CN107464736B - 具有高离子储存容量的俘获离子迁移率谱仪 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种俘获离子迁移率谱仪(TIMS设备)，并提出使用更高阶(阶次N>2)的线性多极射频系统，以在直流电场势垒处积聚和分析离子，该系统是纯高阶射频多极系统，或是具有从高阶到低阶的过渡的多极射频系统，例如，在直流电场势垒顶点之前，从线性八极射频系统(N＝4)过渡到线性四极射频系统(N＝2)。

Description

具有高离子储存容量的俘获离子迁移率谱仪
技术领域
本发明涉及根据迁移率分离离子的设备和方法。
背景技术
美国专利号7,838,826(M.A.Park,2008)公开了一种小型离子迁移率分析仪/谱仪，其在缩写为“TIMS”(俘获离子迁移率谱仪)情况下已经成为公知。TIMS设备内部的离子迁移率分离单元的长度最好仅约为5厘米。在内径约为八毫米的气密管中，射频离子导向器(射频系统)产生径向四极射频场，以将离子保持在轴附近。沿射频离子导向器轴，直流电场呈现出直流电场势垒缓慢增加的斜坡。移动气体朝着直流电场斜坡驱动被携带的离子，此处，离子根据其迁移率而在直流电场斜坡上的移动气体摩擦力与直流电场力相等的位置处沿轴向被俘获并被分离。在对TIMS加载离子后，直流电场势垒稳定下降；该扫描按离子的相对迁移率的顺序释放离子种类。与许多其他制作小型离子迁移率分析仪/谱仪的试验不同，M.A.Park的TIMS设备采用调整后的低扫描速度已经实现离子迁移分辨率高达Rmob＝400，这与其他类型的迁移率分析仪/谱仪相比非常高。
图1示出了典型TIMS设备的操作。由气体(7)携带的来自电喷雾离子源(未示出)的离子通过毛细管(8)被引入真空系统的第一腔室。推斥板(9)驱动离子(6)进入将离子朝向TIMS设备转移的射频漏斗(10)的入口。射频离子漏斗(10,12)通常被制造成环状隔膜(环状电极)的堆叠，其开口收窄至更小的直径，因此形成漏斗形状的内容积。将射频电压的两个相交替地施加于环状电极以建立保持离子远离漏斗壁的赝势。离子被移动气体或被附加直流电势梯度沿着电极驱动并通过漏斗的窄端。
漏斗(10)引导离子进入TIMS设备的四极射频通道(11)。四极通道(11)包括具有中心孔的薄电极的堆叠，其形成围绕TIMS设备轴向布置的圆形气密管。薄电极被对管周围的电极之间的缝隙进行密封的绝缘材料隔开。四极通道(11)的每个电极优选地被制造为印刷电路板(PCB)，并被划分成四个象限(1,2,3,4)，用于在四极通道(11)内部产生径向四极射频电场。通道电极的四个象限(1,2,3,4)在给定时间与四极射频电场的等势线一同示出在图1的顶部。
在四极通道(11)内部，离子被气流(14)朝着轴向直流电场势垒的斜坡吹动。在图1的底部，示出了轴向直流电场势垒分布(profile)的两个阶段(A和B)。在z位置(20)和(23)之间，直流电场线性增加，通过二次增加的电势生成。在z位置(23)和(24)之间，场保持恒定，形成由电势的线性增加产生的直流电场势垒的平台。例如，在简单设备中，可通过在位置(24)处被施加到隔膜电极并且由精密电阻沿着谱仪管的隔膜电极进行分压的单个电压来生成完整的电场分布。位置(20)和(23)之间的电阻线性增加，同时(23)和(24)之间的电阻具有相等的阻值。在更复杂的设备中，例如可以通过数模转换器(DAC)产生非线性电场分布，甚至是可调直流电场分布。
操作通常开始于“离子积聚阶段”(A)。300伏量级的电压差产生直流电场势垒。离子被由箭头(16)象征性地表示的气流吹向场势垒，并在那里停止，因为它们不能越过直流电场势垒。应注意，箭头(16)代表抛物线气体速度分布(14)的最大气体速度。离子积聚在位置(20)和(23)之间的直流电场势垒的上升沿(斜坡)上，其中低迁移率的离子(主要是碰撞截面大的重离子)聚集在靠近斜坡上端的高场中，反之，高迁移率的离子集中在靠近斜坡底部的低场中，如象征性地表示离子的大小的圆点的大小所表示的那样。在第二阶段(B)“扫描阶段”中，直流电场势垒的电源电压稳定降低，迁移率增加的离子被朝向离子检测器释放，具体是向作为离子检测器操作的质谱仪释放。
