CN107519157A - 抗‑连接蛋白剂在调节精神药物分子疗效方面的应用 - Google Patents

抗‑连接蛋白剂在调节精神药物分子疗效方面的应用 Download PDF

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M·查芙里特
简·菲利普·戴斯里斯
F·艾瑞斯
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Abstract

本发明首次涉及一种含有至少一种连接蛋白‑阻断剂和一种精神药物的产品，作为复合产品，它可以与其他药物同时、分开或间隔施用于患有精神疾病和/或神经退行性疾病的患者。所述连接蛋白‑阻断剂有利地选自包括甲氯芬那酸、18‑β‑甘草次酸、甘珀酸、甲氟喹和2‑APB的组，优选地包含甲氯芬那酸。

Description

抗-连接蛋白剂在调节精神药物分子疗效方面的应用
本申请是申请日为2009年9月10日、申请人为原子能和替代能源委员会以及BM系统、发明名称为“抗-连接蛋白剂在调节精神药物分子疗效方面的应用”的中国专利申请200980138043.3的分案申请。
技术领域
本发明涉及使用精神药物分子改善神经和神经精神疾病的治疗。更具体地，本发明能够通过某些分子(在这里称作抗-连接蛋白剂)调节和/或增强精神药物的作用。
背景技术
靶向中枢神经系统的治疗分子的开发和应用代表着一个快速发展的领域。尽管如此，该发展面临众多限制：
-副作用可能从施用药剂开始就出现，因此减少了治疗益处，
-对治疗的抗性、不耐受性、治疗失败和成瘾现象都是个体对药物的反应，它们尤其限制了精神药物分子的开发和临床应用。
-治疗效果随着给药时间而偏移的情况，是一种在抗抑郁治疗的背景下有大量记载的现象，这种现象是在调节服用药剂时非常不确定的根源。
此外，在可能用于治疗中枢神经系统病理的分子中，仅8％经过临床试验验证，然后投放市场。在临床前试验中，由于与对人的治疗不配伍的毒理学结果，20％的分子被淘汰(Kola I，Nat Rev Drug Discov.2004，Aug；3(8)：711-5)。尽管如此，如果可以通过一种或多种其它的分子增强这些分子的作用，那么这些分子仍可能具有疗效。
因此在该背景下，重要的是找到下述方法：(i)最好地控制治疗限制和副作用，和(ii)提高用于治疗中枢神经系统病理的分子的效能。
已经有各种研究涉及到调节治疗的副作用。描述的几种尝试大多数与分子或肽靶向受体有关：
-PKR1in nociception phenomena(伤害感受现象中的PKR1)(Negri L，TheJournal of Neuroscience，2006June 21；26(25)：6716-27))，
-a non-steroidal glucocorticoid receptor antagonist in the case ofextreme hypoglycemia after chronic insulin treatment(在长期胰岛素治疗后，在极端低血糖症的情况下，非类固醇类的糖皮质激素受体拮抗剂)(Kale AY 2006，BrainResearch Bulletin 2006，July 15；135(1-2)：1-6)，
-trimegestone,a progesterone receptor agonist that partiallycounteracts the adverse effects of estradiol treatments without compromisingtheir efficacy in the treatment of osteoporosis(曲美孕酮，即部分地抵消雌二醇治疗的副作用、而不危害它们在治疗骨质疏松症中的效能的黄体酮受体激动剂)(WinnekerRC，Steroids，2003Nov；68(10-13)：915-20)，
-diazepam，a GABAA receptor agonist,for attenuating the addictiveeffects of opiates(地西泮，即用于减弱阿片剂的成瘾作用的GABAA受体激动剂)(Tejwani GA，Brain Res.1998June 29；797(2)：305-12)。
总之，在做出本发明时，任何旨在解决与精神药物的使用有关的问题的方案都没有考虑对总调节系统的干预，而是对某些特定受体的干预。
附图说明
图1显示了通过定量脑电图(EEG，electroencephalogram)进行的额叶前皮质的电活动的波谱分析，分析了脑膜下注射甲氯芬那酸(MFA(Meclofenamic acid)，黑色方块)或18-β-甘草次酸(Beta GA(18-β-Glycyrrhetinic)，白色圆圈)的作用。x-轴显示了分析的频率，y-轴显示了从快速傅里叶变换(FFT，Fast Fourier Transformation)分析得到的相对功率。波谱分析显示为记录的第1小时和第2小时的平均值。
图2显示了通过定量脑电描记法进行的额叶前皮质的电活动的波谱分析，分析了单独的氯氮平(Clozapine)(0.2mg/kg腹膜内)、单独的连接蛋白抑制剂(甲氯芬那酸、80ng/kg经脑膜下注射)或组合[氯氮平和连接蛋白抑制剂]的作用。x-轴显示了分析的频率，y-轴显示了从快速傅里叶变换(FFT)分析得到的相对功率。波谱分析显示为6只动物在第1小时(上图)和第2小时(下图)的平均值。
图3显示了通过定量脑电描记法进行的额叶前皮质逐分钟变化的分析，平均频率为8Hz，分别分析了单独的氯氮平(0.2mg/kg腹膜内)、单独的连接蛋白抑制剂(甲氯芬那酸、80ng/kg经脑膜下注射)或组合[氯氮平和连接蛋白抑制剂]的作用。x-轴显示了按分钟计算的时间，y-轴显示了在FFT分析中得到的相对功率。
图4显示了通过定量脑电描记法进行的额叶前皮质电活动的波谱分析，分析了脑膜下注射(甲氯芬那酸，80ng/kg)或腹膜内注射(甲氯芬那酸，2.45mg/kg)的连接蛋白抑制剂的作用。x-轴显示了分析的频率，y-轴显示了从FFT分析得到的相对功率。波谱分析显示为6只动物在记录第1小时和第2小时的平均值。
图5显示了通过定量脑电描记法进行的额叶前皮质电活动的波谱分析，分析了腹膜内注射不同剂量的连接蛋白抑制剂(甲氯芬那酸、2mg/kg、1mg/kg、0.5mg/kg、0.4mg/kg)的作用。x-轴显示了分析的频率，y-轴显示了从FFT分析得到的相对功率。波谱分析显示为记录第1小时和第2小时的平均值。
图6显示了通过定量脑电描记法进行的额叶前皮质电活动的波谱分析，分析了单独的帕罗西汀(Paroxetine)(0.5mg/kg腹膜内)、单独的连接蛋白抑制剂(甲氯芬那酸，0.4mg/kg通过腹膜内注射)、或帕罗西汀和连接蛋白抑制剂的组合的作用。x-轴显示了分析的频率，y-轴显示了从FFT分析得到的相对功率。波谱分析显示为6只动物在第1小时和第2小时的平均值。
图7显示了通过定量脑电描记法进行的额叶前皮质电活动的波谱分析，分析了单独的莫达非尼(Modafinil)(125mg/kg和250mg/kg腹膜内)、单独的连接蛋白抑制剂(甲氯芬那酸0.4mg/kg通过腹膜内注射)、或莫达非尼(125mg/kg腹膜内)和连接蛋白抑制剂的组合的作用。x-轴显示了分析的频率，y-轴显示了从FFT分析得到的相对功率。波谱分析显示为6只动物在第1小时和第2小时的平均值。
图8显示了通过定量脑电描记法进行的额叶前皮质电活动的波谱分析，分析了单独的地西泮(Diazepam)(1mg/kg腹膜内)、或地西泮(1mg/kg腹膜内)和连接蛋白抑制剂(甲氯芬那酸，0.4mg/kg腹膜内)的组合的作用。x-轴显示了分析的频率，y-轴显示了从FFT分析得到的相对功率。波谱分析显示为6只动物在第1小时和第2小时的平均值。
图9显示了通过定量脑电描记法进行的额叶前皮质电活动的波谱分析，分析了单独的文拉法辛(Venlafaxine)(0.16mg/kg和4mg/kg腹膜内)、或文拉法辛(0.16mg/kg腹膜内)和连接蛋白抑制剂(甲氯芬那酸，0.4mg/kg腹膜内)的组合的作用。x-轴显示了分析的频率，y-轴显示了从FFT分析得到的相对功率。波谱分析显示为6只动物在第1小时和第2小时的平均值。
图10显示了通过定量脑电描记法进行的额叶前皮质电活动的波谱分析，分析了单独的依他普仑(Escitalopram)(0.8mg/kg和4mg/kg腹膜内)、或依他普仑(0.8mg/kg腹膜内)和连接蛋白抑制剂(甲氯芬那酸，0.4mg/kg腹膜内)的组合的作用。x-轴显示了分析的频率，y-轴显示了从FFT分析得到的相对功率。波谱分析显示为6只动物在第1小时和第2小时的平均值。
图11显示了通过定量脑电描记法进行的额叶前皮质电活动的波谱分析，分析了单独的安非他酮(Bupropion)(0.16mg/kg，0.8mg/kg和4mg/kg腹膜内)、或安非他酮(0.16mg/kg腹膜内)和连接蛋白抑制剂(甲氯芬那酸，0.4mg/kg腹膜内)的组合的作用。x-轴显示了分析的频率，y-轴显示了从FFT分析得到的相对功率。波谱分析显示为6只动物在第1小时和第2小时的平均值。
图12显示了通过定量脑电描记法进行的额叶前皮质电活动波谱分析，分析了单独的舍曲林(Sertraline)(0.16mg/kg，0.8mg/kg和4mg/kg腹膜内)、或舍曲林(0.16mg/kg腹膜内)和连接蛋白抑制剂(甲氯芬那酸，0.4mg/kg腹膜内)的组合的作用。x-轴显示了分析的频率，y-轴显示了从FFT分析得到的相对功率。波谱分析显示为6只动物在第1小时和第2小时的平均值。
