CN107519502B - 超声造影微泡的制备方法及超声造影微泡 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种超声造影微泡的制备方法，该方法包括如下步骤：用医用氯化钠溶液将人血白蛋白注射液稀释；将稀释后的注射液加热至第一温度，得到加热后的混合液；在加热后的混合液中通入惰性气体以将液面与空气阻隔，得到气体和加热后的混合液的双相流体；将超声仪的超声探头探入液面下，对双相流体中的液体进行超声处理，在超声仪对双相流体中的液体进行超声处理的同时，以第一流速通入惰性气体，并保持第一时间；继续超声至第二温度后终止超声；收集超声液，并得到超声造影微泡。通过本发明制备的超声造影微泡质量好、稳定性高，能够实现规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种微泡制备方法及微泡，特别涉及一种超声造影微泡的制备方法及超声造影微泡。
背景技术
超声造影技术是利用声学造影剂使后散射回声增强，明显提高超声诊断的分辨力、敏感性和特异性的技术。超声造影剂是一种可通过肺循环的微气泡混悬液，发挥诊断作用的主要是造影剂所含的微泡。目前超声造影微泡主要有如下几种：Albunex(5％声振人血白蛋白，美国Molecular Biosystems公司开发)于1992年由美国FDA批准上市，该造影剂为包裹空气的白蛋白微泡，由于空气中氧和氮分子量(32和28)较小，且易溶于血液，容易从微泡内扩散出来，导致微泡不稳定。Optison(FS069，Molecular Biosystems公司开发)是1998年1月被批准上市的第二代超声造影剂。该造影剂含有包裹全氟丙烷的白蛋白微泡。由于全氟丙烷是一种生物惰性气体，其分子量大(188)，比空气的扩散性差，且不溶于血液，不易穿过球壁弥散出来，这对稳定微泡大小极有价值。南方医院在白蛋白溶液中加入糖类成分，通过声振制备微泡，使微泡产率大大提高，同时微泡的平均粒径有所减小，均一性也有较大提高(中国医学杂志.2005,40(21):1637～1639；中国专利:981051200，1998.9.30)。专利申请200710045636.8公开了一种利用均质机高速旋转产生微泡的方法，该法制备微泡也需要在溶液中加入糖类成分。专利申请201610543642.5公开的一种超声造影剂及其制备方法，采用的层膜材料为一定配比的白蛋白和磷脂，用于心肌灌注显影效果较好。
虽然现有技术中有多种制备超声造影微泡的方法，但是这些方法存在如下缺陷：制备过程中原料成分较为复杂、多需加入稳定化成分；制备方法的自动化程度不高、手工操作较多、工艺参数受人为因素干扰较多、控制不精准；无法实现规模化生产。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
附图说明
图1是根据本发明的超声造影微泡的制备方法的流程图。
发明内容
本发明的目的在于提供一种超声造影微泡的制备方法，从而克服现有技术中的缺点。
为实现上述目的，本发明提供了一种超声造影微泡制备方法，该方法包括如下步骤：用医用氯化钠溶液将人血白蛋白注射液稀释；将稀释后的注射液加热至第一温度，得到加热后的混合液；在加热后的混合液中通入20～50ml惰性气体以将液面与空气阻隔，得到气体和加热后的混合液的双相流体；将超声仪的超声探头探入液面下1-3cm，对双相流体中的液体进行超声处理，在超声仪对双相流体中的液体进行超声处理的同时，以第一流速通入惰性气体，并保持第一时间；继续超声至第二温度后终止超声；收集超声液，并得到超声造影微泡。
优选地，上述技术方案中，医用氯化钠溶液是0.9％氯化钠溶液，人血白蛋白注射液稀释为1％。
优选地，上述技术方案中，第一温度是57～73℃。
优选地，上述技术方案中，惰性气体是全氟丙烷或六氟化硫。
优选地，上述技术方案中，超声仪的超声探头探入液面下2cm。
优选地，上述技术方案中，第一流速是40～80ml/min。
优选地，上述技术方案中，第一时间是10～30秒。
优选地，上述技术方案中，第二温度是73～77℃。