测量的释放离子种类的总离子电流曲线直接表示从低离子迁移率到高离子迁移率的离子迁移谱。该设备被命名为“TIMS”(“俘获离子迁移率谱仪”)。关于理论基础，请参见K.Michelmann、J.A.Silveira、M.E.Ridgeway和M.A.Park在“Journal of AmericanSociety of Mass Spectrometry”(2015年，第26(1)卷，第14-24页)中发布的研究论文“Fundamentals of Trapped Ion Mobility Spectrometry”。
已经作出对TIMS设备的扫描方式的改进以实现线性迁移率范围(mobilityscale)、沿着迁移率范围内恒定的分辨率、或时间缩放(M.A.Park等，美国专利号8,766,176)。美国专利申请号14/931,125(M.A.Park和O.
Figure BDA0001297848820000031
)描述了空间缩放。
已经发现，TIMS设备的离子迁移分辨率Rmob取决于扫描速度和气体速度。扫描速度越低，分辨率越高。已经提到过，利用小型装置低速扫描实现了Rmob＝400的离子迁移率。因为在离子源中产生的离子会在扫描阶段期间损失，所以占空比(或离子使用率)取决于积聚时间ta与扫描时间ts的比值。
在美国专利申请号14/614,456(“Trapping Ion Mobility Spectrometer withParallel Accumulation”，M.A.Park和M.Schubert)中描述了利用并行离子积聚的俘获离子迁移率谱仪；其将从离子源传送的离子的利用率提高近100％。只要空间电荷效应不影响离子的进一步采集，利用了并行积聚的TIMS(以下缩写为“PATIMS”)就会采集传送的离子，并根据其迁移率陆续分离离子。PATIMS提供了延长离子积聚的持续时间的唯一可能性，因此可以发现更多可检测的离子种类，由此甚至可以通过扫描时间的同等延长来提高离子迁移率分辨率。离子优选地被采集在与扫描单元几乎相同的积聚单元中，也就是说，离子在第一直流电场势垒的斜坡处被采集，并根据其离子迁移率沿斜坡空间分离。因此，积聚的离子比其他类型的积聚器(离子阱)中的离子受空间电荷的影响更小。但最重要的是TIMS设备的独特特征在于，通过选择相应更长的扫描持续时间，增加的积聚时间段允许提高迁移率分辨率，例如，扫描持续时间为100毫秒时，离子迁移率分辨率Rmob＝90，而不是扫描持续时间为20毫秒时，离子迁移率分辨率Rmob＝60。由于所收集离子的数量更高且迁移分辨率更好，则可以检测和分析的离子种类更多。一旦离子迁移率扫描完成时(可选地在二十到一百毫秒或更长时间之后)，积聚的离子将从积聚单元传送至扫描单元(大约一毫秒)，并且开始下一次迁移率扫描。总体上，技能熟练的从业者可以理解，能够实现每秒300至450个不同离子种类的测量速率。如果PATIMS安装在串联质谱仪中用于获取碎片质谱，则每秒可定量测量300至450个特征碎片质谱。
图2示意性地示出了优选的PATIMS设备及其工作原理。与图1所示的TIMS设备相比，射频四极通道(11)经过加长，并分为积聚单元(11a)和扫描单元(11b)。气流(14)驱动离子通过加长的射频四极通道(11)。PATIMS设备包括两个直流电压供应单元(未示出)，用于在两个通道单元(11a,11b)中产生两个直流电场势垒。对位置(33)和(37)处的电极施加两个直流电压。射频四极离子通道(11)内的四极射频场将离子保持在设备的轴上或附近。环状隔膜之间的电阻链在两个通道单元(11a,11b)中均产生用于离子积聚单元(11a)和用于扫描单元(11b)的两个直流电场势垒，如下图(C)中所示。气流(16)将离子推向直流电场势垒，根据其离子迁移率空间地将离子分离。在离子迁移率扫描期间，施加到扫描单元(11b)的电极(37)的电压稳定降低，因此释放迁移率增加的离子种类，这些离子种类分别在产生离子迁移谱的离子检测器中被直接测量，或在下游质量分析仪中被进一步分析。
尽管事实是离子根据其迁移率在空间分离的位置积聚，仍然需要在不会由于空间电荷效应而损失相当多的离子的情况下进一步增加储存容量。美国专利申请号14/614,463(M.A.Park和O.