图13显示了在记录的2个小时内根据施用不同剂量(0.16mg/kg，0.8mg/kg和4mg/kg腹膜内)的单独的舍曲林、或舍曲林(0.16mg/kg腹膜内)和连接蛋白抑制剂(甲氯芬那酸，0.4mg/kg腹膜内)组合的呈倒立“U”形的脑电描记法效应的示意图。
具体实施方式
细胞间通讯对于维持组织和器官体内稳态而言是重要的。为了建立该通讯，通过间隙连接来连接细胞质，实现离子(Ca+和K+)、第二信使(AMPc，GMPc，IP3)、几种小型代谢物(葡萄糖)的交换，并确保细胞之间的电耦联和代谢耦联。间隙连接是具有选择透性的连接，由质膜中包含的蛋白通道形成，且由连接蛋白六聚物形成(Meda P，Médecine/Sciences1996；12：909-920)。
连接蛋白是细胞质膜的镶嵌蛋白，实际上每种细胞类型都会合成它，无论多细胞生物在动物世界种系中的位置如何。在脊椎动物中，偶见的不生产连接蛋白的细胞是成年横纹肌细胞、精子和循环血细胞。不同于许多膜蛋白，连接蛋白具有短半衰期(3至6小时之间)，没有被糖基化，且不具有酶活性。目前，已经在哺乳动物中鉴别出至少13种不同的连接蛋白；在人体中，它们对应21种亚型。在实践中，不同类型的连接蛋白可以存在于众多组织中，且大多数细胞合成多种连接蛋白(Meda P，Médecine/Sciences 1996；12：909-920)。在到达细胞膜之前，连接蛋白装配成6分子集合，形成称作连接子的中空管状结构，其借助于高尔基小泡连接质膜。当建立细胞接触后，一个细胞的连接子与其邻近细胞的连接子头尾相接地对齐，建立约10nm长的连续亲水通道。该接合通道跨过细胞间隙建立相接触的2个细胞的细胞质之间的直接接触。
因而，2个邻近的质膜之间的六聚物双链体的形成构成间隙连接。在人体中存在21个编码不同的连接蛋白亚型的基因，且参与间隙连接的组成的连接蛋白单体的不同组合已有描述。鉴别出的连接蛋白有一半是在脑中表达，更具体地，连接蛋白36(Cx36)表现为在定义为电突触的界面中由神经元优势地表达。缺少连接蛋白36的小鼠不具有任何中间神经元耦联，这有助于证实这些特定的连接蛋白在至少一类电突触中的关键作用(WellershausK，Exp Cell Res.2008)。
电突触不会比化学突触更快地传递信息，但是具有可逆的特性：既不是抑制性的，也不是刺激性的，它们局部地同步化多个细胞的状态，且为双向地。间隙连接如同低通过滤器一样发挥作用，所以细胞状态的该归一化过程是更有效的，因为它或多或少地包含长期的变化。神经元之间的电耦联由于其特征而在新皮质和海马的节律振荡和放电现象中起作用。
最后，连接蛋白在不同的脑结构中到处存在，且局部地参与电活动的振荡。
但是，本发明人最近证实，连接蛋白也在脑电活动的整体调节中起重要作用。令人惊奇地，当这些蛋白在生理上存在时，它们实际上对中枢神经系统(CNS，Central NervousSystem)的电活动具有整体去同步作用，减少并潜在地中和爆发现象。相反，借助于所谓的“抗-连接蛋白”剂来抑制这些分子，使得同步并因此增加测得的电生理活动成为可能。
如已知的，通过脑电描记法(EEG)测得的中枢神经系统的电活动的增加在某些条件下反映了精神药物的治疗益处(Galderisi S，Methods Find Exp Clin Pharmacol，2002，24，85-89)，本发明人曾计划测试连接蛋白对施用精神药物的疗效的抑制作用。
许多结果清楚地证明，与施用抗-连接蛋白剂有关的脑电活动的调节使得能够得到与所述试剂有关的精神药物的药剂益处，并得到一种基于该调节评估该药剂益处的方法。因此抗-连接蛋白剂和精神药物分子(例如抗抑郁药)的组合使得下述目的成为可能：(i)增加作用的特异性和精神药物分子的治疗效果，(ii)减少活性剂量并从而减少这些精神药物分子的间接影响(副作用、失败、抗性)。
根据第一个方面，本发明提供了一种估计精神药物有效当量剂量的方法，所述精神药物可以与连接蛋白阻断剂组合，用于治疗患有精神疾病和/或神经退行性疾病的患者。该组合目的是获得与单独施用更大剂量的精神药物相同的疗效，但是副作用更少。
在本发明的上下文中，精神药物的“有效当量剂量”是指这样的精神药物剂量，当它与连接蛋白阻断剂组合施用时，会产生与单独施用药理学活性剂量的精神药物类似或相同的生理效应或药理学药效特征。
另外，精神药物的“药理学活性剂量”是指传统上施用给诸如大鼠、小鼠、兔等实验动物的精神药物剂量。例如，《精神病学动物模型》(作者Olivier B，Slangen J，Mos J，1991年由Birkhauser Verlag出版于巴塞尔)(Animal models inpsychopharmacology.Olivier B，Slangen J，Mos J，eds.Birkhauser Verlag，Basel；1991)一书提供了这样的剂量。如果不了解该剂量，通过在动物中更换为人体中传统上采用的药理学活性剂量，能够确定精神药物的药理学活性剂量，可以参考《法国本土精神药物的消耗和处方实践第一章：国家数据2000年》(作者Lecadet J，Vidal P，Baris B等，医疗保险医学杂志，2003年4-6月第34卷第2期)(“Médicaments psychotropes：consommation etpratiques de prescription en France métropolitaine.I.Données nationales，2000”，Lecadet J，Vidal P，Baris B等人；Revue Médicale de l'Assurance Maladievolume 34no.2/April-June 2003”)。也可能通过实验性检验来确定该药理学活性剂量，其中药理学活性剂量是可以施用给动物的最大精神药物剂量，且副作用不会比治疗效果更显著。在此情况下，通过施用多个递增剂量的精神药物剂量，并且每次测量所述药物产生的效应，可以逐步确定药理学活性剂量。
在本发明的上下文中，“连接蛋白-阻断”剂是这样的化学分子、蛋白、蛋白片段或核酸(RNAi)，其能直接地和/或间接地抑制连接蛋白的功能活性，和更一般而言地抑制任何类型的细胞间连接，和/或能直接地和/或间接地在功能上抑制任何有关于连接蛋白-型蛋白的细胞活性。这样的试剂也可以称作“抗-连接蛋白分子”。
估计精神药物的有效当量剂量的方法是基于量化连接蛋白阻断剂对精神药物作用的增强来进行的。该估计通过几个步骤进行：对精神药剂的效应进行表征的步骤，和测量组合产品的药剂益处的步骤。第一步包括：确定和量化在不同剂量(药理学活性剂量和从药理学活性剂量递减的剂量)的单独精神药物的作用，并从而得到在不同剂量下精神药物分子特有的药效特征(或标准药效特征)。第二步包括：确定当与连接蛋白-阻断剂组合施用时具有与单独精神药物相同的药理学药效特征的精神药物剂量。
有利地，首先通过实验性检验，确定与精神药物组合使用的连接蛋白-阻断剂的剂量。该剂量实际上对应着不产生显著的特定药理学作用可以施用的连接蛋白-阻断剂的最大剂量。当执行根据本发明的方法时，可以调节该剂量，从而优化该组合的效果。
估计根据本发明的精神药物的有效当量剂量的方法包括下述步骤：
a)准备与待测实验条件一样多的动物组，
b)给第一个动物组施用药理学活性剂量的所述精神药物，并给接下来的动物组施用从所述药理学活性剂量递减的剂量，
c)表征在不同的施用剂量时所述精神药物在所述组的动物中产生的作用，
d)给新的动物组施用所述组合产品，其含有在b)中使用的剂量的所述精神药物和所述连接蛋白-阻断剂，
e)表征在d)中施用的每种所述组合产品在所述组的动物中产生的作用，
f)测定精神药物的有效当量剂量，即当精神药物与连接蛋白-阻断剂组合施用时，会产生与施用所述药理学活性剂量的单独精神药物相同效果的精神药物的剂量。
该估计精神药物的有效当量剂量的方法也可以估计组合产品(有效当量剂量的所述精神药物和连接蛋白-阻断剂的组合)和在药理学活性剂量施用的精神药物之间的药剂益处。
术语“药剂益处”在本申请中是指单独精神药物的药理学剂量和精神药物的有效当量剂量之间的比例。换而言之，药剂益处解释了通过与抗-连接蛋白剂的组合所述精神药物的药理学剂量可以被减少的的量。施用的精神药物(与抗-连接蛋白分子相组合施用)剂量的这种减少不仅不会在治疗效能方面有任何后果，但是会减少副作用。
因而，上面定义的药剂益处(BD)可以写为：
BD＝精神药物的药理学活性剂量/精神药物的有效当量剂量
应当理解，为了实施根据本发明的估计方法，所述动物组属于相同物种。此外，每个动物组都必须排他地接受单独精神药物剂量或含有某一剂量的精神药物和抗-连接蛋白剂的组合产品，从而在相同组的动物中仅测量单独的所述药物或单独所述组合产品的作用。优选地，所述动物组是相同年龄和相同性别。这些动物优选地是实验动物，例如大鼠、小鼠、兔等。
应当理解，根据精神药物的药理学作用或含有精神药物和连接蛋白-阻断剂的组合产品的药理学作用，确定要测试的剂量的数目；当某一剂量产生的药理学作用不存在或不显著时，不再需要使用更低的剂量。
药物或组合产品的施用可以大脑内进行，但是优选地腹膜内进行。
有利地，通过不同类型的分析，尤其是电生理学或行为分析或血液标记或LCR标记，或通过医学成像，可以测定由精神药物和/或组合产品产生的作用。优选地，参照由给定刺激产生的电生理学应答，尤其是参照动物的脑电图(EEG)活动，测定该作用。
有利地，该估计方法可以确定施用组合产品的2个成分的最优时间方案(同时、分开或间隔施用)。
该估计方法也可以在连接蛋白-阻断剂的性质、精神药物的性质以及使用的剂量方面进行选择。
根据第二个方面，本发明涉及含有至少一种连接蛋白-阻断剂和精神药物的新的组合产品，及其在患有精神疾病和/或神经退行性疾病的患者中的应用。
