,本发明的化合物可以经皮给予。为了经皮给予,需要经皮递送装置(“贴剂”)。这种透皮贴剂可用于以可控量进行本发明的化合物的连续或间断输注。用于药剂递送的经皮贴片的构造和使用是本领域中熟知的。参见,例如,美国专利号5,023,252。这样的贴剂可制成连续的、脉冲的或者按需递送的药剂。
在一个实例中,本发明的药物组合物适于经颊和/或舌下、或经鼻给予。此实例提供了本发明的化合物以避免胃部复杂性的方式给予,该复杂性诸如由胃部系统和/或穿过肝脏进行的首过代谢。此给药途径也可以减少吸收时间,从而提供治疗益处的更迅速开始。
本发明的化合物可以广泛剂量范围给予。在另一个实例中,配制品包含约1mg至约30mg的化合物。在另一个实例中,配制品包含约4mg至约26mg的化合物。在另一个实例中,配制品包含约5mg至约25mg的化合物。然而,将理解的是实际给予的化合物的量将由医师根据相关情况决定,这些情况包括待治疗的病状、所选给药途径、所给予的化合物的形式、所施用的一种或多种降脂剂、个体患者的年龄、体重和反应以及患者的症状的严重性。因此,以上剂量范围不旨在以任何方式限制本发明的范围。在一些情况下,低于上述范围的下限的剂量水平可能是足够的,而在其他情况下还可以采用不会引起任何有害的副作用的更大的剂量,前提条件是此更大剂量首先分成若干个更小的剂量以用于全天内给药。
“纤维化”是指在组织或器官中涉及过度纤维结缔组织(例如,瘢痕组织)的发展的一种病症。瘢痕组织的此类生成可以响应于由疾病、创伤、化学剂毒性等引起的感染、炎症或器官损伤而发生。纤维化可以在多种不同组织和器官中出现,这些组织和器官包括肝、肾、肠、肺、心脏等。
如在此所用,“胆汁淤积病状”是指其中胆汁自肝的排泄受损或被阻断的任何疾病或病症,该疾病或病症可以在肝或在胆管中发生。肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积是两种类型的胆汁淤积病状。肝内胆汁淤积(发生在肝脏内)最常见于原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、脓毒症(全身性感染)、急性酒精性肝炎、药物毒性、全胃肠外营养(静脉内供应)、恶性肿瘤、囊性纤维化以及妊娠。肝外胆汁淤积(发生在肝脏外)可以经由胆管肿瘤、狭窄、囊肿、憩室、胆总管中的结石形成、胰腺炎、胰腺肿瘤或假囊肿以及由于临近器官中的肿块或肿瘤而引起的压缩引起。
胆汁淤积病状的临床症状和病征包括:发痒(瘙痒)、乏力、黄疸皮肤或眼睛、无法消化某些食物、恶心、呕吐、白便、尿色深、以及右上腹腹痛。患胆汁淤积病状的患者可以基于一组标准临床实验室测试进行诊断和临床跟踪,这些测试包括患者血清中的碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、5’核苷酸酶、胆红素、胆汁酸、以及胆固醇水平的测量。通常,如果所有三种诊断标志物(碱性磷酸酶、GGT、和5’核苷酸酶)的血清水平都被认为异常升高,则患者被诊断为患有胆汁淤积病状。这些标志物的正常血清水平在不同实验室之间和在不同程序之间有一定程度的变化,这取决于测试方案。因此,医师将能够基于特定实验室和测试程序确定每种标志物的异常升高的血液水平是多少。例如,罹患胆汁淤积病状的患者通常在血液中具有大于约125IU/L的碱性磷酸酶、大于约65IU/L GGT以及大于约17NIL 5”核苷酸酶。由于血清标志物的水平的变化性,除了上述症状中的至少一种(如发痒(瘙痒))之外,胆汁淤积病状可以基于这三种标志物的异常水平进行诊断。
术语“原发性胆汁性肝硬化”(通常缩写为PBC)是特征在于肝小胆管的缓慢进行性破坏的肝脏自身免疫疾病,其中小叶内导管(赫令氏管(Canals of Hering))在疾病早期受影响。当这些导管受损伤时,胆汁在肝脏内累积(胆汁淤积)并且随着时间推移损伤组织。这可以导致瘢痕、纤维化和肝硬化。原发性胆汁性肝硬化的特征在于小叶间胆管破坏。原发性胆汁性肝硬化的组织病理学发现包括:特征在于上皮内淋巴细胞和导管周上皮样肉芽肿的胆管炎症。PBC存在4个阶段。
第1阶段—门静脉阶段:正常大小的三联管;门静脉炎症、细微胆管损伤。往往在此阶段检测到肉芽肿。