Figure BDA0001297848820000041
“High Duty Cycle Trapping Ion Mobility Spectrometer”)提出了一些改进，用于提高在所选离子迁移率区域中的储存的离子(特别是低离子迁移率的离子)的量。更高的加载容量是基于非线性直流电场斜坡，对感兴趣离子种类使用更平的电场斜坡，以便减少空间电荷对这些离子种类的影响。为了在复杂混合物蛋白质组学中取得高鉴定率，储存容量需要进一步提高。已经证明离子容量提升两倍已经会有极大的帮助，但在实践中，需要改进的方法和设备来将储存离子数量提升至少三至五倍。
发明内容
本发明提供了一种俘获离子迁移率分析仪(在这里也被称为TIMS设备)，其具有用于产生阶次比射频四极场(N＝2)更高的射频多极场的射频离子导向器。优选地，俘获离子迁移率分析仪包括直流电场梯度(斜坡)以及对抗(counteracting)气流，该对抗气流朝向直流电场梯度驱动离子，使得离子轴向地被俘获在射频离子导向器中。气流的方向可以向上游朝向离子源，或向下游远离离子源。最优选地，直流电场梯度是具有顶点或平台的直流电场势垒的上升沿，而对抗气流向着势垒驱动离子远离离子源。俘获离子迁移率分析仪也可包括具有速度梯度的气流和对抗(恒定)直流电场。通过调整直流电场和/或气流，根据俘获离子的迁移率从离子导向器释放这些被俘获的离子。
在一个实施例中，优选地，俘获离子迁移率分析仪包括直流电场势垒和对抗气流，气流朝向直流电场势垒驱动离子，其中阶次N>2的射频多极场沿直流电场势垒延伸。射频离子导向器可额外产生射频四极场(N＝2)，该场实质上比阶次N>2的射频多极场弱。
在另一实施例中，射频离子导向器可额外产生射频四极场(N＝2)，该场实质上比沿着离子导向器的第一部分的阶次N>2的射频多极场弱，而且实质上比沿着离子导向器的第二部分的阶次N>2的射频多极场强。优选地，俘获离子迁移率分析仪包括直流电场势垒和对抗气流，气流朝向直流电场势垒驱动离子，其中射频四极场比直流电场势垒顶点旁和/或顶点上的阶次N>2的射频多极场强。最优选地，直流电场势垒包括平台，并且射频四极场比该平台的起点旁和沿着该平台至少的一部分的阶次N>2的射频多极场强。
在另一实施例中，阶次N>2的射频多极场可沿着射频离子导向器过渡到低阶射频多极场。例如，射频离子导向器可以包括16排的内部电极的系统，内部电极被施加有射频电势，并且射频离子导向器产生从八极射频场到四极射频场的过渡。离子导向器还可包括24排的内部电极的系统，内部电极被施加射频电势并产生从十二极射频场可选地经由六极射频场到四极射频场的过渡。
在另一实施例中，优选地，俘获离子迁移率分析仪包括直流电场势垒和对抗气流，其中层流气流由在入口处具有较大内径、在出口处具有较小内径的气密管形成。优选地，在管道的具有较大内径的分段中产生至少三阶的射频多极场，而在出口处的具有较小内径的分段处四极射频场占优势。管道可以包括之间具有平滑过渡的不同内径的圆柱形分段，以便保持气流处于层流状态。其也可包括圆锥形的和圆柱形的分段。
阶次N>2的射频多极场可以是六极(N＝3)、八极(N＝4)和十二极(N＝6)射频场之一，或是具有堆叠的环状电极的离子导向器的射频场。阶次N>2的射频多极场甚至可以是N>2的不同较高阶次的叠加。
TIMS设备的射频离子导向器可通过卷起或折叠印刷电路板(PCB)来构建。PCB可以是柔性箔片，例如聚酰亚胺箔片
Figure BDA0001297848820000061