通过连接蛋白阻断间隙连接的各种分子是已知的。
在这些分子中，芬那酯家族包括下述化合物：甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和托芬那酸。这些化合物都具有非类固醇类的抗炎活性，但是该活性不是使它们具有阻断间隙连接的能力的原因。实际上已经提出，芬那酯建立与连接蛋白或与蛋白膜界面的直接相互作用，其可以影响连接蛋白的构象，并因此影响其功能作用(Harks EG，The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 2001Sep，298(3)：1033-41)。
2-[(2，6-二氯-3-苯基)氨基]苯甲酸(更常见地称作甲氯芬那酸(MFA))是非类固醇类的抗炎剂、芬那酯类外周镇痛剂，前列腺素抑制剂，且被描述为在水溶性的阻断剂中能够最有效地可逆地阻断间隙连接。另外，甲氯芬那酸并不对一种连接蛋白类型具有特异性，因此可有效地阻断大量脑连接蛋白(Pan F，Vis Neurosciences 2007，Jul-Aug；24(4)：609-18)。
甘草次酸衍生物是指18-β-甘草次酸(BGA，Beta Glycyrrhetinic Acid),也称作”甘草次酸(Enoxolone)”、18-α-甘草次酸和甘珀酸(Carbenoxolone Acid)，它们是已知会抑制11-羟基固醇脱氢酶的三萜类皂草苷。此外，这些化合物能非常有效地抑制间隙连接(PanF，Vis Neurosciences 2007，Jul-Aug；24(4)：609-18)。
属于奎宁家族的甲氟喹(Lariam)也对间隙连接具有强拮抗剂效力(Srinivas M，PNAS 2001，98：10942-10947；Pan F，Vis Neurosciences 2007，Jul-Aug；24(4)：609-18)。
一些麻醉剂(诸如氟烷和异氟烷)具有快速的且可逆的间隙连接阻断作用(BurtJM等人，Circ Research.1989；65：829-37)。
此外，油酰胺(顺式-9-十八碳烯酰胺，油酸的第一种酰胺)也对连接蛋白分子43和32具有抑制作用(Guan X.等人，J.Cell Biol 1997；139：1785-92)。
另外，环糊精(α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)和γ-环糊精(γ-CD))，是α-D-吡喃葡萄糖的天然环状寡糖，已经被证实抗-连接蛋白性质(Locke D.等人，J.Biol Chem2004；279：22883-92)。
最后，2-氨基乙基二苯基硼酸盐(2-APB)是最近被鉴别为间隙连接-阻断剂的化合物(Bai D，J Pharmacol Exp Ther，2006Dec；319(3)：1452-8)。但是，这种肌醇1，4，5-三磷酸受体的调节剂相当特异性地靶向某些连接蛋白，诸如连接蛋白26、30、36、40、45和50(BaiD，J Pharmacol Exp Ther，2006Dec；319(3)：1452-8)。
类似地，最近已经提出用于阻断连接蛋白胞外结构域(对于间隙连接的功能而言重要的结构域)的其它分子。其中特别地包括针对连接蛋白胞外结构域的抗体(Hofer A等人，Glia 1998；24：141-54；Meyer RA，J.Cell Biol.1992；119：179-89)或模拟连接蛋白的胞外环E1和E2的保守的特定序列的小肽(Dahl G.等人，Biophys J，1994；67：1816-22)；具体地，与胞外序列相对应且包括E1(Gap26)的保守形式QPG和SHVR，和连接蛋白的E2(Gap27)的保守形式SRPTEK的肽，对于阻断间隙连接最有效(Chaytor AT等人，J.Physiol 1997；503：99-110)。
在本发明的上下文中，连接蛋白-阻断剂有利地选自：长链醇(例如，庚醇和辛醇)、芬那酯(例如，甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸)、芳基氨基苯甲酸酯、氨基磺酸酯(例如牛磺酸)、甘草次酸衍生物(例如，18-β-甘草次酸、18-α-甘草次酸和甘珀酸)、油酰胺(例如，顺式-9-十八碳烯酰胺)或四烷基铵离子和聚胺(诸如精胺和精脒)、奎宁衍生物(诸如甲氟喹)、2-ABP、麻醉剂(氟烷或异氟烷)、环糊精(α-环糊精(α-CD)、β-环糊精(β-CD)和γ-环糊精(γ-CD))、针对具有模仿该特定结构域(尤其是Gap26和Gap27)的保守形式的连接蛋白或肽的胞外结构域的抗体。这些不同的分子在下述文章中被准确地描述：SrivinasM，Connexins：A Guide(“连接蛋白：导言”)，Humana Press2009，chapter 8，pp 207-224；Srinivas M，Molecular Pharmacology 2003Jun，63(6)：1389-97；Harks EG，The Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001Sep，298(3)：1033-41；和Salameh A，Biochimica et Biophysica Acta 1719(2005)36-58。
优选地，连接蛋白-阻断剂选自包括甲氯芬那酸、18-β-甘草次酸、甘珀酸、甲氟喹和2-APB的组，且更优选地选自包括甲氯芬那酸、18-β-甘草次酸和甘珀酸的组。
这些化合物是作为实施例提供，本发明涉及具有直接或间接在功能上阻断连接蛋白或间隙连接的性质的任何分子。
对于一些具有公认的抗-连接蛋白功能的分子，已经描述了它们的抗炎作用、它们的麻醉作用或它们对前列腺素体内稳态的作用，因此，通过它们自身作用于中枢神经系统。但是，在本发明中使用这些分子的剂量(非常低的剂量)中，除了抗-连接蛋白活性以外，其他的活性不参与这些作用。另外，低剂量的使用可以获得依赖于组织的连接蛋白组合物的更好的组织特异性，因为中枢神经系统特别富含连接蛋白。
最后，应当指出，抗炎分子通过它们对前列腺素合酶的作用，可以间接地产生对连接蛋白的结构修饰(连接蛋白表达水平或其磷酸化的调节具体地通过PI3K和PKA发生，它们自身依赖于Cox、NO和PG合成酶(抗炎剂的靶物)的活性水平)。从连接处的连接蛋白存在的减少这个意义上而言，这种修饰间接地造成连接蛋白的功能活性的降低，类似于连接蛋白的直接阻断。结果，这些分子的使用会达到预期的效果(阻断连接蛋白)，且不会妨碍低剂量与精神药剂的组合使用(Yao J，Morioka T&Oite T.：Kidney Int.2000；57：1915-26.YaoJ，Hiramatsu N，Zhu Y等人：J Am Soc Nephrol.2005；16：58-67；Figueroa XF，Alvina K，Martinez AD等人：Microvasc Res.2004；68：247-57Alldredge BT.：J Clin Pathol.May12 2008；Lai-Cheong JE，Arita K&McGrath JA.：J Invest Dermatol.2007；127：2713-25，和Giepmans BN.：Cardiovasc Res.2004；62：233-45)。
此外，可以通过连接蛋白的磷酸化来调节功能性间隙连接的形成。实际上，六聚物亚基的某些蛋白结构域的磷酸化，根据磷酸化部位导致对间隙连接的功能的抑制，这是通过关闭通道或减少在膜处的存在来实现的(亚基的流量和半衰期的修饰)(Scemes E，Glia2008Jan 15，56(2)：145-53；Postma FR，J Cell Biol 1998Mar 9，140(5)：1199-209；ShawRM，Cell 2007，February 9，128(3)：547-60；Fabrizi GM，Brain 2007Feb，130(Pt2)：394-403)。
因而，通过连接蛋白的磷酸化水平，分子可以具有间接阻断间隙连接的作用。特别具体地是：溶血磷脂酸、凝血酶和神经肽，诸如内皮缩血管肽(Postma FR，J Cell Biol1998Mar 9，140(5)：1199-209)。
在本发明的一个优选的实施例中，连接蛋白-阻断剂对连接蛋白和间隙连接具有间接作用，且它选自包括溶血磷脂酸、凝血酶和神经肽(诸如内皮缩血管肽)的组。
在本发明的一个优选的实施例中，连接蛋白-阻断剂既不是麻醉剂，也不是抗炎剂，也不是前列腺素合成抑制剂。根据该优选实施例，连接蛋白-阻断剂是2-氨基乙氧基二苯基硼酸盐(2-APB)。
连接蛋白-阻断剂可以有利地改善医师开出的用于治疗患有精神疾病和/或神经退行性疾病的患者的精神药物的疗效。在动物中，通过估计有效当量剂量的方法(这是本发明的第一个目的)，可以测量出这种改善。
“精神药剂”是指，通过修饰某些脑生化和生理过程而主要作用于中枢神经系统状态的任何物质。
本发明与以往技术的差别在于，在组合产品中，由连接蛋白-阻断剂产生的治疗益处并不对使用的特定精神药物具有特异性，而是类似地适用于许多具有精神药物作用的分子。
优选地，精神药物选自多巴胺能、GABA能、肾上腺素能、乙酰胆碱、5-羟色胺能、阿片样物质能、腺苷能、离子型、组胺能、IMAO、儿茶酚-O-甲基转移酶、DOPA脱羧酶和去甲肾上腺素能的精神药物效应物。
术语“效应物”是指激活或抑制一种或多种神经受体的任何物质，且因此可以是所述受体的激动剂或拮抗剂。
根据一个优选实施例，所述精神药物是多巴胺能效应物，诸如洛沙平、乙酰丙嗪、哌甲酯、金刚烷胺、培高利特、利舒脲、溴隐亭、罗匹尼罗、阿扑吗啡、阿立哌唑、舒必利、氨磺必利、舒托必利、硫必利、匹莫齐特、利培酮、氟哌啶醇、五氟利多、珠氯噻醇或安非他酮。
