CN107501208B

CN107501208B - 抗肿瘤化合物及其制备方法和用途

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Publication number: CN107501208B
Application number: CN201710797377.8A
Authority: CN
Inventors: 袁牧; 陈洪; 叶碧波; 杨宗琳
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2017-09-06
Filing date: 2017-09-06
Publication date: 2019-09-20
Anticipated expiration: 2037-09-06
Also published as: CN107501208A

Abstract

本发明提供了一类新型抗肿瘤化合物及其制备方法和用途。本发明提供了一种通式(I)的化合物，

Description

抗肿瘤化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类新型抗肿瘤化合物及其制备方法和用途。

技术背景

前列腺癌(PCa)是在男性中很常见的一种疾病，在男性致死性癌症中居第二位，其发病率及死亡率仅次于肺癌。PCa在欧美国家的发生远远高于中国，日本等东亚国家，而现在我国前列腺癌的发病率也呈增长的趋势，前列腺癌已成为全球性的问题。

临床上，局限性疾病可以通过手术或放射疗法切除或破坏癌细胞来治愈。然而，转移性前列腺癌不能治愈并且雄激素切除疗法成为标准疗法。尽管单独使用各种化学治疗药物或与放射治疗结合来治疗晚期患者，但是对前列腺癌没有任何一种传统的癌症治疗方法是非常成功的。其它研究显示：一旦肿瘤细胞成为激素抵抗性，对于激素不敏感性前列腺癌来说，标准的细胞毒试剂几乎不能提高治疗结果或存活率，尽管它们在一定程度上可以缓解病人的疼痛。因此，迫切需要寻找更有效、安全的抗前列腺癌药物。

发明内容

本发明目的之一是提供一种新型的抗肿瘤化合物。

本发明目的之二是提供上述新型的抗肿瘤化合物的制备方法。

本发明目的之三是提供新型的抗肿瘤化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

本发明目的之四是提供含有新型的抗肿瘤化合物的药物制剂。

发明人发现，通式(I)的化合物作为新的抗前列腺癌药物活性成分发挥作用。

为实现上述目的，一方面，本发明提供了一种通式(I)的化合物，

其中，

m＝0或1；

R₁至R₅各自独立地选自氢、卤素和氰基；且R₁至R₅中至少一个不为氢。

在一个具体的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物，其中，

m＝0；

R₁至R₅各自独立地选自氢、卤素和氰基；但R₁至R₅中至少一个不为氢。

在另一个具体的实施方式中，根据本发明的通式(I)的化合物，其中，

m＝1；

进一步地，根据本发明的通式(I)的化合物，其中，

m＝0或1；

R₁至R₅各自独立地选自氢和卤素；且R₁至R₅中至少一个不为氢。

除非上下文另有说明，术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。

进一步地，根据本发明的通式(I)的化合物，其中，

m＝0或1；

R₁至R₅各自独立地选自氢、氟、氯、溴；且R₁至R₅中至少一个不为氢。

进一步地，根据本发明的通式(I)的化合物，其中，

m＝0或1；

R₁至R₅中至少三个为氢；且R₁至R₅中至少一个不为氢。

除非上下文另有说明，术语“化合物”可以宽泛地表示包括通式(I)化合物和任意衍生物。术语“衍生物”表示本发明化合物的互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、代谢物、前药、水合物、溶剂化物及其盐，以及它们的季铵化的氮类似物，等等。

例如，本发明化合物可以以不同的互变异构体的形式存在，所述互变异构体包括但不限于几何异构体，构象异构体，E/Z-异构体，立体化学异构体，和相应于在本发明的化合物中存在的环不同的位置上存在的相同取代基的异构体。全部这种可能的互变异构体和其混合物包括在本发明的范围中。

本发明化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，所述不对称碳原子充当手性中心，其可以导致不同的旋光形式(例如对映异构体、非对映异构体和外消旋体)。本发明包含全部可能构型的全部这种旋光形式，以及其混合物。