第2阶段—门静脉周阶段:扩大的三联管;门静脉周纤维化和/或炎症。通常此阶段的特征在于小胆管增殖的发现。
第3阶段—间隔阶段:主动和/或被动纤维间隔。
第4阶段—胆汁性肝硬化;存在结节;花环样
术语“原发性硬化性胆管炎”(PSC)是引起胆管在肝内(在肝脏内)和肝外(在肝脏外)水平下的炎症和随后的阻塞的胆管疾病。该炎症阻碍胆汁流动到肠,这最终会导致肝脏的肝硬化、肝功能衰竭和肝癌。
术语“非酒精性脂肪性肝炎”(NASH)是由脂肪在肝脏内累积而引起的肝脏炎症。在一些人中,脂肪的累积引起肝脏炎症。由于该炎症,肝脏不能像原来一样工作。NASH可能恶化并且引起肝脏瘢痕,从而导致肝硬化。NASH类似于由长期、重度饮酒引起的肝病类型,但是NASH发生在并未酗酒的人中。
术语“器官”是指由细胞和组织组成并在生物体中执行一些特定功能的分化结构(如在心脏、肺、肾、肝等)。此术语也涵盖在一种活动中执行一种功能或协作的身体部分(例如,构成视力器官的眼睛和相关结构)。术语“器官”进一步涵盖分化的细胞和组织的任何部分结构,该部分结构潜在地能够发展成完整结构(例如,肝脏的小叶或部分)。
在此引用的所有出版物和专利文件均通过引用结合在此,如同每份此出版物或文件均被明确地和单独地指出通过引用结合在此的。公开和专利文献的引用并无意承认任何公开和专利文献是相关的现有技术,也未构成对其内容或日期的任何承认。本发明目前已通过书面描述的方式进行了描述,本领域技术人员将认识到本发明可以在各种实例中实践并且在此提供的描述和实例是出于说明目的并且不对以下权利要求书构成限制。
在说明书中,除非上下文另外明确地指出,否则单数形式也包括复数。除非另外定义,否则在此所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的意义相同的意义。在冲突的情况下,以本说明书为准。除非另外指出,否则在此使用的所有百分比和比率都以重量计。
实例
实例1:通用方案
患者筛选
在治疗前≤1至8周时段期间筛选患者,以允许在需要时收集重复血清化学样品(以至少2周间隔),从而确认治疗前ALP和总胆红素值。将合格患者随机分成三组:(a)、(b)或(c),如以下所述的。
必须满足所有以下条件以对于治疗而言是合格的。
1.确定的或可能的PBC诊断(符合AASLD和EASL实践指南;[林多尔(Lindor)2009;EASL 2009]),如通过以下3种诊断因素中≥2种的存在证实的:
●升高的ALP水平持续至少6个月的病史
●阳性AMA滴定或PBC特异性抗体
●符合PBC的肝活检
2.以下合格生物化学值中的至少1个:
●ALP≥1.67x ULN
●总胆红素>ULN但<2x ULN
3.年龄≥18岁
4.在第0天前使用UDCA至少12个月(稳定剂量持续≥3个月),或者在第0天前不能耐受UDCA(未使用UDCA持续≥3个月)
5.避孕:有生育潜能的女性患者必须在治疗期间和在EOT随访后持续30天使用≥1种有效的(≤1%失败率的)避孕方法。
6.必须提供书面同意书并且同意遵守治疗方案。
如果患者满足以下任一条,则从治疗中排除这些患者:
1.其他伴随性肝病的病史或存在,包括:
●丙型肝炎病毒(HCV)感染
●排除患有活动性乙型肝炎(HBV)感染的患者,然而在与医学监测者磋商后具有血清转化(Hbs Ag和Hbe Ag阴性)的患者可以包括在内
●原发性硬化性胆管炎(PSC)
●酒精性肝病
●确定的自身免疫性肝病或重叠性肝炎
●非酒精性脂肪性肝炎(NASH)
●吉尔伯氏综合征(Gilbert’s Syndrome)(由于胆红素水平的可解释性而排除)
2.PBC的临床并发症或临床上显著的肝功能代偿不全的存在,包括:
●肝移植病史、目前处于肝移植名单上或目前MELD得分≥15
●具有并发症的门静脉高压,包括已知的胃部或重度食管静脉曲张、控制不良的或利尿剂抗性的腹水、静脉曲张性出血或相关治疗性或预防性干预(例如,α阻滞剂、静脉曲张带的插入或经颈静脉肝内门体分流术[TIPS])的病史或者肝性脑病
●具有并发症的肝硬化,包括以下各项的病史或存在:自发性细菌性腹膜炎、肝细胞癌、胆红素>2x ULN