本发明还提供了一种超声造影微泡。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：1、本发明的微泡成分简单，无需添加复杂的稳定化成分，降低了制备复杂程度，降低了制备过程的成本；2、现有技术是将加热、通气、超声处理、收集步骤分步进行，所以产品质量不稳定，产品质量一般取决于操作者的操作水平，所以难以对现有技术中的微泡进行精细的质量控制，而本发明的方法将加热、通气、超声处理、收集步骤集成在一起，在制备过程中无需转移溶液，减少了操作难度，降低了人工操作失误导致产品质量下降的风险；3、通过参数设计，能够得到稳定性极高的微泡；4、能够实现规模化生产。
具体实施方式
下面结合附图，对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
本发明使用的医用氯化钠溶液和人血白蛋白注射液均是可以从市面上购买到的常规溶液；本发明使用的惰性气体可以是从化工商店购得的惰性气体，要求气体纯度达到医用级水平；本发明使用的超声仪、超声探头可以是用于进行超声破碎的超声仪、超声探头，其中超声探头可以发出超声波。本发明前述发明内容部分中的惰性气体是全氟丙烷或六氟化硫，但是为了实现本发明的目的，惰性气体不一定是全氟丙烷或六氟化硫，其它惰性气体也可以适用。并且更优选地，第一温度是65～73℃；更优选地，第二温度是74～76℃。
图1是根据本发明的超声造影微泡的制备方法的流程图。如图1所示，本发明的超声造影微泡的制备方法包括如下步骤：首先进行步骤1，用医用氯化钠溶液将人血白蛋白注射液稀释，其中医用氯化钠溶液是0.9％氯化钠溶液，人血白蛋白注射液稀释为1％。然后进行步骤2，将稀释后的注射液加热至第一温度，得到加热后的混合液，其中该第一温度是57～73℃。进而进行步骤3，在加热后的混合液中通入20～50ml惰性气体以将液面与空气阻隔，得到气体和加热后的混合液的双相流体，其中惰性气体是全氟丙烷或六氟化硫。进行步骤4，将超声仪的超声探头探入液面下1-3cm，对双相流体中的液体进行超声处理，在超声仪对所述双相流体中的液体进行超声处理的同时，以第一流速通入惰性气体，并保持第一时间，其中第一流速是40～80ml/min，第一时间是10～30秒。进行步骤5，继续超声至第二温度后终止超声，第二温度是73～77℃。最后收集超声液，并得到本发明的超声造影微泡。
将制得的超声造影微泡混悬液混匀后，分装于玻璃小瓶(如西林瓶)中，并在小瓶上端未被混悬液占据的空间充入惰性气体以排挤出空气，所含惰性气体应不少于该空间体积的50％，加胶塞铝盖密封。
以下介绍本发明的实施例，通过实施例及实施例之后的结果比较，可以看出本发明的方法的技术效果。
实施例1：
用浓度0.9％的医用氯化钠溶液将人血白蛋白注射液稀释至1％；将稀释后的注射液加热至57℃，得到加热后的混合液；在加热后的混合液中通入20ml惰性气体以将液面与空气阻隔，其中，惰性气体是全氟丙烷或六氟化硫，得到气体和加热后的混合液的双相流体；将超声仪的超声探头探入液面下1cm，对双相流体中的液体进行超声处理，在超声仪对双相流体中的液体进行超声处理的同时，以40ml/min的流速通入惰性气体，并保持10秒；继续超声至73℃后终止超声；收集超声液，并得到超声造影微泡。
实施例2：
用浓度0.9％的医用氯化钠溶液将人血白蛋白注射液稀释至1％；将稀释后的注射液加热至73℃，得到加热后的混合液；在加热后的混合液中通入50ml惰性气体以将液面与空气阻隔，其中，惰性气体是全氟丙烷或六氟化硫，得到气体和加热后的混合液的双相流体；将超声仪的超声探头探入液面下3cm，对双相流体中的液体进行超声处理，在超声仪对双相流体中的液体进行超声处理的同时，以80ml/min的流速通入惰性气体，并保持30秒；继续超声至77℃后终止超声；收集超声液，并得到超声造影微泡。
实施例3：
用浓度0.9％的医用氯化钠溶液将人血白蛋白注射液稀释至1％；将稀释后的注射液加热至60℃，得到加热后的混合液；在加热后的混合液中通入30ml惰性气体以将液面与空气阻隔，其中，惰性气体是全氟丙烷或六氟化硫，得到气体和加热后的混合液的双相流体；将超声仪的超声探头探入液面下2cm，对双相流体中的液体进行超声处理，在超声仪对双相流体中的液体进行超声处理的同时，以60ml/min的流速通入惰性气体，并保持20秒；继续超声至75℃后终止超声；收集超声液，并得到超声造影微泡。
