CN107475349A - 一种基于qcm‑d的快速检测细菌耐药性方法 - Google Patents

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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
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Abstract

本发明公开了一种基于QCM‑D的快速检测细菌耐药性方法，属于耐药性监测技术领域，其步骤如下：1、将培养好的细菌样本经过分离和分散后，细菌悬浮液通过蠕动泵注入到石英晶体微天平的流动腔，细菌随之粘附于石英晶体表面；2、缓冲液清洗：缓冲液通过蠕动泵注入到石英晶体微天平的流动腔，用于清洗未粘附的细菌，清洗后吸出；3、添加抗生素：抗生素通过蠕动泵注入到石英晶体微天平的流动腔，用于检测粘附的细菌对于抗生素的反应。本发明通过耗散型石英晶体微天平在通过对晶体表面吸附的细菌在接触在抗生素之后所产生的谐振频率和耗散的变化，实现对细菌耐药性的精确检测，为抗生素的使用提供依据。

Description

一种基于QCM-D的快速检测细菌耐药性方法
技术领域
本发明涉及细菌耐药性检测技术领域，具体涉及一种基于QCM-D的快速检测细菌耐药性方法。
背景技术
随着抗生素的使用，细菌在一定时期后会产生耐药性，而耐药菌不断出现，给医疗工作带来了极大的困难，因此，选择合适的抗生素并适量使用，对于指导临床精确用药和及时治疗患者具有重要意义。目前临床上进行细菌鉴定和耐药检测仍以表型检测方法为主，主要包括：传统手工鉴定与药敏实验方法、自动化药敏鉴定系统等，一般是从临床标本中分离出菌株然后进行实验。传统方法虽然能够满足临床的部分需要.但这些方法仍然存在一些缺点，首先是其耗费的时间长，通常情况下临床的细菌耐药性检测需要至少2-3天时间，对于有些比如肺结核相关的细菌耐药性鉴定则需要两周，而且许多生长慢或不容易培养的细菌不能通过药敏实验进行耐药性检测。近年来，聚合酶链反应(polymerase chainreaction,PCR)、基因芯片、飞行时间质谱、微流体芯片、全基因组测序等技术在快速监测细菌耐药性方面迅速发展，上述方法的速度均有所提高，但其成本和实验复杂程度也有一定增加，依然存在不足。
近年来，在生物检测领域，石英晶体微天平(QCM)检测方式越来越普及，浙江大学的王丽江等人在《QCM微生物免疫传感器用于大肠杆菌0157-H7的检测》中提到了采用石英晶体微天平对大肠杆菌的致病性进行检测，但未提到其对耐药性的检测方式，而在石英晶体微天平(QCM)的基础上，发展出耗散型石英晶体微天平(Quartz Crystal Microbalancewith Dissipation，QCM-D)这种新兴的石英晶体微天平技术，它可提供多个频率和耗散因子数据，用于测定非常薄层的吸附层的质量，并同步提供粘弹性等结构信息。该技术可对多种不同类型表面的分子相互作用和分子、纳米颗粒及细胞吸附进行研究，同时可以检测分子的结构变化以及吸附与解析的动态过程。这项技术能够覆盖绝大多数生物材料科学和生命科学研究领域，如高分子材料的生物相容性、生物材料表面分析、蛋白质相互作用、聚电解质单/多层膜的研究、膜表面吸附/解析、抗原/抗体免疫作用、微生物及细胞表面吸附、靶向药物研究、生物传感器、生物膜表面DNA杂交、酶降解、催化/腐蚀、高分子溶胀/结构改变等方面的研究。但目前，尚无使用耗散型石英晶体微天平对细菌耐药性检查的案例，而且目前的耗散型石英晶体微天平，其针对不同的测试对象，均需要用针对性的计算方法进行设计，而在目前没有用QCM-D进行耐药性检测方式的情况下，也就没有相应的计算方法，尤其是对于柔软的或者粘弹性的吸附膜，使用目前的计算方程会低估吸附膜的质量，因为此时的吸附膜并不能够完全随着晶体的剪切振动而运动，部分能量会损耗在物质内部的内摩擦中，需要用另一种方法来对这种吸附材料进行计算。研究一种采用耗散型石英晶体微天平对细菌进行耐药性测试的方式，能很好的解决目前细菌检测方法中存在的问题。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种基于QCM-D的快速检测细菌耐药性方法，通过使用耗散型石英晶体对晶体表面吸附的细菌在接触在抗生素之后所产生的谐振频率和耗散的变化，实现对细菌耐药性的精确检测，为抗生素的使用提供依据。