根据另一个具体实施例，所述精神药物是GABA能的效应物，诸如噻加宾、托吡酯、氯卓酸钾、地西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、溴西泮、氯甲西泮、硝西泮、氯噻西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氯普唑仑、艾替伏辛、甲丙氨酯、佐匹克隆、唑吡坦、苯巴比妥、非尔氨酯或氨己烯酸。
根据另一个具体实施例，所述精神药物是肾上腺素能的效应物，诸如双氢麦角胺、莫达非尼、阿屈非尼、米氮平和奥昔托隆。
根据另一个具体实施例，所述精神药物是乙酰胆碱能的效应物，诸如舒布硫胺、曲帕替平或苯海索。
根据另一个具体实施例，所述精神药物是5-羟色胺能的效应物，诸如氯丙嗪、曲米帕明、氯氮平、奥氮平、氰美马嗪、氟哌噻吨、奈福泮、氟伏沙明、氯米帕明、舍曲林、氟西汀、西酞普兰、依他普仑、帕罗西汀、阿米替林、度洛西汀、文拉法辛、丁螺环酮、卡匹帕明、佐米曲普坦、舒马普坦、那拉曲坦、吲哚拉明、麦角胺、麦角胺酒石酸盐、苯噻啶、匹泮哌隆、美西麦角、苯噻啶、噻奈普汀、米那普仑、阿米替林、曲米帕明、维洛沙秦、噻奈普汀、金丝桃属或锂。
根据另一个具体实施例，所述精神药物是阿片样物质能的效应物，诸如纳布啡、丁丙诺啡、哌替啶、可待因、曲马多、吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、右丙氧芬、哌替啶、芬太尼、纳曲酮或盐酸吗啡。
根据另一个具体实施例，所述精神药物是腺苷能的效应物，诸如卡马西平或奥卡西平。
根据另一个具体实施例，所述精神药物是离子型的效应物，诸如氟桂利嗪，乙琥胺，左乙拉西坦，拉莫三嗪，磷苯妥英或苯妥英。
根据另一个具体实施例，所述精神药物是组胺能的效应物，诸如尼普拉嗪，羟嗪或多西拉敏。
根据另一个具体实施例，所述精神药物是单胺氧化酶效应物，诸如吗氯贝胺、司来吉兰或异丙烟肼。
根据另一个具体实施例，所述精神药物是儿茶酚-O-甲基转移酶效应物，诸如恩他卡朋或托卡朋。
根据另一个具体实施例，所述精神药物是DOPA脱羧酶效应物，诸如苄丝肼或卡比多巴。
根据另一个具体实施例，所述精神药物是去甲肾上腺素能的效应物，诸如米安色林、地昔帕明、吗氯贝胺或安非他酮。
根据另一个具体实施例，所述精神药物是作用于边缘系统的效应物，诸如加巴喷丁或卡普托胺。
甚至更优选地，选择的精神药物分子是作为5-羟色胺能的效应物的氯氮平(一种二苯并二氮杂卓衍生物)或帕罗西汀、依他普仑、舍曲林或文拉法辛或任何其它5-羟色胺能的效应物，诸如氯丙嗪、曲米帕明、奥氮平、氰美马嗪、氟哌噻吨、奈福泮、氟伏沙明、氯米帕明、氟西汀、西酞普兰、阿米替林、度洛西汀、丁螺环酮、卡匹帕明、佐米曲普坦、舒马普坦、那拉曲坦、吲哚拉明、麦角胺酒石酸盐、苯噻啶、匹泮哌隆、美西麦角、苯噻啶或噻奈普汀。
甚至更优选地，选择的精神药物分子是作为肾上腺素能的效应物的莫达非尼(一种二苯基甲烷衍生物)或任何其它肾上腺素能的精神药物效应物，诸如双氢麦角胺、阿屈非尼、米氮平或奥昔托隆。
因而，甚至更优选地，所述精神药物分子选自：莫达非尼、氯氮平、帕罗西汀、地西泮、文拉法辛、依他普仑、安非他酮或舍曲林。
在一个优选的实施例中，所述精神药物分子是选自下述的抗抑郁药：吗氯贝胺(MOCLAMINE)、阿米替林(LAROXYL)、氯米帕明(ANAFRANIL)、米那普仑(IXEL)、依他普仑(SEROPLEX)、西酞普兰(SEROPRAM)、氟西汀(PROZAC)、帕罗西汀(DEROXAT)、氟伏沙明(FLOXYFRAL)、舍曲林(ZOLOFT)、米氮平(NORSET)、度洛西汀(Cymbalta)或文拉法辛(EFFEXOR)和安非他酮(ZYBAN)。
在一个甚至更优选的实施例中，所述精神药物分子是抗抑郁药，选自包含下列的组：帕罗西汀、文拉法辛、依他普仑、安非他酮和舍曲林。
根据第三个方面，本发明也涉及该组合产品与其他药物同时、分开或间隔施用于患有精神疾病和/或神经退行性疾病的患者。
需要该治疗的患者可能患有选自包括下列的组的精神疾病和/或神经退行性疾病：抑郁症，双相型障碍，癫痫，精神分裂症，广泛性焦虑症，抑郁症，由于压力引起的病症，恐慌，恐怖症，强迫性障碍，行为失常，免疫系统衰退，疲劳和伴有疼痛的症状，慢性疲劳，纤维肌痛，和其它疾病，诸如孤独症，注意力下降，活动过度，进食病症诸如贪食症、厌食症、肥胖症，精神障碍诸如情感淡漠，偏头痛，疼痛，心血管病，神经退行性疾病和与抑郁焦虑有关的疾病(阿尔茨海默氏病，亨廷顿病，帕金森病)，药物依赖性和药物成瘾。
在同时使用的情况下，将组合治疗的2个组分同时施用给患者。根据本发明的该实施例，2个组分可以包装以混合物的形式在一起，或分开包装，在患者急需时混合到一起，然后施用。更常见地，2个组分同时地、但是分开地施用。具体地，2个组分的给药途径可以是不同的。施用也可以在不同的部位进行。在另一个实施例中，所述2个组分错开或间隔施用，例如在同一天或间隔几天、几周或甚至几个月。
根据第四个方面，本发明涉及使用至少一种连接蛋白-阻断剂来制备药物，所述药物在精神药物之前、同时或之后施用，以便治疗患有精神疾病和/或神经退行性疾病的患者。
根据第五个方面，本发明包括使用至少一种连接蛋白-阻断剂来调节和/或增强精神药物对患有精神疾病和/或神经退行性疾病的患者的作用。
术语“调节”在该情况下是指，通过增强作用或拮抗作用，干预在抗-连接蛋白剂之前、同时或之后施用的精神药物的直接或间接作用，尤其是副作用。
术语“增强”在该情况下是指，显著增加在抗-连接蛋白剂之前、同时或之后施用的精神药物的作用。因而，精神药物与抗-连接蛋白剂的组合使得能够减少所述精神药物的剂量，并因此限制所述精神药物的副作用，和/或减少失败和停药的影响。
本发明因此也涉及使用至少一种连接蛋白-阻断剂来减少所述精神药物的剂量，和/或限制所述精神药物的副作用，和/或减少失败和停药的影响。
根据本发明的最后一个方面，描述了一种治疗患有精神疾病和/或神经退行性疾病的患者的方法，其包括给所述患者施用：
a)至少一种选自精神药物的活性物质，和
b)至少一种连接蛋白-阻断剂，
且其中所述产品a)和b)同时地、分开或间隔施用。
实施例
现在，通过脑电描记法来分析脑的区域被视作灵敏可靠的表征药物对中枢神经系统作用的技术。脑电描记法(EEG)是借助于放置在头皮上的电极来测量脑电活动，经常表示为线的形式，称作脑电图。与心电图(借助它可以研究心脏的功能)相比，EEG是无痛、且非侵入性的检查，其提供关于脑(尤其是脑皮质)随时间的神经生理学活动的信息，既可用于神经学诊断目的，也可用于认知研究神经科学的目的。基于EEG的电信号，对于每个频率来说，都是由大量神经元产生的同步突触后动作电位的求和的结果。
已经证实，与每个频率有关的电功率可以彼此独立地随个体的行为或施用的药物而变化(Dimpfel W，Neuropsychobiology.1986：15(2)：101-8)。在施用药物后，患者的脑电图变化，与每个频率有关的电位的分布构成所述药物的药电图(electropharmacogram)。一般而言，为不同的疾病开出的药物的药电图是不同的，而当用它们治疗相同病理时，则是类似的(Dimpfel W，British Journal of Pharmacology，2007，152，538-548)。已经测定了与150种以上的药物相对应的药电图(例如，镇痛药、抗抑郁药、精神安定药、兴奋剂、安神剂、镇静药和麻醉品)。现在，由于这些众多的研究，药电图的测定和分析被认为是一种测量药物的药理学作用的可靠技术。另外，EEG的参数使我们获得关于许多化合物临床阶段变化的定量信息(Mandema&Danhof，Clin.Pharmacokinet.1992，23，191-215)。EEG电势的测量结果也可以用于鉴别施用药物的细胞受体(Parker TJ，British Journal of Pharmacology2001，132，151-158)。EEG是一种脑电活动的测量方法，且存在不同的表示脑电描记法数据的模式。第一种是以线表示并鉴别特征性波动现象。该定性数据可以为准确测定一段电活动提供信息，但是不会提供关于电活动的定量方面的信息。为此，实验人员使用基于傅里叶变换信号分析的定量脑电描记法，以得到在给定的频率随时间变化的功率值。该功率值与对照值有关，从而能够测定在给定的频率功率随时间的变化。根据实验，该值可以按照不同时间阶段取平均值。这些功率随时间的变化可以像作者那样表示为与生理学或病理学的节律(δ(1-4Hz)，θ(4.5-8Hz)，α(8.5-12Hz)，β(12.5-24Hz)和γ(>24Hz))相对应的特定频率范围内的平均值的形式，或相对功率柱状图的形式(逐赫兹)。这2种表示模式是严格相当的，可以彼此转化(参见《EEG：神经心理学基础，阐释和处方原理》，作者Jean Vion-Dury，France Blanquet，MASSON出版社，AbrégéMasson丛书(Bases neurophysiologiques，principes d'interprétation et de prescription Jean Vion-Dury，FranceBlanquet.MASSON；Collection：AbrégéMasson))。在下面显示的实施例中，选择了以相对功率表示(逐赫兹)。