实施例4：
用浓度0.9％的医用氯化钠溶液将人血白蛋白注射液稀释至1％；将稀释后的注射液加热至57℃，得到加热后的混合液；在加热后的混合液中通入20ml惰性气体以将液面与空气阻隔，其中，惰性气体是全氟丙烷或六氟化硫，得到气体和加热后的混合液的双相流体；将超声仪的超声探头探入液面下0.5cm，对双相流体中的液体进行超声处理，在超声仪对双相流体中的液体进行超声处理的同时，以40ml/min的流速通入惰性气体，并保持10秒；继续超声至73℃后终止超声；收集超声液，并得到超声造影微泡。
实施例5：
用浓度0.9％的医用氯化钠溶液将人血白蛋白注射液稀释至1％；将稀释后的注射液加热至57℃，得到加热后的混合液；在加热后的混合液中通入20ml惰性气体以将液面与空气阻隔，其中，惰性气体是全氟丙烷或六氟化硫，得到气体和加热后的混合液的双相流体；将超声仪的超声探头探入液面下4cm，对双相流体中的液体进行超声处理，在超声仪对双相流体中的液体进行超声处理的同时，以40ml/min的流速通入惰性气体，并保持10秒；继续超声至73℃后终止超声；收集超声液，并得到超声造影微泡。
实施例6：
用浓度0.9％的医用氯化钠溶液将人血白蛋白注射液稀释至1％；将稀释后的注射液加热至50℃，得到加热后的混合液；在加热后的混合液中通入10ml惰性气体以将液面与空气阻隔，其中，惰性气体是全氟丙烷或六氟化硫，得到气体和加热后的混合液的双相流体；将超声仪的超声探头探入液面下1cm，对双相流体中的液体进行超声处理，在超声仪对双相流体中的液体进行超声处理的同时，以20ml/min的流速通入惰性气体，并保持10秒；继续超声至73℃后终止超声；收集超声液，并得到超声造影微泡。
实施例7：
用浓度0.9％的医用氯化钠溶液将人血白蛋白注射液稀释至1％；将稀释后的注射液加热至57℃，得到加热后的混合液；在加热后的混合液中通入20ml惰性气体以将液面与空气阻隔，其中，惰性气体是全氟丙烷或六氟化硫，得到气体和加热后的混合液的双相流体；将超声仪的超声探头探入液面下1cm，对双相流体中的液体进行超声处理，在超声仪对双相流体中的液体进行超声处理的同时，以40ml/min的流速通入惰性气体，并保持10秒；继续超声至65℃后终止超声；收集超声液，并得到超声造影微泡。
表1
上述表1中的“D2-7百分数”是指粒径大于2μm小于7μm的微泡占总微泡数的百分比，该数值可反映微泡粒径分布的集中度，数值越大，表明有更多的微泡直径在大于2μm小于7μm的区间。当微泡浓度超过7×108/mL，同时D2-7百分数达80％以上，则微泡质量较好。
表2
上述表2中的“微泡稳定性”是指将相应样品在2～8℃条件下分别储存1、3、6、12、24个月测其微泡浓度，计算维持微泡的比例(以新鲜制备时测的浓度为初始量)。该比例越高，表明稳定性越好。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。
Claims (2)
1.一种超声造影微泡的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
用医用氯化钠溶液将人血白蛋白注射液稀释；
将稀释后的所述注射液加热至第一温度，得到加热后的混合液；
在所述加热后的混合液中通入20～50ml惰性气体以将液面与空气阻隔，得到气体和所述加热后的混合液的双相流体；
将超声仪的超声探头探入液面下1-3cm，对所述双相流体中的液体进行超声处理，在超声仪对所述双相流体中的液体进行超声处理的同时，以第一流速通入惰性气体，并保持第一时间；
继续超声至第二温度后终止超声；
收集超声液，并得到所述超声造影微泡；
其中，所述医用氯化钠溶液是0.9％氯化钠溶液，所述人血白蛋白注射液稀释为1％，所述第一温度是57～73℃，所述惰性气体是全氟丙烷或六氟化硫，所述超声仪的所述超声探头探入液面下2cm，所述第一流速是20～80ml/min，所述第一时间是5～30秒，所述第二温度是73～77℃。
2.一种超声造影微泡，其特征在于，所述超声造影微泡是通过如权利要求1所述的制备方法制得的。
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