本发明的技术方案如下：
一种基于QCM-D的快速检测细菌耐药性方法，步骤如下：
S1、细菌培养：将细菌在特定的培养基里面培养，培养时长取决于细菌的繁殖速率，从12小时至48小时不等；
S2、细菌分离：将繁殖后的细菌在离心机中离心3次，其中第一次离心后吸出培养基，并加入50-500毫升缓冲液，之后两次离心后均吸出缓冲液并加入新的缓冲液；
S3、细菌分散：细菌悬浮液超声震荡3次，每次10秒；
S4、细菌吸附：细菌悬浮液通过蠕动泵注入到石英晶体微天平的流动腔，细菌随之粘附于石英晶体表面；
S5、缓冲液清洗：缓冲液通过蠕动泵注入到石英晶体微天平的流动腔，用于清洗未粘附的细菌，随后石英晶体微天平对谐振频率和耗散开始检测；
S6、添加抗生素：抗生素通过蠕动泵注入到石英晶体微天平的流动腔，用于检测粘附的细菌对于抗生素的反应。
S1-S3所作出的步骤只是为了达到最佳的检测效果，同样检测过程可以直接从S4开始。进一步的，S1中细菌培养的时间可因不同的菌种而有所不同，同时对于不同的种属可能需要创造厌氧或者需氧的培养环境。
进一步的，S2所采用的细菌分离方式也会因为细菌种类的不同而有所不同，具体表现在离心时所采用的转速及离心时间，通常转速为500-10000rpm/min，离心时间为5-20分钟不等。
进一步的，S3所采用的细菌分散方式可以是直接的超声震荡3次，每次10秒，也可以根据不同的细菌种类对于超声的次数和时间作出调整。
进一步的，S4的细菌悬浮液通过蠕动泵注入到石英晶体微天平的流动腔，蠕动泵速率为1微升/分钟-10毫升/分钟不等，取决于细菌的粘附力。
进一步的，S4的细菌粘附于石英晶体振荡片的表面，可以在金属电极上有选择地镀膜来进一步拓宽其应用，比如镀铝、铜、二氧化硅、羟基磷灰石等。
进一步的，S5的缓冲液清洗步骤中，缓冲液通过蠕动泵注入到石英晶体微天平的流动腔的速率为1微升/分钟-10毫升/分钟不等，取决于细菌的粘附力。
进一步的，S6的抗生素溶液通过蠕动泵注入到石英晶体微天平的流动腔的速率为1微升/分钟-10毫升/分钟不等。
进一步的，S6的抗生素可以为β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、多肽类抗生素、硝基咪唑类，其中，β-内酰胺类是青霉素类和头孢菌素类；氨基糖苷类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等；酰胺醇类：包括氯霉素、甲砜霉素等；大环内酯类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿齐红霉素(阿奇霉素)；多肽类抗生素：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁；硝基咪唑类：如甲硝唑、替硝唑、奥硝唑。
进一步的，S6的抗生素含量为0.1ug/mL-100mg/mL。
在步骤S6中，抗生素注入到石英晶体微天平的流动腔之后，QCM-D所显示的振动频率和耗散都将出现明显数值变化，分别为振动频率值下降及耗散值增加，即证明此类抗生素对该细菌有杀灭左右，细菌的外层结构遭到了抗生素的破坏，从而改变了细菌和石英晶体表面的接触形式，从而出现振动频率和耗散值的改变。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种能够实现细菌耐药性检测的方式，通过使用耗散型石英晶体微天平，能够通过对细菌接触到抗生素之后所产生的频率及耗散的变化，从而得之其是否存在耐药性，采用这种方式进行耐药性检测，在本领域尚属首次，其取得的效果也比现有技术采用的QCM更好，且整个过程仅需要30分钟左右即可实现，能对细菌耐药性进行快速鉴定，同时无论是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌，需氧菌还是厌氧菌都可以采用这一方法直接进行测定。并且也可以直接跳过最开始的细菌培养阶段，从获取的细菌样品开始直接进行细菌耐药性的快速鉴定。
附图说明
图1为断开电路后刚性/粘弹性物质频率变化；
图2为实施例1的示意图；
图3为实施例2的示意图；
图4为实施例3的示意图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