箔片可以卷成或折叠成例如具有圆形内截面的管道，或PCB可至少在部分柔性的PCB上，其可以被折叠成多边形内截面的管道。优选地，所有柔性或可折叠PCB在一面(射频离子导向器内部)带有产生径向射频场和轴向直流电场所需的电极，并且在另一面(射频离子导向器外部)带有提供和分配射频和直流电压所需的所有的电子部件。由于PCB的印刷电极之间的表面易于因离子而带电，所以优选地在表面涂覆高电阻涂层。可使用多种不同工艺实现高电阻材料的涂覆。例如，可通过喷涂适合的包含有机盐溶剂的双组分混合物(例如环氧树脂)并随后使混合物硬化，或通过合适的材料(例如半导体材料)的蒸发，来实现涂层。内部电极之间的具体表面电阻应达到109至1012欧。还需说明的是，聚酰亚胺箔片可能不足以屏蔽施加在外部元件的电压穿透到射频离子导向器中，造成射频离子导向器内部射频和直流电场的干扰。因此，必须精心布置这些电部件以便使这些干扰最小化，例如通过放置电部件以保证其电压与其下面的内部电极的电压相对应。
优选地，射频离子导向器的内径介于5至15毫米之间，最好介于8至10毫米之间。优选地，TIMS扫描单元的长度介于40至150毫米之间。
本发明还提供了一种质谱系统，其包括具有射频离子导向器的俘获离子迁移率分析仪以及下游质量分析仪，射频离子导向器产生阶次比四极射频场(N＝2)更高的射频多极场。质量分析仪可以是具有正交离子注入的飞行时间质量分析仪、静电离子阱、射频离子阱、四极滤质器和离子回旋频率质量分析仪中的一种。质谱系统还可包括四极滤质器和下游碎片池(fragmentation cell)，其位于离子迁移率分析仪和质量分析仪之间。
本发明还提供了一种操作俘获离子迁移率分析仪的方法，包括步骤：(a)在离子源中生成离子；(b)将离子传送到射频离子导向器中；(c)通过阶次高于射频四极场(N＝2)的射频多极场将离子径向地约束在射频离子导向器中；(d)通过直流电场斜坡以及朝向直流电场斜坡驱动离子的反向气流，将离子轴向地俘获在射频离子导向器中；以及(e)通过改变直流电场和/或气流，根据俘获离子的迁移率从离子导向器释放俘获离子。传送的离子种类的数量可以高到使得至少一种离子种类的离子密度由于传送的离子的空间电荷而在沿着整个射频离子导向器或沿其一部分的离轴位置处成为最高。在一个实施例中，所述至少一种离子种类在离轴位置从离子导向器释放。在另一实施例中，由沿着射频离子导向器的上游部分的阶次N>2的射频多极场，以及由沿着射频离子导向器更下游部分的四极射频场径向地约束离子，其中离子在射频离子导向器的更下游部分处从离子导向器的轴上被释放。
本发明基于如下事实：超过四极(阶次N>2的多极)的线性射频多极离子储存池(离子阱)相比四极离子储存池(N＝2)接受更多的离子，然而，离子很少集中在线性射频离子阱的轴附近。在八极(N＝4)及更高阶的多极射频离子导向器中，当离子数量接近空间电荷极限时，轴附近的空间甚至几乎是空的。单个离子种类的空间离子分布(离子云)的形状为长柱形，其通过空间电荷效应也在轴向方向扩散。但是TIMS目前被认为要求离子积聚在射频离子导向器的轴附近，因为离子必须被气流中心部分在其抛物线速度分布的顶点处驱动越过直流电场势垒。对于非中心离子分布，离子迁移分辨率被认为将显著降低。但相反，试验和模拟揭示出从高阶射频离子导向器(射频多极系统)释放的离子表现出令人惊讶的良好的迁移分辨率。
本发明提出使用高阶(N>2)多极射频系统在直流电场势垒斜坡上积聚更多数量的离子，该系统是纯高阶射频多极系统，或者是具有从高阶到低阶的过渡的多极射频系统；例如八极射频系统(N＝4)在TIMS设备末端附近、最好在直流电场势垒顶点之前可选地经由六极射频系统(N＝3)过渡到四极射频系统(N＝2)。