例如，对于非典型的抗精神病药，具体地是氯氮平，已经证实，施用它们会产生随时间的两相药电图：在第1小时期间，对于非常低的频率(0.8至4.5Hz)(δ节律)和7至9.5Hz(α节律I)，EEG电位是非常高的，且对于4.75至6.75Hz(θ节律)和大于18.5Hz(β节律)的频率，是低强度，这是积极的临床反应的迹象(Galderisi S，Methods Find Exp ClinPharmacol，2002，24，85-89)。在第2小时，在8至15Hz的频率范围，EEG电位是处于平均强度，这可能包含锥体束外的副作用。实际上，对于7-9.5Hz和12.75-18.50Hz的频率，在第2小时中平均强度的EEG电位意味着将存在副作用(Dimpfel W，British Journal ofPharmacology 2007，152，538-548)。
方案：
-电极的预植入
给一组6只有意识的Wistar大鼠预植入6个两侧两极电极(2个在前额，2个在海马前，2个在海马后)。
-注射
通过6只大鼠的循环组合(单独的精神药物治疗、单独的抗-连接蛋白治疗、抗-连接蛋白+精神药物组合治疗)进行不同的治疗。经由脑膜下或腹膜内缓慢地注射(80ng/kg，4.5pg/秒)不同剂量的甲氯芬那酸(Sigma)。经由脑膜下注射(80ng/kg)甘草次酸(Sigma)。经由腹膜内注射(0.2mg/kg)氯氮平(Sigma)。经由腹膜内注射(0.5mg/kg)帕罗西汀(Sigma)。经由腹膜内注射(125mg/kg和250mg/kg)莫达非尼(Cephalon)。
-EEG的测量
通过注射后的2-小时记录，对不同组中有意识的大鼠(事先植入并驯化)进行EEG测量。通过傅里叶变换(FFT)进行的波谱分析可以得到逐赫兹和逐秒的相对功率。然后将FFT数据逐分钟取平均值，并与记录前一天在严格相同的实验条件下生成的溶剂对照相结合。然后将左和右额叶前皮质的相对波谱功率按照5-分钟时间段取平均值，按照12个5-分钟重复取平均值，并逐小时表示。
-统计分析：
对单独施用不同药物(单独精神药物或单独抗-连接蛋白剂)的效果进行相对定量脑电图描记术分析，将得到的数据通过三个因子的方差分析(ANOVA)进行统计学分析：“频率”(Hz)、“时间”(第1小时和第2小时，按照12个被平均的5-分钟重复)和”动物”(每种处理使用6只不同的动物)。对于在实施例中表示的精神药物和抗-连接蛋白剂的组合，引入第四个ANOVA因子：“抗-连接蛋白组合”。对于单独精神药物相对于对照(精神药剂的溶剂)，或精神药物与抗-连接蛋白的组合相对于单独施用的精神药剂(造成相对功率增加或降低)，选择给定频率的相对功率变化的显著性阈值为P<0.05。
实施例1：连接蛋白抑制剂的作用
已经进行了一系列实验来研究连接蛋白对不同脑结构的EEG活动的影响。为此，通过直接在脑膜内缓慢施用连接蛋白抑制剂甲氯芬那酸(MFA)，以抑制脑连接蛋白。在相同的实验条件下，研究了另一种抗-连接蛋白剂甘草次酸(BGA)大脑内给药的作用。
大脑内用连接蛋白抑制剂(MFA)治疗的大鼠的脑电活动的分析显示出，在第1小时，对于8-10Hz的频率，EEG电位显著增加，并因此额叶前大脑活动同步化显著增加(140％)，并延续至第2小时。在大脑内注射另一种抗-连接蛋白类别(甘草次酸)时，观察到类似的显著变化(图1)。
该同步化表明，连接蛋白具有去同步电活动的生理学作用。鉴于连接蛋白抑制剂在研究的不同区域的总体作用和包含连接蛋白的连接处在脑内的普遍存在，通过这些实验结果可以重新解释文献中的数据、并提出了未有报道的连接蛋白在脑的电生理学活动归一化中的作用。这种归一化会限制电活动爆发现象，并调节和减弱高度互连的系统的功能异常。
实施例2：非典型抗精神病药物与连接蛋白抑制剂组合的作用
为了探究连接蛋白在脑活动中的一般调节作用的假说，研究了与抗-连接蛋白分子组合的药理学治疗的电生理学结果。
在该背景下，研究了氯氮平与连接蛋白-抑制剂甲氯芬那酸(MFA)组合的作用。氯氮平是一种指定用于精神分裂症的非典型的抗精神病药物，是一种5-羟色胺能的和多巴胺能的受体拮抗剂，或者肾上腺素能的、胆碱能的和组胺能的拮抗剂，具有典型的复杂EEG活化波谱(Parker TJ，British Journal of Pharmacology 2001，132，151-158)，且在治疗剂量具有很多种副作用(体重增长，骨髓减少和血液中的白细胞数目减少)。
2.1氯氮平的作用
在第一个阶段，对实验模型进行验证，以证实它与公开的数据相一致(Dimpfel W，British Journal of Pharmacology 2007，152，538-548；Parker TJ，British Journal ofPharmacology 2001，132，151-158)。由此得到单独的氯氮平作用的记录。
EEG的波谱分析显示出，在单独的抗精神病药物治疗期间，在第1小时并延续至第2小时，对于8-10Hz的频率，EEG电位显著增加，额叶前大脑活动的同步显著增加(200％)，而对于16-20Hz的频率也是一样，程度稍低(图2)。
这些观察结果与在文献中报道的非典型抗精神病药的特征作用完全一致(Dimpfel W，British Journal of Pharmacology 2007，152，538-548，Parker TJ，BritishJournal of Pharmacology 2001，132，151-158)。
2.2氯氮平和抗-连接蛋白组合的作用
在第二个阶段，研究了连接蛋白的连接系统对氯氮平的电生理作用的影响。
在抗精神病药物(氯氮平)和连接蛋白抑制剂(MFA)的组合治疗期间，EEG的波谱分析显示出，在第1小时，对于8-10Hz的频率，额叶前大脑活动同步显著增加(260％)，且对于16-20Hz的频率也是一样，程度稍低。这种同步的显著增加与氯氮平波谱相对应，并因此对应于通过阻断连接蛋白的连接系统对氯氮平作用的增强。这种抗-连接蛋白对氯氮平作用的增强机制随时间受到控制。实际上，在第2小时，仅抗-连接蛋白的作用持续(图2)。
另外，通过集中分析显著的频率(例如8Hz的频率)，观察到的氯氮平作用增强伴有振荡作用波幅的显著减小(图3)，而用单独的氯氮平治疗产生高波幅波动(图3)。
因而，通过阻断连接蛋白的连接系统而导致的波动减小表明，连接蛋白可能在建立电生理学活动的这些短暂波动中起作用。这些波动对应着由氯氮平产生并受连接蛋白控制的快速活动引发机制。
最后，这些结果证实了连接蛋白的连接系统对电生理学活动的调节作用(调解总强度，以及基于局部的和时间的波动)的假说。此外，这些观察证实了未经报道的与连接蛋白抑制剂组合的抗精神病药物作用的调节。该调节通过抗精神病药物作用在较短的时间段内的显著增强和稳定得到证明。这种抗精神病药物的作用增强将可能与使用更高剂量的氯氮平所得到的增强相同，但是可以控制作用时间。
实施例3：给药途径的对比
对比了通过MFA抑制剂的中枢或外周(大脑内对腹膜内)给药途径阻断连接蛋白的电生理学结果。
对外周和中枢给药途径进行评估的EEG波谱分析显示出，在第1小时对于类似的频率范围，额叶前大脑活动的同步呈现相似的显著增加。但是，对于外周给药，同步的显著增加持续至第2小时，而对于中枢给药，这种增加则降低了。在第2小时的这种差异与给药途径的药代动力学有关(图4)。
最后，这些初步结果表明，给药途径，不管是大脑内还是外周，只会改变作用的波幅。
实施例4：腹膜内施用的不同剂量的抗-连接蛋白的作用
对比了通过外周施用MFA抑制剂的剂量阻断连接蛋白的电生理学结果(剂量效应)。
对外周施用的剂量进行评估的EEG波谱分析显示出，根据剂量在不同的频率范围内，同步会有显著变化。利于额叶前大脑活动同步的这些变化出现在第1小时，且持续至第2小时，并且随剂量变化。这种通过连接蛋白的抑制的同步证实了连接蛋白的生理学去同步特性(图5)。这些随剂量的同步的重要变化可由连接蛋白的定量表示(根据中枢神经系统网络的可变间隙连接的数目，例如：胆碱能的、去甲肾上腺素能的、5-羟色胺能的等)和/或定性表示(不同的连接蛋白亚型对给定剂量的抑制剂的亲和力)。
总之，这些初步结果表明，腹膜内施用的抗-连接蛋白的特有作用取决于剂量。这似乎表明，这种通过连接蛋白实现的调节系统，即使它在脑中普遍存在，但在脑中具有局部特异性(亚型或定量)，这与文献相一致(Fukuda T.，Neuroscientist 2007；13(3)：199-207)。这也表明，通过精神药物(胆碱能的、5-羟色胺能的、去甲肾上腺素能的、GABA能的等)特异性地靶向的系统，应当根据它的结构和它的化学性质，并根据它的药理学(半衰期、代谢、清除率)，调节抗-连接蛋白剂量。
最后，该剂量-效应研究使人们能够鉴别造成最小实际EEG效应(在第1小时没有显著性变化，在第2小时显著性稍微增加)的腹膜内施用的MFA剂量，所述最小实际EEG效应与采用不同的精神药剂的作用的增强相当。该MFA剂量是0.4mg/kg(比抗炎效应使用的剂量小10-25倍的剂量)，且是在实施例5和6中所述的增强实施例中使用的剂量。
实施例5：第一种抗抑郁药与连接蛋白抑制剂组合的作用
为了继续评估连接蛋白在大脑活动中的总调节作用的假说，研究了与抗-连接蛋白分子相组合的第一个药理学抗抑郁药治疗的电生理学结果。
在该背景下，研究了帕罗西汀与连接蛋白抑制剂甲氯芬那酸(MFA)的组合的作用。帕罗西汀是一种适用于急性或慢性抑郁发作的抗抑郁药，是5-羟色胺再吸收的选择性抑制剂组中的苯基哌啶的衍生物，且在治疗剂量具有大量副作用(情感淡漠、瞳孔散大、恶心、致畸性、嗜睡、头痛、体重和食欲变化、性行为变化、抑郁和焦虑感增加、口干燥、攻击行为(尤其是在儿童中)、可能的先天畸形、红斑、心理运动不稳定、瘙痒、衰竭(钠)、出汗、自杀念头、肌无力、肌肉痛、异常的攻击水平、血清素综合征)。
5.1帕罗西汀的作用