本发明化合物的季铵化的氮类似物表示其中一个或几个N原子被季铵化的本发明化合物。

本发明化合物的水合物和溶剂化物表示水分子或溶剂分子以结晶或非结晶形式参与形成本发明化合物固体形式的物质。

本发明化合物的盐包括式(I)所示的化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括，其中可应用的、衍生自可药用无机以及有机酸的酸性加成盐如氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、苯磺酸盐、烟酸盐、甲磺酸盐、抗坏血酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡糖酸盐、羟基萘羧酸盐、油酸盐及氨基酸盐，常用的氨基酸盐是指甘氨酸盐、丙氨酸盐、苯丙氨酸盐、天冬氨酸盐、门冬氨酸盐、蛋氨酸盐、赖氨酸盐、色氨酸盐、谷氨酸盐和苏氨酸盐等；以及从可药用无机以及有机碱制备的盐，衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌以及铋盐，特别优选的为铵、钙、镁、钾、钠盐。衍生自可药用有机碱的盐包括伯、仲以及叔胺、环状胺如精氨酸甜菜碱、胆碱等的盐。

本发明化合物的衍生物还可以进一步涉及其代谢物和前药。这些形式均是本领域技术人员所熟知的。

经初步药理学研究，体外抗肿瘤实验，结果显示：一些化合物表现良好的抗肿瘤活性，可研制开发新型的抗肿瘤药物。

本发明的优选化合物具有下述化合物5、6、7、8、9、10、11、12的结构:

进一步地，本发明的优选化合物具有化合物8、11的结构；最优选地，本发明的优选化合物具有化合物11的结构。该化合物对三种人前列腺癌细胞系PC-3、LNCaP、DU145均有较好的体外抗肿瘤细胞活性，同时对于正常的前列腺上皮细胞WPMY-1具有较高的选择性。而现有技术中出现这种情形的化合物相对较少。

另一方面，本发明提供了上述新型的芳基哌嗪化合物的制备方法。

本发明的式(I)化合物可以是以本领域已知的方式制备。例如，可以通过下述方法制备：首先原料4-(溴乙烷)苯乙酸1被硼烷二甲基硫醚络合物还原成中间体2，其次中间体2在碱催化下与6-羟基-1-四氢萘酮反应得到中间体3，再次中间体3在碱催化下与对甲苯磺酰氯反应生成羟基保护的中间体4；最后中间体4与相应芳基哌嗪类化合物发生亲核取代反应得到相应的化合物5-12。

本发明中间体2的制备过程如下：

中间体2的制备工艺包括：4-(溴乙烷)苯乙酸在常温下与硼烷二甲基硫醚络合物(BMS)反应得到中间体2。

本发明中间体3的制备过程如下：

中间体3的制备工艺包括：2-(4-(bromomethyl)phenyl)ethanol(中间体2)在碳酸钾催化下，与6-羟基-1-四氢萘酮反应得到中间体3)。

本发明中间体4的制备过程如下：

中间体4的制备工艺包括：中间体3在三乙胺催化下，与对甲苯磺酰氯反应得到中间体4。

本发明化合物5-12的制备过程如下：

化合物5-12的制备工艺包括：中间体4与相应芳基哌嗪类化合物反应得到化合物5-12。

另一方面，本发明提供了本发明上述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

根据本发明的用途，其中，所述肿瘤是前列腺癌。

对于药物用途，本发明化合物可以配制为药物制剂或药物组合物的形式，所述药物制剂或药物组合物包含至少一种本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂和/或助剂，以及任选地包含一种或多种其他药学活性的化合物。

再一方面，本发明提供了一种药物制剂，包括本发明上述芳基哌嗪化合物。

本发明的药物制剂可以是适于经口给药的形式，适于用于局部给药(包括眼的)的形式，适于用于通过吸入，通过皮肤贴剂，通过植入物，通过栓剂，等给药的形式。这种适宜的给药形式(例如固体，半固体或液体，取决于给药方式)以及用于其制备的方法和载体，稀释剂和赋形剂。