离子容量可通过入口处较宽且朝向出口较窄的TIMS管道进一步增加，因此在出口附近更高的气流速度甚至利于离子迁移率分离。
附图说明
图1示出了典型俘获离子迁移率分析仪/谱仪(TIMS设备)的操作。来自电喷雾离子源(未示出)的离子由气体(7)携带，通过毛细管(8)被引入真空系统的第一腔室。推斥板(9)驱动离子(6)进入TIMS设备的射频漏斗(10)的入口。射频漏斗(10)引导离子进入TIMS设备的四极通道(11)(射频离子导向器)。四极通道(11)包括一个具有中心孔的电极堆叠，其在设备的z轴周围形成环形气潮管(gas tide tube)。电极由对管周围的电极之间的缝隙进行密封的绝缘材料分隔。四极管道(11)的每个电极优选地由印刷电路板(PCB)制成，并划分成象限(1,2,3,4)，用于在其内部产生保持离子在轴附近的径向四极射频电场。在四极通道(11)内，离子被气流(14)吹向轴向直流电场势垒的斜坡。在图1的底部，示出了轴向直流电场势垒的分布的两个阶段(A和B)。从“离子积聚阶段”(A)开始操作。离子被由箭头(16)象征性地表示的气流吹向电场势垒的斜坡，并在那里停止，因为它们不能越过电场势垒。离子积聚在位置(20)和(23)之间的直流电场势垒的上升沿(斜坡)上，其中低迁移率的离子(主要是大碰撞截面的重离子)被俘获在靠近斜坡的上端的高电场中，反之，高迁移率的离子被俘获在靠近斜坡底部的低电场中，如象征离子的圆点的大小表示的那样。在第二阶段(B)“扫描阶段”中，稳定降低直流电场势垒的电源电压，迁移率增加的离子被朝向离子检测器释放，具体是朝向作为离子检测器操作的质谱仪释放。
图2示出了优选的PATIMS设备及其工作原理。与图1所示的TIMS设备相比，射频四极通道(11)被加长，并分为积聚单元(11a)和扫描单元(11b)。气流(14)驱动离子通过四极通道(11)。该谱仪包括两个直流电压供应单元(未示出)，用于在两个通道单元(11a,11b)中产生两个轴向的直流电场势垒。对位置(33)和(37)处的电极施加直流电压。四极通道(11)内的四极射频电场将离子保持在设备的轴上。在两个通道单元(11a,11b)中的环状隔膜之间的电阻链均产生两个直流电场势垒，一个用于积聚单元(11a)并且一个用于扫描单元(11b)(如C中所示)。气流(16)朝向直流电场势垒驱动离子，根据其离子迁移率空间地将离子分离。在离子迁移率扫描期间，施加到扫描单元(11b)的电极(37)的电压稳定降低，因而释放迁移率不断增加的离子种类，这分别在产生离子迁移谱的离子检测器中被直接测量，或在下游质量分析仪中被进一步分析。
图3在左手侧示出TIMS设备中使用的电极系统。不使用被制造为刚性PCB(印刷电路板)的环形(apertured)电极的堆叠，而将带有四排(51-54)内部电极的柔性PCB箔片(例如聚酰亚胺箔片
Figure BDA0001297848820000091
)卷起以形成TIMS设备的四极通道(50)以产生径向射频和轴向直流电场。电极排(53)和(54)在图3中不可见。沿着各排的内部电极最好具有一至二毫米的间隔，这样每排至少有20，最多有150个电极。每排内部电极的优选数量为50左右。
电子元件(55)，特别是电容器和电阻器，位于柔性PCB箔片的外部，并且用于向内部电极排(51-54)提供射频和正确划分的直流电压。柔性PCB箔片外部的每个分压器的电部件的位置优选地被选择与内部电极的直流电压相对应，以便将由外部电部件处的电压对四极通道(50)内部的场的干扰最小化。四个触点(+RF、-RF、+/-DC和直流接地)用于连接对应的电压产生器。+/-DC触点对应于图1中的位置(24)。正+/-DC用于正离子，负电压用于负离子。在离子迁移率扫描期间，+/-DC稳定接近接地值，如图1中示图B所示。如果电场分布的形状固定，则TIMS设备只需要从合适的发生器递送的两相射频电压和单个直流电压。