1959年提出的Sauerbrey方程中QCM的谐振频率变化与外加质量成正比，当芯片表面有物质吸附时，质量的增加会导致石英晶体谐振频率的降低。然而Sauerbrey方程使用范围是非常有限的，仅适用于刚性接触情况下计算质量和谐振频率的对应关系。然而对于具有粘弹性的吸附，使用Sauerbrey方程则会低估吸附膜的质量，因为此时的吸附膜并不能够完全随着晶体的剪切振动而运动，部分能量会损耗在物质内部的内摩擦中。所以，此时需要另一种方法来对这种吸附材料进行计算。耗散型石英晶体微天平(QCM-D)可以同时测量石英晶体谐振频率(Δf)和耗散值(ΔD))的改变，因而尤其对于细菌和石英晶体表面的这种粘弹性接触能够做出更为精确的测量。与传统石英晶体微天平工作原理不同，QCM-D通过间歇的打开/断开电路，记录芯片频率改变，以及基频从振荡到完全静止时变化快慢。
如图1所示，当表面吸附刚性物质时(虚线)，频率降低为0需要较长的时间；而表面吸附柔软/粘弹性物质时(实线)，频率降低需要的时间会大幅减少。按照目前的分类定义，当ΔD＜10-6时，吸附的是刚性物质，而ΔD＞10-6时，吸附的则是粘弹性物质。而通过对耗散值的实时观测，物质内部的粘弹性以及结构变化可以被实时的监测，进而精确的测量吸附粘弹性物质的质量。耗散(ΔD)的监测方式是在驱动石英晶体振荡的电路断开后，晶体频率降低到0的时间相对快慢。
基于耗散型石英晶体微天平(QCM-D)可以同时测量石英晶体频率(Δf)和耗散值(ΔD)的改变的这一特点，实验人员可以用于测量粘附在石英晶体表面的细菌在接触不同抗生素前后频率和耗散值的改变从而了解到细菌是否对该抗生素的耐药性。如果该种类的细菌对此类抗生素不具备耐药性，则抗生素会影响到细菌细胞壁的合成，导致细菌在低渗透压环境下溶胀破裂死亡，或与细菌细胞膜相互作用，增强细菌细胞膜的通透性，从而打开膜上的离子通道，让细菌内部的物质漏出或电解质平衡失调而死。细菌表面所对应的这些变化就会被耗散型石英晶体微天平所检测到频率和耗散值的变化，反之如果细菌存在对该抗生素的耐药性，则抗生素不会对细菌造成伤害，因而也不会表现出频率和耗散值的变化，因而可以实现细菌耐药性的快速鉴定。
实施例1：
选取金黄色葡萄球菌作为待检查细菌，抗生素为庆大霉素，浓度为10微克/毫升。首先从培养板上挑选单个的金黄色葡萄球菌菌落，加入到10毫升BHI培养基(脑心浸液肉汤培养基)中，静置培养24小时后直接将含有细菌的培养基加入到200毫升新鲜的BHI培养基继续培养24小时，之后将培养好的金黄色葡萄球菌悬浮液离心5分钟(10000rpm/min)。吸出上清液，加入新鲜PBS(磷酸盐缓冲液)100毫升，充分混匀再次离心5分钟(10000rpm/min)，吸出上清液并再次加入新鲜PBS 100毫升，通过蠕动泵加入到耗散型石英晶体微天平流动池中，蠕动泵流速1毫升每分钟。10分钟之后改为使用新鲜PBS加入到耗散型石英晶体微天平流动池用于清洗出未黏附的细菌。10分钟后改为加入溶解于PBS的庆大霉素，浓度为10微克/毫升，同时检测谐振频率和耗散值，此时检测到谐振频率降低以及耗散值增大，说明此种金黄色葡萄球菌对庆大霉素并不存在耐药性，庆大霉素破坏细菌细胞壁合成，增强了细胞壁的通透性，使得细菌暴露与低渗透压环境下最后溶胀破裂死亡。其实验过程如图2所示。
实施例2：
选取大肠杆菌作为待检查细菌，抗生素为青霉素，浓度为10微克/毫升。首先从培养板上挑选单个的大肠杆菌菌落，加入到10毫升LB培养基(基础培养基)中，静置培养24小时后直接将含有细菌的培养基加入到200毫升新鲜的LB培养基继续培养24小时，之后将培养好的金黄色葡萄球菌悬浮液离心5分钟(5000rpm/min)。吸出上清液，加入新鲜PBS(磷酸盐缓冲液)100毫升，充分混匀再次离心5分钟(5000rpm/min)，吸出上清液并再次加入新鲜PBS 100毫升，通过蠕动泵加入到耗散型石英晶体微天平流动池中，蠕动泵流速1毫升每分钟。10分钟之后改为使用新鲜PBS加入到耗散型石英晶体微天平流动池用于清洗出未黏附的细菌。10分钟后改为加入溶解于PBS的青霉素，浓度为10微克/毫升，同时检测谐振频率和耗散值，此时检测到谐振频率以及耗散值和加入青霉素之前没有任何变化，说明此种大肠杆菌对青霉素存在耐药性，青霉素对细菌没有造成任何的伤害。其实验过程如图3所示。