本发明的药物制剂包括片剂，丸剂，粉末，糖锭，小袋，扁囊剂，悬浮液，乳液，溶液，糖浆剂，气雾剂，软膏剂，霜剂，洗剂，软和硬明胶胶囊，栓剂，滴剂，无菌可注射的溶液和无菌包装粉末。用于药丸形式的给药和/或用于连续的给药，其可以采用载体，赋形剂，和稀释剂配制，所述载体，赋形剂，和稀释剂本身是适用于这种配制剂，比如乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，纤维素，无菌水，甲基纤维素，甲基-和丙基羟基苯甲酸酯，滑石，硬脂酸镁，可食用油，植物油和矿物油或其适宜的混合物。所述配制剂能够任选地含有其它药学活性的物质和在药物配制剂中一般使用的其它物质，比如润滑剂，润湿剂，乳化和助悬剂，分散剂，崩解剂，填充剂，填料，防腐剂，甜味剂，矫味剂，流动调节剂，脱模剂，等。所述组合物还可以被配制以，提供其中含有的活性的化合物的快速的，持续的或延缓的释放，例如采用基于天然凝胶或合成的聚合物的脂质体或亲水高分子基质。为了增强根据本发明药物组合物的化合物的溶解度和/或稳定性，能够有利的是采用α-，β-或γ-环糊精或它们的衍生物。

此外，共溶剂例如醇类溶剂可以改善化合物的溶解度和/或稳定性。在含水组合物的制剂中，加入本发明的化合物的盐能够是更适宜的，其原因在于盐有利于增加的水溶解度。

药物制剂可以是以本领域已知的方式制备，通常涉及混合至少一种根据本发明的化合物和一个或多个药学上可接受的载体，优选在无菌的条件下进行。

本发明所提供的通式(I)化合物进行了初步药理学研究(体外抗肿瘤活性测试)，结果显示：一些化合物表现良好的抗肿瘤活性，可进一步研制开发为新型的抗肿瘤药物。同时相对于对照化合物选择性更高。尤其是，化合物11对三种人前列腺癌细胞系PC-3、LNCaP、DU145均有较好的体外抗肿瘤细胞活性；同时对于正常的前列腺上皮细胞WPMY-1具有较高的选择性。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

通过下述实施例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的范围。

实施例1：化合物5的制备

在25mL圆底烧瓶中加入100mg(0.22mmol)中间体4，46.8mg(0.26mmol)1-(4-氟苯基)哌嗪，182mg(1.32mmol)碳酸钾，15mL乙腈，在86℃下反应16h，TLC显示原料反应完全。停止反应，过滤，浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂：V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝1:3，得91.7mg白色固体，收率：61％。M.p.:165-166℃；MS(ESI,m/z):459.1[M+1]⁺；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δin ppm:8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝3.6Hz，2H)，7.00–6.94(m，2H)，6.90(d，J＝4.3Hz，2H)，6.88(dd，J＝4.7，1.9Hz，1H)，6.78(d，J＝2.3Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.16(t，J＝4.9Hz，4H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.87(dd，J＝9.7，6.5Hz，2H)，2.71(t，J＝4.9Hz，4H)，2.68(dd，J＝9.8，6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.11(t，J＝6.4Hz，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δin ppm:197.18，162.73，158.18，156.18，147.94，146.95，140.32，134.05，129.69，129.06，127.76，126.52，117.898，117.83，115.62，115.44，113.67，113.60，77.28，77.03，76.78，69.93，60.24，53.19，50.14，38.91，33.25，30.17，23.37。熔点测定用a Fisher Johns hot-stage测定仪(温度计未校正)。所有目标化合物(盐酸盐)的¹HNMR，¹³C NMR用瑞士Bruker AVANCE AV-400NB测定，TMS做内标。质谱(ESI)用Thremo DSQ质谱仪测定。以下同。