●肝肾综合征(I型或II型)或筛选的血清肌酸酐>2mg/dL(178μmol/L)
3.严重瘙痒或在自第0天开始的2个月内需要用于瘙痒的全身性治疗(例如,使用胆汁酸螯合剂[BAS]或利福平)的那些
4.如下文说明地禁止给予以下药物:
●在第0天前的6个月且在整个治疗(即,到最后剂量和/或EOT)中禁止:咪唑硫嘌呤、秋水仙碱、环孢霉素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、己酮可可碱;非诺贝特或其他贝特类;布地奈德和其他全身性皮质类固醇;潜在肝毒性药物(包括α-甲基多巴、丙戊酸钠、异烟肼或呋喃妥因)
●在第0天前的12个月且在整个治疗(即,到最后剂量和/或EOT)中禁止:针对白介素或其他细胞因子或趋化因子的抗体或免疫疗法
5.先前参与OCA的临床治疗
6.可能影响在治疗期间的存活的临床相关性心律失常的病史或存在,或者筛选(治疗前)QT延长或QTc间隔>500微秒(微秒)
7.如果是女性:已知妊娠或具有阳性尿妊娠测试(由阳性血清妊娠测试确认)或泌乳
8.人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的已知病史
9.干扰药物吸收、分布、代谢或分泌(包括肠内胆汁盐代谢)的任何其他疾病或病状的存在。将排除患有炎性肠病或已经历胃旁路手术的患者(胃束带术是可接受的)
10.可能引起ALP的非肝性增加(例如,佩吉特氏病)或者可能使预期寿命减少<2年的医学病状,包括已知癌症(除了原位癌症或其他稳定的相对良性病状诸如慢性淋巴性白血病)
11.未能良好控制的或者预期在治疗期间医学需要改变的其他临床上显著的医学病状
12.在治疗过程期间对目前伴随药物的预期改变
13.酗酒历史,该酗酒被定义为每周消费超过210mL酒精(即,等同于14 4-盎司(125mL)杯的白酒或14 12-盎司罐/瓶的啤酒)或者在第0天前1年内的其他物质滥用
14.在筛选前30天内参与另一种研究药物、生物学或医疗装置的试验
15.不遵从医学方案的历史或者被认为是潜在不可靠的
16.在第0天前30天内的捐献血液或血浆
17.精神不稳定或无能力,这样使得知情同意书或遵守试验的有效性不确定
患者分层
在随机分组前,通过以下2种因素的存在或不存在对患者分层并且将患者以相等比例随机分到每个治疗组:
1.治疗前ALP>3x ULN和/或AST>2x ULN和/或胆红素>ULN
2.对UDCA治疗不耐受
患者随机分组
将PBC患者随机分成三组:(a)安慰剂(PCB)、(b)10mg OCA或者(c)5mg(第0-6个月)滴定至10mg(第7-12个月)OCA。口服给予研究药物,每日一次,持续12个月。对于治疗前接受熊去氧胆酸(UDCA)治疗的患者,在其整个治疗中继续治疗前剂量的UDCA。
除非另外指明,否则此方案内的‘基线’(BL)旨在意指(研究药物的)‘研究前’或‘治疗前’。它是指在筛选或第0天随访期间、在患者第一剂量的研究药物之前获得的值。用于分析数据的‘基线’的统计学或计算的定义可以是不同的并且将在此治疗的统计学分析计划(SAP)中进一步定义。
骨密度评定
经由DEXA扫描测量骨密度。在第0天和第12个月对腰椎和股骨颈进行DEXA扫描。按需要和适当时可在第12个月(例如,在第12月后每年一次地)进行额外测量。DEXA扫描的计时不是关键的并且可以进行±2周。在第0天前6个月内进行近期DEXA扫描并且其结果报告在治疗中可用的患者不需要重复基线DEXA扫描。
实例2:
将使用PBC±UDCA(如果服用UDCA,则患者维持稳定剂量)并具有ALP≥1.67x ULN或胆红素<2x ULN的受试者随机分成持续12个月的安慰剂(PBO)、OCA5或10mg组中。5mg组的受试者在6个月后基于临床反应和耐受性滴定至10mg(OCA滴定)。在OCA或安慰剂治疗之前和12个月之后使用双级X-射线发射吸收测定(DEXA)扫描,以评定受试者亚组中的BMD。股骨颈和腰椎的结果(使用T-得分、Z-得分和BMD)汇总于下表1-6中。利用使用基线值作为协变量的ANCOVA模型分析在第12个月时偏离基线的变化。骨质减少和骨质疏松症是基于WHO阈值:分别为T得分-1.0至-2.5和≤-2.5。