还可轻松构建内部具有径向射频八极场(N＝4)的卷筒射频离子导向器。图3在右手侧示出了具有八极射频场的TIMS设备中所用的卷筒射频离子导向器(60)，其包括八排(61–64)内部电极。以类似方式可制作具有六极(N＝3)或甚至十二极(N＝6)射频场的射频离子导向器。
图4示出了用于TIMS设备的电极系统。柔性PCB箔片(40)被折叠成矩形射频离子导向器，其包括内部电极，用于在入口处产生八极射频场，并且在出口处产生四极射频场。在右手侧，柔性PCB箔片(40)被展开，示出在入口有八排内部电极，在出口有四排内部电极。每隔一排连接到射频电压的同一相；相邻排连接到不同的相。各排上的不同电极被施加有不同的直流电压，以便在射频离子导向器中产生轴向直流电场分布。在左手侧，柔性PCB箔片(40)被折叠成矩形内截面的管道。如仅以示意的方式示出的，柔性PCB箔片(40)的外表面(47)和(48)带有为内部电极(46)供应射频并且划分直流电压所需的电容器和电阻器。
图5示出用于产生四极、六极、八极和十二极射频场的由折叠PCB形成的射频离子导向器的截面。图5的底部示出由射频电场在径向方向上产生的赝势分布。四极电场有很强的将离子保持在轴上的抛物线赝势分布。六极、八极和十二极射频场的赝势分布在其底部更宽，在离子因空间电荷效应而损失之前可获取更多的离子。点集合示意性地示出了在空间电荷极限附近的离子的数量和分布。在八极和十二极射频电场中，离子被其空间电荷推动至管道外部，保持中心部分为空。
图6示出了两个TIMS设备的射频离子导向器的截面。左手侧(A,B,C)示出了具有四极射频电场的TIMS设备，其中填充了不同离子数量的单个离子种类(A数量最少，C数量最多)。而在图1中代表不同离子种类的离子大小的圆点在暗示以下内容方面有些误导性：某离子种类的离子在射频离子导向器中空间地分布并形成离子云；而在模拟中已发现离子种类的空间分布被空间电荷效应牵引，形成长梭状，而非小圆球云，这是因为径向和轴向上有非对称的约束力。在右手侧(D,E,F)示出带有八极射频场的TIMS设备，其中也填充了不同离子数量的单个离子种类(D数量最少，F数量最多)。在射频八极场中，单一离子种类的离子云具有圆管形状，也就是离子密度在轴外位置最高。在射频离子导向器的中心部分，离子由于空间电荷而被压向外部。由于离子数量更高，“离子筒状物”更接近射频离子导向器的内表面，并且沿轴向扩散。如果存在更多的不同离子种类，情况在某种程度上会变得混乱，因为各离子云会相互影响，但在TIMS备扫描期间，离子种类依次离开设备。
图7示出了在积聚(G,I,K)和扫描(H,J,L)期间单一离子种类在高离子负载下在三个不同TIMS设备中的空间离子分布。左手侧(G,H)示出了具有纯四极射频场的TIMS设备。在中间(I,J)，八极射频场合并为四极射频场。在纯八极射频场(右手侧,K,L)中，圆筒形离子云离开而没有集中到射频离子导向器的轴上。
图8示出了在积聚和扫描期间优选TIMS设备的射频离子导向器中离子的轨迹。优选TIMS设备包括具有从八极射频场过渡到四极射频场的射频离子导向器。圆点示意性地代表离子的位置，它们首先被俘获并积聚在八极区域中的轴的外侧，然后当它们从射频离子导向器释放时被集中在射频离子导向器的四极区域中的下游的轴上或轴附近。