实施例2：化合物6的制备

中间体4与1-(4-氯苯基)哌嗪的反应，合成过程同实施例1。79.3mg白色固体，收率：76％。M.p.:169-170℃；MS(ESI,m/z):475.1[M+1]⁺；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δin ppm:8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝2.6Hz，2H)，7.22(d，J＝2.1Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.86(d，J＝2.1Hz，1H)，6.85(d，J＝2.1Hz，1H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.22(t，J＝4.9Hz，4H)，2.93(t，J＝6.1Hz，2H)，2.88(dd，J＝9.6，6.5Hz，2H)，2.73–2.67(m，6H)，2.62(t，J＝6.5Hz，2H)，2.12(t，J＝6.4Hz，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δin ppm:197.18，162.73，158.12，156.24，149.87，146.95，140.26，134.07，129.69，129.06，128.97，127.77，126.52，124.62，117.27，113.67，113.60，77.04，76.78，69.93，60.23，53.05，49.12，38.91，33.24，30.17，23.37，77.29，77.24。

实施例3：化合物7的制备

中间体4与1-(2-氯苯基)哌嗪的反应，合成过程同实施例1。得45.9mg白色固体，收率：44％。M.p.:171-172℃；MS(ESI,m/z):475.1[M+1]⁺；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δin ppm:8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39(d，J＝1.5Hz，1H)，7.38(d，J＝1.6Hz，1H)，7.29(d，J＝6.6Hz，3H)，7.25(td，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.00(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.81(d，J＝2.4Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.16(s，2H)，2.94(t，J＝6.1Hz，2H)，2.91(dd，J＝9.9，6.5Hz，2H)，2.78(s，4H)，2.73(dd，J＝9.9，6.5Hz，4H)，2.63(t，J＝6.5Hz，2H)，2.14(t，J＝6.4Hz，2H).¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δin ppm:197.18，162.75，149.22，146.95，140.40，134.01，130.66，129.69，129.07，128.80，127.77，127.62，126.52，123.74，120.40，113.68，113.59，77.29，77.04，76.78，69.95，60.35，53.36，51.16，38.92，33.288，30.17，23.37，77.24。

实施例4：化合物8的制备

中间体4与1-(2-氯苯基)哌嗪的反应，合成过程同实施例4。得65.5mg白色固体，收率：61％。M.p.:147-148℃；MS(ESI,m/z):459.1[M+1]⁺；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δin ppm:8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝3.6Hz，2H)，7.00–6.94(m，2H)，6.90(d，J＝4.3Hz，2H)，6.88(dd，J＝4.7，1.9Hz，1H)，6.78(d，J＝2.3Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.16(t，J＝4.9Hz，4H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.87(dd，J＝9.7，6.5Hz，2H)，2.71(t，J＝4.9Hz，4H)，2.68(dd，J＝9.8，6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.11(t，J＝6.4Hz，2H)；¹³CNMR(126MHz，CDCl₃)δin ppm:197.16，162.73，154.76，146.93，140.35，140.10，134.01，129.68，127.75，126.50，124.48，122.53，122.46，118.92，116.19，116.02，113.67，113.58，77.28，77.02，76.77，69.93，60.32，53.25，50.48，38.90，33.22，30.16，23.36。