在第一个阶段，评估实验模型，因为没有已知关于帕罗西汀在有意识的大鼠中的EEG效应的文献数据。但是，关于帕罗西汀的作用(尤其是关于睡眠-清醒节律)的各种研究提供了用于急性治疗的帕罗西汀的药理学剂量，它们通常是2-5mg/kg(Sanchez C，Pharmacol Biochem Behav.2007Mar；86(3)：468-76)。
因此，进行了对在腹膜内施用0.5mg/kg剂量(比在大鼠的急性治疗中常用的剂量小4-10倍)的单独的帕罗西汀的作用的记录。
EEG波谱分析显示出，在单独抗抑郁药治疗中，在第1小时，在8-10Hz，额叶前皮质的相对功率显著增加，因此额叶前大脑活动同步显著增加(约200％)，且对于2-3Hz和18-19Hz的频率也是一样，程度稍低，且在第2小时，对于8-10Hz的频率，同步程度增加(约300％)，对于2-3Hz和18-19Hz的频率也是一样，程度稍低(图6)。
5.2帕罗西汀和抗-连接蛋白组合的作用
在第二个阶段，研究了连接蛋白的连接系统对帕罗西汀的电生理作用的影响。
在抗抑郁药(帕罗西汀)和连接蛋白抑制剂(MFA)的组合治疗中，EEG波谱分析显示出，在第2小时，对于8-10Hz的频率，额叶前大脑活动同步显著增加(600％)，且对于2-3Hz和18-19Hz的频率也是一样，程度稍低。该同步显著增加与单独帕罗西汀的波谱完全对应，并因此对应于通过阻断连接蛋白的连接系统对帕罗西汀作用的显著增强。另外，这种抗-连接蛋白增强帕罗西汀作用的机理遵循与单独的帕罗西汀相同的时程。实际上，单独的或与抗-连接蛋白组合的帕罗西汀会产生EEG效应，该效应在第2小时增加，且必须在施用后几小时内清除(图6)。
因而，帕罗西汀不同于在第1小时造成最大EEG活动的氯氮平，帕罗西汀产生持续时间更长且需要更多时间来发展的效应。抗-连接蛋白的增强作用因此保持了研究的精神药物分子(具有不同的化学性质，靶向不同的系统，且具有非常不同的适应症的精神药物分子)的时程性质，并进一步肯定了连接蛋白调节的系统不限于单一神经传递系统的观念。
总之，这些结果证实了连接蛋白的连接系统对电生理学活动的调节作用(对总强度和时程)的假说。
最后，这些观察显示出未经报道的抗抑郁药和连接蛋白抑制剂组合对抗抑郁作用的调节。该调节通过在剂量比药理学剂量小4-25倍时的抗抑郁作用的增强而得到证实。因此抗-连接蛋白对抗抑郁作用的这种增强可将抗抑郁药剂量减少4-25，并且对抗-连接蛋白的特异性作用最小。测得的帕罗西汀和抗-连接蛋白组合的药剂益处因此将大于4。
实施例6：精神兴奋药和连接蛋白抑制剂组合的作用
为了继续评估连接蛋白在大脑活动中的总调节作用的假说，研究了与抗-连接蛋白分子相组合的精神兴奋药药理学治疗的电生理学结果。
在该背景下，研究了莫达非尼(Provigil)与连接蛋白抑制剂甲氯芬那酸(MFA)组合的作用。莫达非尼是一种用于治疗发作性睡病和特发性睡眠增多症的精神兴奋药，是一种在治疗剂量具有许多种副作用的去甲肾上腺素再吸收抑制剂(兴奋、攻击性、失眠、厌食症、头痛、恶心、胃痛、过敏性皮疹)。
6.1莫达非尼的作用
在第一个阶段，用公开的数据评估了实验模型，所述数据具体提供了莫达非尼在急性治疗中的药理学剂量，它们通常是100-350mg/kg(Sebban C，British Journal ofPharmacology(1999)128，1045-1054，De saint Hilaire Z.，Neuroreport.2001Nov 16；12(16)：3533-7)。由此对在2个剂量(125mg/kg和250mg/kg)的单独莫达非尼作用的进行记录。
EEG波谱分析显示出，对于单独的精神兴奋药治疗，在第1小时，对于2-5Hz的频率，EEG电位显著增加，因此额叶前大脑活动同步显著增加(对于250mg/kg剂量，是300％，且对于125mg/kg剂量，是120％)，且对于10-25Hz的频率，125mg/kg剂量，EEG电位显著降低，因此额叶前大脑活动去同步(10-30％)，且对于250mg/kg剂量也是一样，程度稍低，并在第2小时增加(图7)。
这些观察与文献报道的精神兴奋药的特异作用相一致(Sebban C，BritishJournal of Pharmacology(1999)128，1045-1054，De saint Hilaire Z.，Neuroreport.2001 Nov 16；12(16)：3533-7)。
6.2莫达非尼和抗-连接蛋白组合的作用
在第二个阶段，研究了连接蛋白的连接系统对低剂量(125mg/kg)的莫达非尼的电生理作用的影响。
在精神兴奋药(莫达非尼)和连接蛋白抑制剂(MFA)的组合治疗中，EEG波谱分析显示出，在第1小时，对于2-5Hz的频率，额叶前大脑活动同步显著增加(300％)，同样，对于10-25Hz的频率，EEG电位显著降低，因此额叶前大脑活动去同步，且在第2小时增加(图7)。这种EEG变化与在高剂量(250mg/kg)的单独莫达非尼的波谱完全对应，因此对应于通过阻断连接蛋白的连接系统对莫达非尼作用的增强。另外，这种抗-连接蛋白象氯氮平和帕罗西汀一样，通过抗-连接蛋白增强莫达非尼作用的机理遵循与在较高剂量的单独莫达非尼相同的时程。这种抗-连接蛋白的增强保留了类型不同的精神药剂的时程性质，进一步肯定了连接蛋白调节的系统不限于单一神经传递系统的观念。
总之，这些结果证实了连接蛋白的连接系统对电生理学活动的调节作用(对总强度和对时程)的假说。此外，这些观察显示出未经报道的通过与连接蛋白抑制剂组合对精神兴奋药作用的调节。该调节通过在低剂量精神兴奋药作用的增强得到证实，并完全模拟高剂量的作用。抗-连接蛋白对精神兴奋药作用的这种增强，使得精神兴奋药剂量减少至少2个因子，且对抗-连接蛋白没有特异性作用。测得的莫达非尼和抗-连接蛋白组合的药剂益处因此至少是2。
实施例7：抗焦虑药与连接蛋白抑制剂组合的作用
为了继续评估连接蛋白对大脑活动的总调节作用的假说，研究了与抗-连接蛋白分子相组合的抗焦虑药药理学治疗的电生理学结果。
在该背景下，研究了地西泮与连接蛋白抑制剂甲氯芬那酸(MFA)组合的作用。地西泮是一种用于治疗过度焦虑发作、睡眠困难、神经病状态、心身表现、酒精解毒作用和癫痫的抗焦虑药。地西泮是促进GABA能传递的苯并二氮杂卓，在治疗剂量具有许多种副作用(嗜睡、张力过低、中毒感觉、集中困难、应激性、攻击性、兴奋、意识错乱、肝炎、过敏性皮肤反应、吞咽困难)，且可以导致耐受性和依赖性，需要在不同的治疗阶段进行剂量调节。
7.1地西泮的作用
在第一个阶段，评估了实验模型，与在腹膜内施用给有意识的大鼠的地西泮的EEG效应的文献数据进行对比(Robledo P.，Alcohol Clin Exp Res.1994 Apr；18(2)-363-8)。由此对在腹膜内施用的1mg/kg剂量(比在大鼠的急性治疗中常用的剂量小1.5-5倍)的单独地西泮的作用的进行记录。
EEG波谱分析显示出在第1小时地西泮的特征性作用，即4-7Hz组分的功率轻微降低(约降低25％)和11-30Hz组分的功率显著增加(约120％)。在第2小时，在4-7Hz和11-30Hz组分的这些作用持续，而强度降低，且出现1-3Hz组分的功率的显著增加(参见图8)。
7.2地西泮和抗-连接蛋白组合的作用
在验证了实验模型后，研究了连接蛋白的连接系统对地西泮的电生理作用的影响。
在抗焦虑药(地西泮，1mg/kg腹膜内)和连接蛋白抑制剂(MFA，0.4mg/kg腹膜内)的组合治疗中，EEG波谱分析显示出在第1小时11-30Hz组分(约150％)和1-3Hz组分(约120％)的功率的显著增加。这种功率增加在第2小时的11-30Hz组分持续，且具有更高的波幅(高达200％)(参见图8)。
1-3Hz和11-30Hz组分的功率的这种显著增加对应于更高剂量(在第一个实验中使用的剂量的2-10倍)的单独地西泮的波谱，并因此对应于通过阻断连接蛋白的连接系统对地西泮作用的显著增强。另外，不同于单独的地西泮，通过抗-连接蛋白产生的增强在第2小时该作用强化，表明在抗-连接蛋白存在下作用时间延长。这后一种观察与抗-连接蛋白分子与氯氮平、莫达非尼和帕罗西汀组合的作用的不同之处在于，没有精确遵循单独的地西泮的时程，这表明连接蛋白调节的系统可能随神经传递系统的不同而在量上不同。因而，在地西泮的情况中，连接系统的阻断在第2小时会具有比第1小时更强的影响，这突出了根据化学神经传递系统中的连接系统的结构不同，阻断将具有不同的定性和定量后果。
总之，GABA能系统的这种增强证实了连接蛋白的连接系统对电生理学活动的调节作用(可能在性质上和数量上取决于化学神经传递系统中的结构)的假说。
最后，这些结果证实了未经报道的抗焦虑药物与连接蛋白抑制剂组合对抗焦虑作用的调节。该调节通过在比药理学剂量小2-10倍的剂量时抗焦虑药物作用的增强得以证实，从而当抗焦虑药物与抗-连接蛋白分子组合时能够得到与单独的药理学剂量相同的脑动电流描记法效应。通过抗-连接蛋白产生的对抗焦虑药物作用的增强使得可以将抗焦虑药剂量减少2-10倍，且对抗-连接蛋白的特异性最小。测得的地西泮和抗-连接蛋白组合的药剂益处因此大于2。
实施例8：第二种抗抑郁药和连接蛋白抑制剂组合的作用
为了继续评估连接蛋白对大脑活动的总调节作用的假说，研究了与抗-连接蛋白分子组合的第二种抗抑郁药药理学治疗的电生理学结果。
在该背景下，研究了文拉法辛与连接蛋白抑制剂甲氯芬那酸(MFA)的组合的作用。文拉法辛是一种抗抑郁药，用于成年人的严重抑郁发作、预防单相障碍患者中的抑郁症复发、和成年人至少6个月的广泛性焦虑症。文拉法辛是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂，具有中间体特性，且具有与丙米嗪相当的效能，在治疗剂量具有大量副作用(恶心、嗜睡、口干燥、失眠、眩晕、便秘、出汗、低钠血症、射精困难、腹泻、呕吐、体重增长、头痛、激动、震颤、感觉错乱、心悸、顺应障碍、皮疹)，且当停止治疗时可能造成停药综合征。