在加入试验的216位受试者中,有122位具有基线和第12个月时的DEXA扫描(85%女性;22%≥65岁;52%绝经后的)。基线ALP是318±102U/L并且91%受试者服用伴随性UDCA。在基线时,骨质减少和骨质疏松症的发生率分别是7%和54%。与OCA 10mg(p=0.03)和滴定OCA(p=0.02)相比,安慰剂受试者在股骨T-得分方面具有自基线至12个月的统计学上显著的降低。在腰椎BMD中未见治疗组之间的显著差异。结果大体上一致但是当基于绝经后状态评定时并未达到统计学显著性。
表1:股骨颈扫描:T-得分
[1]基线被定义为治疗前的第0天值。
[2]用于比较主动治疗与安慰剂的P-值使用ANCOVA模型来获得,该ANCOVA模型使用基线值作为协变量、并且使用固定治疗效应和随机化分层因子。
表2:股骨颈扫描:Z-得分
[1]基线被定义为治疗前的第0天值。
[2]用于比较主动治疗与安慰剂的P-值使用ANCOVA模型来获得,该ANCOVA模型使用基线值作为协变量,并且使用固定治疗效应和随机化分层因子。
表3:股骨颈扫描:骨矿物质密度(g/cm2)
[1]基线被定义为治疗前的第0天值。
[2]用于比较主动治疗与安慰剂的P-值使用ANCOVA模型来获得,该ANCOVA模型使用基线值作为协变量,并且使用固定治疗效应和随机化分层因子。
表4:腰椎扫描:T-得分
[1]基线被定义为治疗前的第0天值。
[2]用于比较主动治疗与安慰剂的P-值使用ANCOVA模型来获得,该ANCOVA模型使用基线值作为协变量,并且使用固定治疗效应和随机化分层因子。
表5:腰椎扫描:Z-得分
[1]基线被定义为治疗前的第0天值。
[2]用于比较主动治疗与安慰剂的P-值使用ANCOVA模型来获得,该ANCOVA模型使用基线值作为协变量,并且使用固定治疗效应和随机化分层因子。
表6:腰椎扫描:骨矿物质密度(g/cm2)
[1]基线被定义为治疗前的第0天值。
[2]用于比较主动治疗与安慰剂的P-值使用ANCOVA模型来获得,该ANCOVA模型使用基线值作为协变量,并且使用固定治疗效应和随机化分层因子。
结果汇总
假定骨质疏松症频繁发生在患有PBC的患者中(20%至30%)并且骨折发生率在晚期肝病的情况下增加,将使用双级x-射线发射吸收测定(DEXA)扫描的骨密度作为另外的安全性量度来评价,以评价在每个个体患者中是否存在骨质疏松症或骨密度的任何恶化。由于DEXA扫描在具有执行此评定的站点处进行,来自ITT群体的大约55%受试者具有在基线和第12个月时执行的扫描。图1A提供DEXA证实的在两个OCA组对比安慰剂(p<0.05)中的股骨矿物质密度T-得分的较小减小。腰椎骨矿物质密度变化在安慰剂组与OCA组之间并不显著。在用OCA治疗的受试者中的骨矿物质密度的此主要分析表明OCA可以减弱患有PBC的受试者中的股骨T-得分的恶化并值得进一步研究。
Claims (27)
1.一种在需要治疗的受试者中治疗与骨密度变化相关联的疾病或病状、骨质疏松症或骨质减少疾病、降低这些疾病或病状的风险、预防这些疾病或病状或缓解这些疾病或病状的症状的方法,该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物:
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物,其中:
R1是氢或未取代的C1-C6烷基;
R2是氢或α-羟基;
R4是羟基或氢;并且
R7是羟基或氢。
2.一种在受试者中诱导骨发生或骨生长的方法,该方法包括向该需要治疗的受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物:
或其药学上可接受的盐、或氨基酸缀合物,其中:
R1是氢或未取代的C1-C6烷基;
R2是氢或α-羟基;
R4是羟基或氢;并且
R7是羟基或氢。
3.一种在受试者中减缓、预防或逆转骨密度降低的方法,该方法包括向该需要治疗的受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物:
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物,其中:
R1是氢或未取代的C1-C6烷基;
R2是氢或α-羟基;
R4是羟基或氢;并且
R7是羟基或氢。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中R1是未取代的C1-C6烷基。
5.如权利要求4所述的方法,其中R1是甲基、乙基或丙基。
6.如权利要求5所述的方法,其中R1是乙基。
7.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中R2是氢。
8.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中R2是α-羟基。
9.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中R4是羟基并且R7是氢。
10.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中R4是氢并且R7是羟基。
11.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中该化合物是
或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物。
12.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中该受试者罹患FXR介导的疾病或病状。
13.如权利要求12所述的方法,其中该FXR介导的疾病或病状是肝病。
14.如权利要求13所述的方法,其中该肝病是胆汁淤积性肝病。
15.如权利要求14所述的方法,其中该胆汁淤积性肝病是原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎。
16.如权利要求13所述的方法,其中该肝病是非胆汁淤积性肝病。
17.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中该具有化学式I的化合物、或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物以1-25mg的日总量给予。
18.如权利要求17所述的方法,其中该具有化学式I的化合物、或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物以约5mg或约10mg的量给予。
19.如权利要求1-3中任一项所述的方法,其中该具有化学式I的化合物、或其药学上可接受的盐或氨基酸缀合物以第一剂量给予第一时间段、并且以第二剂量给予第二时间段。
20.如权利要求19所述的方法,其中该第一剂量是1-25mg的日总量。
21.如权利要求20所述的方法,其中该第一剂量是约5mg。
22.如权利要求19所述的方法,其中该第二剂量是1-25mg的日总量。
23.如权利要求22所述的方法,其中该第二剂量是约10mg。
24.如权利要求19所述的方法,其中该第一时间段是从1个月至24个月。
25.如权利要求24所述的方法,其中该第一时间段是约6个月。
26.如权利要求19所述的方法,其中该第二时间段是从1个月至24个月。
27.如权利要求26所述的方法,其中该第二时间段是约6个月。
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SIMON HOHENESTER等: "Primary biliary cirrhosis", 《SEMIN IMMUNOPATHOL》 * |
SUN WOOK CHO等: "Positive Regulation of Osteogenesis by Bile Acid Through FXR", 《JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH》 * |
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