实施例5：化合物9的制备

中间体4与1-(4-氯苯基)哌嗪的反应，合成过程同实施例4。得73.3mg白色固体，收率：72％。M.p.:151-152℃；MS(ESI,m/z):477.1[M+1]⁺；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δin ppm:8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝3.6Hz，2H)，7.00–6.94(m，2H)，6.90(d，J＝4.3Hz，2H)，6.88(dd，J＝4.7，1.9Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.16(t，J＝4.9Hz，4H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.87(dd，J＝9.7，6.5Hz，2H)，2.71(t，J＝4.9Hz，4H)，2.68(dd，J＝9.8，6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.11(t，J＝6.4Hz，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δinppm:197.17，162.73，156.59，146.94，140.28，134.05，129.68，129.05，127.76，126.52，119.47，113.67，113.59，110.80，110.63，104.90，104.69，104.50，77.28，77.02，76.77，69.93，60.26，53.22，50.84，38.90，33.19，30.16，23.36。

实施例6：化合物10的制备

中间体4与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪的反应，合成过程同实施例1。得50.3mg白色固体，收率：55％。M.p.:161-162℃；MS(ESI,m/z):509.0[M+1]⁺；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δinppm:8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝3.6Hz，2H)，7.00–6.94(m，2H)，6.90(d，J＝4.3Hz，2H)，6.88(dd，J＝4.7，1.9Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.16(t，J＝4.9Hz，4H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.88(dd，J＝9.7，6.5Hz，2H)，2.72(t，J＝4.9Hz，4H)，2.68(dd，J＝9.8，6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.11(t，J＝6.4Hz，2H)；¹³C NMR(126MHz，CDCl₃)δin ppm:197.16，162.72，158.02，156.14，146.94，134.07，129.69，129.06，127.79，127.49，126.52，124.72，118.66，114.20，113.67，113.59，110.47，110.36，77.27，77.02，76.76，69.92，60.21，53.24，51.11，50.46，38.91，30.16，23.30。

实施例7：化合物11的制备

中间体4与1-(3-氯苯基)哌嗪的反应，合成过程同实施例1。得46.9g白色固体，收率：46％。M.p.:125-126℃；MS(ESI,m/z):475.1[M+1]⁺；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δin ppm:8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝3.6Hz，2H)，7.00–6.94(m，2H)，6.90(d，J＝4.3Hz，2H)，6.88(dd，J＝4.7，1.9Hz，1H)，6.78(d，J＝2.3Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.16(t，J＝4.9Hz，4H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.87(dd，J＝9.7，6.5Hz，2H)，2.71(t，J＝4.9Hz，4H)，2.68(dd，J＝9.8，6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.11(t，J＝6.4Hz，2H)；¹³CNMR(126MHz，CDCl₃)δin ppm:197.15，162.73，151.37，146.93，134.01，132.60，131.06，129.68，129.06，127.76，126.59，126.51，123.21，119.03，113.67，113.59，77.27，77.22，77.02，76.77，69.94，60.44，53.71，51.61，38.90，33.27，30.16，23.36，17.86。

实施例8：化合物12的制备

中间体4与1-(4-溴苯基)哌嗪的反应，合成过程同实施例1。得28.6mg白色固体，收率：28％。M.p.:167-168℃；MS(ESI,m/z):522.1[M+2]⁺；¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δin ppm:8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝3.6Hz，2H)，7.00–6.94(m，2H)，6.90(d，J＝4.3Hz，2H)，6.88(dd，J＝4.7，1.9Hz，1H)，6.78(d，J＝2.3Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.16(t，J＝4.9Hz，4H)，2.92(t，J＝6.0Hz，2H)，2.87(dd，J＝9.7，6.5Hz，2H)，2.71(t，J＝4.9Hz，4H)，2.68(dd，J＝9.8，6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝6.5Hz，2H)，2.11(t，J＝6.4Hz，2H)；¹³CNMR(126MHz，CDCl₃)δin ppm:196.14，161.65，149.23，145.92，139.20，133.05，130.86，128.66，128.02，126.74，125.50，116.63，112.63，112.57，110.87，77.04，76.89，76.26，76.00，75.75，68.90，59.18，51.97，47.90，37.88，32.18，29.14，28.68，22.34。