8.1文拉法辛的作用
在第一个阶段，用单独的文拉法辛评估了实验模型，因为不能得到关于文拉法辛在有意识的大鼠中的EEG效应的文献数据。但是，关于文拉法辛的作用(尤其是关于调节睡眠)的不同研究提供了用于急性治疗的文拉法辛的药理学剂量，它们通常是腹膜内施用的1-10mg/kg(Salin-Pascual RJ.，Psychopharmacology.1997Feb；129(3)：295-6)。
对在腹膜内施用的2个剂量0.16mg/kg和4mg/kg(比大鼠的急性治疗中常用的剂量小1-25倍)的单独文拉法辛的作用进行了记录。
额叶前部EEG波谱分析显示出，在第1小时，根据文拉法辛剂量，8-10Hz组分(对于0.16mg/kg剂量，是约120％，且对于4mg/kg剂量，是200％)和16-18Hz组分的功率显著增加，且24-26Hz组分增加程度稍低，并在第2小时增加，且在4mg/kg中出现1-3Hz组分功率的增加(图9)。
8.2文拉法辛和抗-连接蛋白组合的作用
接着，研究了连接蛋白的连接系统对文拉法辛的电生理作用的影响。
在抗抑郁药(文拉法辛，0.16mg/kg腹膜内)和连接蛋白抑制剂(MFA，0.4mg/kg腹膜内)的组合治疗中，EEG波谱分析显示出，在第1小时，8-10Hz组分(约350％)、16-18Hz组分(约200％)和24-26Hz组分(约180％)的功率显著增加。这种功率增加在第2小时持续，除了观察到1-3Hz组分的功率显著增加以外，不同的组分的波幅减小(主要对于8-10Hz组分)(参见图9)。
该同步显著增加对应着单独的文拉法辛的波谱，并因此对应着通过阻断连接蛋白的连接系统对文拉法辛作用的显著增强。另外，不同于单独的文拉法辛，由抗-连接蛋白产生的增强在第1小时该作用强化，在第2小时减少(同时仍高于单独的文拉法辛治疗)，这显示了在抗-连接蛋白存在下随时间扩大的快速作用。这后一种观察类似于与地西泮的组合的观察结果，且与抗-连接蛋白分子与氯氮平、莫达非尼和帕罗西汀的组合的作用的差别之处在于，没有精确遵循单独的文拉法辛的时程，证实了连接蛋白调节的系统可能随神经传递系统的不同而在量上不同。因而，在文拉法辛的情况中，证实了根据连接系统在化学神经传递系统中的结构的不同，阻断连接系统将具有不同的定性和定量后果。
总之，5-羟色胺能的和去甲肾上腺素能的系统的这种增强证实了连接蛋白的连接系统对电生理学活动的主要调节作用的假说。
最后，这些结果证实了未经报道的抗抑郁药和连接蛋白抑制剂组合对抗抑郁作用的调节。这种调节通过在比药理学剂量小25倍的剂量时抗抑郁作用的增强得以证实，从而当抗抑郁药与抗-连接蛋白分子组合时能够得到与单独的抗抑郁药(在药理学剂量)相同的脑动电流描记法效应。抗-连接蛋白的这种抗抑郁作用的增强，可使抗抑郁药剂量减少至少25倍，且对抗-连接蛋白的特异性最小。测得的文拉法辛和抗-连接蛋白组合的药剂益处因此大于25。
实施例9：第三种抗抑郁药与连接蛋白抑制剂组合的作用
为了继续评估连接蛋白对大脑活动的总调节作用的假说，研究了与抗-连接蛋白分子组合的第三种抗抑郁药药理学治疗的电生理学结果。
在该背景下，研究了依他普仑与连接蛋白抑制剂甲氯芬那酸(MFA)组合的作用。依他普仑是一种抗抑郁药，适用于严重抑郁状态、预防具有或没有广场恐怖症的恐慌发作。依他普仑是一种5-羟色胺再吸收纯抑制剂，具有中间体特性，且具有与丙米嗪相当的效能，在治疗剂量具有大量副作用(恶心、头痛、失眠、便秘、嗜睡、出汗、射精困难、腹泻、呕吐、眩晕、震颤、感觉错乱、心悸、直立性低血压和瘙痒)。
9.1依他普仑的作用
在第一个阶段，评估了实验模型，因为不能得到关于依他普仑在有意识的大鼠中的EEG效应的文献数据。但是，关于依他普仑的作用(尤其是关于睡眠EEG修饰)的不同研究提供了用于急性治疗的依他普仑的药理学剂量，它们通常是腹膜内施用1-10mg/kg(Sanchez C.，Pharmacol Biochem Behav.2007 Mar；86(3)：468-76)。
对在腹膜内施用的2个剂量0.8mg/kg和4mg/kg(比大鼠的急性治疗中常用的剂量小1-5倍)的单独的依他普仑的作用进行了记录。
额叶前部EEG波谱分析显示出，在第1小时，根据依他普仑剂量，6-8Hz组分(对于0.8mg/kg剂量，是约150％，且对于4mg/kg剂量，是200％)和14-16Hz组分的功率显著增加，且22-24Hz组分也是一样，程度稍低，并在第2小时减少(参见图10)。
9.2依他普仑和抗-连接蛋白组合的作用
在第二个阶段，研究了连接蛋白的连接系统对依他普仑的电生理作用的影响。
在抗抑郁药(依他普仑，0.8mg/kg腹膜内)和连接蛋白抑制剂(MFA，0.4mg/kg腹膜内)的组合治疗中，EEG波谱分析显示出，在第1小时，6-8Hz组分(约450％)、14-16Hz组分(约230％)和22-24Hz组分(约14％)的功率显著增加。该功率增加在第2小时持续，且不同的组分的波幅减小(主要对于8-10Hz组分)(参见图10)。
该同步显著增加完全对应于单独的依他普仑的波谱，并因此对应于通过阻断连接蛋白的连接系统对依他普仑作用的显著增强。另外，与氯氮平、帕罗西汀和莫达非尼一样，这种通过抗-连接蛋白增强依他普仑作用的机理遵循与单独的依他普仑相同的时程。实际上，单独的或与抗-连接蛋白组合的依他普仑会造成EEG效应，其在第1小时最大，且在第2小时逐渐减弱。因而，抗-连接蛋白对依他普仑的增强保留时程性质，并进一步肯定了连接蛋白的调节系统不限于单一神经传递系统的观念。
总之，5-羟色胺能系统的这种增强证实了连接蛋白的连接系统对电生理学活动的调节作用的假说。
最后，这些结果再次证实了抗抑郁药和连接蛋白抑制剂的组合对抗抑郁作用的调节。该调节通过在比药理学剂量小5倍的剂量时抗抑郁药作用的增强得以证实，从而当抗抑郁药与抗-连接蛋白分子组合时，能产生与单独的抗抑郁药(在药理学剂量)相同的脑动电流描记法效应。通过抗-连接蛋白产生的这种抗抑郁作用的增强使得可以将抗抑郁药剂量减少至少5倍，且对抗-连接蛋白的特异性最小。测得的依他普仑和抗-连接蛋白组合的药剂益处因此大于5。
实施例10：第四种抗抑郁药与连接蛋白抑制剂组合的作用
为了继续评估连接蛋白对大脑活动的总调节作用的假说，研究了与抗-连接蛋白分子组合的第四种抗抑郁药药理学治疗的电生理学结果。
在该背景下，研究了安非他酮与连接蛋白抑制剂甲氯芬那酸(MFA)的组合的作用。安非他酮是一种抗抑郁药，适用于辅助烟碱依赖性的人戒烟。安非他酮是一种去甲肾上腺素和多巴胺再吸收抑制剂，在治疗剂量具有大量副作用(皮疹、瘙痒、发热、恶心、头痛、失眠、眩晕、便秘、呕吐、共济失调、耳鸣、精神错乱、视觉障碍)。
10.1安非他酮的作用
在第一个阶段，评估了实验模型，因为不能得到关于安非他酮在有意识的大鼠中的EEG效应的文献数据；但是，关于安非他酮的作用(尤其是关于睡眠EEG修饰)的不同研究提供了用于急性治疗的安非他酮的药理学剂量，它们通常是腹膜内施用5-150mg/kg(Henshall DC，Neuropsychiatr Dis Trat.2009；5：189-206)。
对在腹膜内施用的3个剂量0.16mg/kg、0.8mg/kg和4mg/kg(比大鼠的急性治疗中常用的剂量小10-150倍)的单独的安非他酮的作用进行了记录。
额叶前部EEG波谱分析显示出，在第1小时，根据安非他酮剂量，8-10Hz组分(对于0.16mg/kg剂量，是约180％，对于0.8mg/kg剂量，是450％，对于4mg/kg剂量，是280％)和15-18Hz组分的功率显著增加，且23-25Hz组分也是一样，程度稍低。在第2小时，对于0.16mg/kg和4mg/kg剂量，观察到相同组分相对于第1小时的显著增加，而在0.8mg/kg剂量，该效应逐渐减弱(图11)。
这显示了安非他酮在第1小时的倒立“U-形”剂量效应(对于舍曲林，如图13所示)，和在第2小时的传统剂量-效应。
根据剂量随时间变化的这些复杂作用表明，根据安非他酮剂量的不同，不同的神经传递系统或神经元组的作用不同。
10.2安非他酮和抗-连接蛋白组合的作用
在第二个阶段，研究了连接蛋白的连接系统对安非他酮的电生理作用的影响。
在抗抑郁药(安非他酮，0.16mg/kg腹膜内)和连接蛋白抑制剂(MFA，0.4mg/kg腹膜内)的组合治疗中，EEG波谱分析显示出，在第1小时，8-10Hz组分(约400％)、组分15-18Hz(约230％)和23-25Hz组分(约140％)的功率显著增加。该功率增加在第2小时持续，且不同的组分的波幅减小(主要对于8-10Hz和15-18Hz组分)(参见图11)。
该同步显著增加对应于在0.8mg/kg剂量的单独的安非他酮的波谱，并因此对应于通过阻断连接蛋白的连接系统对安非他酮作用的显著增强。另外，这种抗-连接蛋白增强安非他酮作用的机理遵循与在更高剂量的单独安非他酮相同的时程，证明了上述的根据剂量的安非他酮作用时程的复杂性(段落10.1)。实际上，在0.8mg/kg剂量或在更低剂量(0.16mg/kg)的单独安非他酮，与抗-连接蛋白的组合，会造成EEG效应，其在第1小时最大，且在第2小时逐渐减弱。因而，抗-连接蛋白对安非他酮的特殊增强证实了且进一步肯定了连接蛋白调节的系统不限于单一神经传递系统的观念。
总之，去甲肾上腺素能的和多巴胺能的系统的这种增强证实了连接蛋白的连接系统对电生理学活动的调节作用的假说。