实施例3：
选取表皮葡萄球菌作为待检查细菌，抗生素为万古霉素，浓度为100微克/毫升。首先从培养板上挑选单个的表皮葡萄球菌，加入到20毫升LB培养基(基础培养基)中，静置培养24小时后直接将含有细菌的培养基加入到200毫升新鲜的LB培养基继续培养24小时，之后将培养好的表皮葡萄球菌悬浮液离心5分钟(5000rpm/min)。吸出上清液，加入新鲜PBS(磷酸盐缓冲液)100毫升，充分混匀再次离心5分钟(5000rpm/min)，吸出上清液并再次加入新鲜PBS 100毫升，通过蠕动泵加入到耗散型石英晶体微天平流动池中，蠕动泵流速2毫升每分钟。10分钟之后改为使用新鲜PBS加入到耗散型石英晶体微天平流动池用于清洗出未黏附的细菌。10分钟后改为加入万古霉素溶液，浓度为100微克/毫升，同时检测谐振频率和耗散值，此时检测到谐振频率降低以及耗散值增大，说明此种表皮葡萄球对万古霉素并不存在耐药性，万古霉素破坏了细菌表面结构从而增强了细胞壁的通透性，使得细菌暴露与低渗透压环境下最后溶胀破裂死亡。其实验过程如图4所示。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种基于QCM-D的快速检测细菌耐药性方法，其特征在于，步骤如下：
S1、细菌培养：将细菌在特定的培养基里面培养，培养时长取决于细菌的繁殖速率，从12小时至48小时不等；
S2、细菌分离：将繁殖后的细菌在离心机中离心3次，其中，第一次离心后吸出培养基，并加入50-500毫升缓冲液，之后两次离心后均吸出缓冲液并加入新的缓冲液；
S3、细菌分散：细菌悬浮液超声震荡3次，每次10秒；
S4、细菌吸附：细菌悬浮液通过蠕动泵注入到石英晶体微天平的流动腔，细菌随之粘附于石英晶体表面；
S5、缓冲液清洗：缓冲液通过蠕动泵注入到石英晶体微天平的流动腔，用于清洗出未粘附的细菌，随后石英晶体微天平对谐振频率和耗散开始检测；
S6、添加抗生素：抗生素通过蠕动泵注入到石英晶体微天平的流动腔，用于检测粘附的细菌对于抗生素的反应；
其中，S1-S3所作出的步骤是为了培养出最适合的检测对象，以达到最佳的检测效果，在有其他途径获取最佳检测对象的情况下，检测过程则直接从S4开始。
2.根据权利要求1所述的一种基于QCM-D的快速检测细菌耐药性方法，其特征在于，S1中细菌培养的时间可因不同的菌种而有所不同，同时对于不同的种属可能需要创造厌氧或者需氧的培养环境。
3.根据权利要求1所述的一种基于QCM-D的快速检测细菌耐药性方法，其特征在于，S2所采用的细菌分离方式也会因为细菌种类的不同而有所不同，具体表现在离心时所采用的转速及离心时间，通常转速为500-10000rpm/min，离心时间为5-20分钟不等。
4.根据权利要求1所述的一种基于QCM-D的快速检测细菌耐药性方法，其特征在于，S3所采用的细菌分散方式可以是直接的超声震荡3次，每次10秒，也可以根据不同的细菌种类对于超声的次数和时间作出调整。
5.根据权利要求1所述的一种基于QCM-D的快速检测细菌耐药性方法，其特征在于，S4的细菌悬浮液通过蠕动泵注入到石英晶体微天平的流动腔，蠕动泵速率为1微升/分钟-10毫升/分钟不等，取决于细菌的粘附力。
6.根据权利要求1所述的一种基于QCM-D的快速检测细菌耐药性方法，其特征在于，为了让S4的细菌粘附于石英晶体振荡片的表面，在金属电极上镀膜，镀膜材料为铝、铜、二氧化硅、羟基磷灰石等。
7.根据权利要求1所述的一种基于QCM-D的快速检测细菌耐药性方法，其特征在于，S5的缓冲液清洗步骤中，缓冲液通过蠕动泵注入到石英晶体微天平的流动腔的速率为1微升/分钟-10毫升/分钟不等，取决于细菌的粘附力。
8.根据权利要求1所述的一种基于QCM-D的快速检测细菌耐药性方法，其特征在于，S6的抗生素溶液通过蠕动泵注入到石英晶体微天平的流动腔的速率为1微升/分钟-10毫升/分钟不等。
9.根据权利要求8所述的一种基于QCM-D的快速检测细菌耐药性方法，其特征在于，S6的抗生素为临床使用中抗生素的任意一种或任意几种的混合。
10.根据权利要求9所述的一种基于QCM-D的快速检测细菌耐药性方法，其特征在于，S6的抗生素含量为0.1ug/mL-100mg/mL。
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