实施例9：体外抗肿瘤细胞活性测试

CCK-8试剂盒购于日本同仁化学研究所。

靶细胞的制备：人前列腺癌细胞系PC-3、LNCaP、DU145以及正常的前列腺上皮细胞WPMY-1的复苏与培养。具体方法如下：

a.分别从液氮罐中取出人前列腺癌细胞系PC-3、LNCaP、DU145以及正常的前列腺上皮细胞WPMY-1的冷存管，迅速置入37℃水浴箱中，不停摇动使之迅速溶化，无菌操作移入离心管中；

b.分别加DMEM完全培养液到PC-3细胞及WPMY-1细胞的离心管至10mL，F12完全培养基到LNCaP细胞的离心管至10mL，1640完全培养基到DU145细胞的离心管至10mL，1000rmp离心5min，弃上清。

c.PC-3、WPMY-1细胞分别加DMEM完全培养基3-4mL吹打使细胞混匀后移入培养瓶中，LNCaP细胞加3-4mL的F12完全培养基吹打使细胞混匀后移入培养瓶中，DU145细胞加3-4mL的1640完全培养基吹打使细胞混匀后移入培养瓶中，5％CO₂，37℃培养；

d.观察细胞生长情况，及时更换培养液，分瓶。

细胞计数。具体方法如下：

a.选取对数生长期细胞，胰酶消化，分别对应的完全培养基终止，移入离心管中，加相应的完全培养基至10mL；

b.取10μL细胞悬液滴入计数板一侧凹槽中，显微镜下计数四个大格的细胞总数、除以4，乘10⁴，即为每毫升培养液所含细胞数；

c.调整细胞数至1×10⁵cells/mL。

醚类芳基哌嗪衍生物溶液配置：取醚类芳基哌嗪衍生物加入DMSO溶剂，调整初浓度为10mmol，配置浓度为1mmol待用，4℃保存。

试验方法如下：(1)96孔板各孔加入人前列腺癌细胞系PC-3、LNCaP、DU145以及正常的前列腺上皮细胞WPMY-1 100μL(1×10⁵cells/mL)，37℃培养过夜。(2)弃液，加入不同浓度的受试对象100μL，对照加DMEM完全培养基100μL，继续培养24h。(3)各孔加入CCK-8检测试剂10μL，继续培养20min至1h。(4)酶标仪450nm下测定每孔OD值。(5)计算抑制率：肿瘤细胞抑制率％＝[(对照组测定的平均OD值—加药组测定的平均OD值)/对照组测定的平均OD值]×100％。(6)以抑制率对药物浓度的对数作图，求得IC₅₀值：以lgc为横坐标，抑制率为纵坐标，求得IC₅₀值。表1是本发明化合物的体外抗肿瘤细胞活性结果。

表1

注：>50表示在50和100之间；>100表示在100以上。

通过以上对比可以看出，针对三种人前列腺癌细胞系PC-3、LNCaP、DU145，本发明通式(I)代表性化合物与对照化合物Naftopidil相比，体外抗肿瘤细胞活性相当，甚至更高；同时相对于对照化合物选择性更高。尤其是，化合物8和11对三种人前列腺癌细胞系PC-3、LNCaP、DU145均有较好的体外抗肿瘤细胞活性；同时对于正常的前列腺上皮细胞WPMY-1具有较高的选择性。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种化合物，其中，所述化合物选自具有下述结构的化合物11：

2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：首先原料4-(溴甲基)苯乙酸1被硼烷二甲基硫醚络合物还原成中间体2，其次中间体2在碱催化下与6-羟基-1-四氢萘酮反应得到中间体3，再次中间体3在碱催化下与对甲苯磺酰氯反应生成羟基保护的中间体4；最后中间体4与相应芳基哌嗪类化合物发生亲核取代反应得到相应的化合物11；

反应路线如下所示：

3.根据权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述肿瘤是前列腺癌。

5.一种药物制剂，其特征在于，包括根据权利要求1所述的化合物。