最后，这些结果再次证实了通过抗抑郁药与连接蛋白抑制剂的组合对诸如安非他酮等抗抑郁药的作用的调节。该调节通过在比药理学剂量小5倍的剂量时抗抑郁药作用的增强得到证实，从而当抗抑郁药与抗-连接蛋白分子组合施用时，能够产生与在药理学剂量相同的脑动电流描记法效应。通过抗-连接蛋白产生的这种抗抑郁作用的增强使得安非他酮剂量可以减少至少5倍，且对抗-连接蛋白的特异性最小。测得的安非他酮和抗-连接蛋白组合的药剂益处因此大于5。
实施例11：第五种抗抑郁药与连接蛋白抑制剂组合的作用
为了继续评估连接蛋白对大脑活动的总调节作用的假说，研究了与抗-连接蛋白分子组合的第五种抗抑郁药药理学治疗的电生理学后果。在该背景下，研究了舍曲林与连接蛋白抑制剂甲氯芬那酸(MFA)组合的作用。
舍曲林是一种抗抑郁药，适用于成年人的严重抑郁状态、成年人和儿童的强迫性障碍、和预防单相障碍患者中的抑郁症复发。舍曲林是一种特殊性的5-羟色胺再吸收抑制剂，在治疗剂量具有大量副作用(皮疹、瘙痒、恶心、头痛、失眠、眩晕、呕吐、锥外反应、射精困难、便秘、视觉障碍、心动过速)。
11.1舍曲林的作用
在第一个阶段，评估了实验模型，因为不能得到关于舍曲林在有意识的大鼠中的EEG效应的文献数据；但是，关于舍曲林的作用(尤其是关于睡眠EEG修饰)的不同研究提供了用于急性治疗的舍曲林的药理学剂量，它们通常是腹膜内施用4-40mg/kg(Freo U.，Neurosci Lett.2008；436(2)：148-52)。
对在腹膜内施用的3个剂量0.16mg/kg、0.8mg/kg和4mg/kg(比大鼠的急性治疗中常用的剂量小1-25倍)的单独的舍曲林的作用进行了记录。
额叶前部EEG波谱分析显示出，在第1小时，根据舍曲林剂量，7-9Hz组分(对于0.16mg/kg剂量和0.8mg/kg剂量，是约260％，对于4mg/kg剂量，是200％)和14-17Hz组分的功率显著增加，且23-25Hz组分也是一样，程度稍低。在第2小时，对于0.8mg/kg(900％)和4mg/kg(450％)剂量，观察到相同组分相对于第1小时的显著增加，而在0.16mg/kg剂量，该效应逐渐减弱(图12)。
这显示了舍曲林主要在第2小时的倒立“U-形”剂量效应(如图13所示)。与在安非他酮的情况中一样，根据剂量随时间变化的这些复杂作用表明，根据舍曲林剂量的不同，不同的神经传递系统或神经元组的作用不同。
11.2安非他酮和抗-连接蛋白组合的作用
在第二个阶段，研究了连接蛋白的连接系统对舍曲林的电生理作用的影响。
在抗抑郁药(舍曲林，0.16mg/kg腹膜内)和连接蛋白抑制剂(MFA，0.4mg/kg腹膜内)的组合治疗中，EEG波谱分析显示出，在第1小时，7-9Hz组分(约400％)、14-17Hz组分(约300％)和23-25Hz组分(约160％)的功率显著增加。该功率增加在第2小时持续，不同的组分的波幅显著增加(主要对于7-9Hz组分(约1000％)和14-17Hz组分(约700％))(图12)。
在第2小时的该同步显著增加对应于在0.8mg/kg剂量的单独的舍曲林的波谱，并因此对应于通过阻断连接蛋白的连接系统对舍曲林作用的显著增强。另外，这种抗-连接蛋白增强舍曲林作用的机理遵循与在更高剂量的单独舍曲林相同的时程，证明了上述的根据剂量的舍曲林作用时程的复杂性(段落11.1)。
实际上，在0.8mg/kg剂量或在更低剂量(0.16mg/kg)的单独舍曲林，与抗-连接蛋白的组合，会产生EEG效应，其在第2小时最大。因而，抗-连接蛋白对舍曲林的特殊增强证实了且进一步肯定了连接蛋白调节的系统不限于单一神经传递系统的观念。
总之，5-羟色胺能的系统的这种增强证实了连接蛋白的连接系统对电生理学活动的调节作用的假说。
最后，这些结果再次证实了通过抗抑郁药与连接蛋白抑制剂组合对抗抑郁作用(舍曲林)的调节。该调节通过在比药理学剂量小5倍的剂量时抗抑郁作用的增强表现出来。抗-连接蛋白的这种抗抑郁作用的增强，因此使得舍取林剂量减少至少5倍，且抗-连接蛋白特异性最小。实测的舍曲林和抗-连接蛋白组合的药剂益处因此大于5。
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Claims (21)

1.一种含有至少一种连接蛋白-阻断剂和一种精神药物的产品，该产品作为复合产品与其他药物在时间上同时、分开或间隔施用于患有精神疾病和/或神经退行性疾病的患者。
2.根据权利要求1所述的产品，其特征在于，所述连接蛋白-阻断剂选自包括甲氯芬那酸、18-β-甘草次酸、甲氟喹和2-APB的组，且优选地为甲氯芬那酸。
3.根据权利要求1和2所述的产品，其特征在于，所述精神药物是多巴胺能的、GABA能的、肾上腺素能的、乙酰胆碱能的、5-羟色胺能的、阿片样物质能的、腺苷能的、离子型的、组胺能的、IMAO、儿茶酚-O-甲基转移酶、DOPA脱羧酶或去甲肾上腺素能的效应物。
4.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述精神药物是多巴胺能效应物，选自：洛沙平、乙酰丙嗪、哌甲酯、金刚烷胺、培高利特、利舒脲、溴隐亭、罗匹尼罗、阿扑吗啡、阿立哌唑、舒必利、氨磺必利、舒托必利、硫必利、匹莫齐特、利培酮、氟哌啶醇、五氟利多、珠氯噻醇或安非他酮。
5.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述精神药物是GABA能的效应物，选自：噻加宾、托吡酯、氯卓酸钾、地西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、溴西泮、氯甲西泮、硝西泮、氯噻西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氯普唑仑、艾替伏辛、甲丙氨酯、佐匹克隆、唑吡坦、苯巴比妥、非尔氨酯或氨己烯酸。
6.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述精神药物是肾上腺素能的效应物，选自：双氢麦角胺、莫达非尼、阿屈非尼、米氮平或奥昔托隆。
7.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述精神药物是乙酰胆碱能的效应物，选自：舒布硫胺、曲帕替平或苯海索。
8.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述精神药物是5-羟色胺能的效应物，选自：氯丙嗪、曲米帕明、氯氮平、奥氮平、氰美马嗪、氟哌噻吨、奈福泮、氟伏沙明、氯米帕明、舍曲林、氟西汀、西酞普兰、依他普仑、帕罗西汀、阿米替林、度洛西汀、文拉法辛、丁螺环酮、卡匹帕明、佐米曲普坦、舒马普坦、那拉曲坦、吲哚拉明、麦角胺、麦角胺酒石酸盐、苯噻啶、匹泮哌隆、美西麦角、苯噻啶、噻奈普汀、米那普仑、阿米替林、曲米帕明、维洛沙秦、噻奈普汀、金丝桃属或锂。
9.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述精神药物是阿片样物质能的效应物，选自：纳布啡、丁丙诺啡、哌替啶、可待因、曲马多、吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、右丙氧芬、哌替啶、芬太尼、纳曲酮或盐酸吗啡。
10.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述精神药物是腺苷能的效应物，选自：卡马西平或奥卡西平。
11.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述精神药物是离子型的效应物，选自：氟桂利嗪、乙琥胺、左乙拉西坦、拉莫三嗪、磷苯妥英或苯妥英。
12.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述精神药物是组胺能的效应物，选自：尼普拉嗪、羟嗪或多西拉敏。
13.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述精神药物是单胺氧化酶效应物，选自：吗氯贝胺、司来吉兰或异丙烟肼。
14.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述精神药物是儿茶酚-O-甲基转移酶效应物，选自：恩他卡朋或托卡朋。
15.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述精神药物是DOPA脱羧酶效应物，选自：苄丝肼或卡比多巴。
16.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述精神药物是去甲肾上腺素能的效应物，诸如米安色林、地昔帕明、吗氯贝胺或安非他酮。
17.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述精神药物是作用于大脑边缘系统的效应物，诸如加巴喷丁或卡普托胺。
18.根据权利要求3所述的产品，其特征在于，所述精神药物选自包括氯氮平、莫达非尼、帕罗西汀、地西泮、依他普仑、舍曲林、文拉法辛和安非他酮的组。
19.使用至少一种连接蛋白-阻断剂制备一种药物，所述药物在精神药物，尤其是权利要求1至18中的任一项定义的精神药物之前、同时或之后施用，以治疗患有精神疾病和/或神经退行性疾病的患者。
20.使用根据权利要求19所述的至少一种连接蛋白-阻断剂，以增强所述精神药物在所述患有精神疾病和/或神经退行性疾病的患者中的作用。
21.使用根据权利要求19或20所述的至少一种连接蛋白-阻断剂，以减少所述精神药物的剂量，和/或限制所述精神药物的副作用，和/或减少失败和停药的反应。
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