图9示出了根据本发明的优选的PATIMS设备。图中上部示出的直流电场分布与图2中的相同。TIMS设备的射频离子导向器在PATIMS设备的入口生成八极射频场(阶次N＝4)。八极射频场在扫描单元中过渡到六极射频场(N＝3)，然后在扫描单元的直流电场势垒的平台处再过渡到四极射频场(N＝2)。射频四极场(N＝2)将离子限定在射频离子导向器的轴附近，邻近并位于直流电场势垒的顶点处。
图10示出了使用具有16排内部电极的系统如何可以产生从八极射频场到四极射频场的平滑过渡。在左手侧，八极射频场由八个电极排(2,4,6,8)产生，其中排(2)和(6)被施加射频电压的第一相，排(4)和(8)被施加射频电压的第二相。其余的电极排(1,3,5,7)保持在接地电势。在右手侧，通过向电极(2,3,4)施加射频电压的第一相，并向电极(6,7,8)施加第二相来产生四极射频场。电极(1)和(5)保持接地电势。通过首先向电极(3)和(7)馈送四极射频电压，产生八极射频场与四极射频场的叠加，然后移除电极(2,4,6,8)处的八极射频电压并向电极组(2,3,4)和(6,7,8)施加四极射频电压，可以实现从八极射频场的平滑过渡。
图11示出了具有射频离子导向器(11b)的TIMS设备，其以宽直径开始，并且其沿着上游部分生成径向射频八极场。之后，射频离子导向器(11b)的直径变小，并且在下游部分生成径向射频四极场。通过具有图10所示的电极结构的环状电极的堆叠来产生八极和四极电场，允许部分重叠的不同阶次的射频场平滑过渡。在较宽的上游部分中的气流(14a)比在较窄的下游部分中的气流(14b)显著更慢。在图的顶部中示出了径向射频场的等势线。
图12示出了TIMS设备一部分的由柔性PCB箔片卷成的圆锥结构。PCB箔片可携带用于在外部分布射频和直流电压的电部件(未示出)。
具体实施方式
本发明基于如下事实：具有更高阶次的多极(阶次N>2)的线性射频多极离子储存池(离子阱)比四极离子储存池(cell)(N＝2)可以接受更多的离子，然而离子很少或者根本不集中于靠近线性射频离子阱的轴的中心空间中。此外，具有一些动能的未被热化的离子在四极离子储存池中更易于损失。在八极及更高阶的多极离子导向器中，当离子数量接近空间电荷极限时，轴附近的空间甚至几乎是空的。而在图1中代表不同离子种类的离子的大小的圆点在暗示以下内容方面有些误导性：这些离子种类的离子云为球形；而在模拟中已发现四极射频场中的离子云形状被空间电荷效应牵引，形成长梭状。
图3在左手侧示出了TIMS设备中使用的电极系统。没有使用制造为刚性PCB(印刷电路板)的环形电极的堆叠，而是将带有四排(51-54)内部电极的柔性PCB箔片(例如聚酰亚胺箔片)卷起以形成用以产生径向射频和轴向直流电场的射频四极通道(50)。电极排(53)和(54)在图3中不可见。具体为电容器和电阻器的电子部件(55)位于柔性PCB箔片的外部，并且用于向内部电极排(51-54)提供射频和被正确划分的直流电压。四个触点(+RF、-RF、+/-DC和直流接地)用于连接对应的电压发生器。+/-DC触点对应于图1中的位置(24)。正+/-DC用于正离子，负电压用于负离子。在离子迁移率扫描期间，+/-DC稳定接近接地值，如图1的示图B所示。如果电场分布的形状固定，则TIMS设备只需要从合适的发生器递送的两相射频电压和单个直流电压。可轻松构建内部还具有径向射频八极场(N＝4)的卷筒射频离子导向器。图3在右手侧示出了具有八极射频场的TIMS设备的卷筒射频离子导向器(60)，包括八排(61–64)内部电极。采用类似方式可制作带有六极(N＝3)或甚至十二极(N＝6)射频场的TIMS管道。
图4示出了用于TIMS设备的电极系统。柔性PCB箔片(40)折叠形成矩形射频离子导向器，其包括内部电极，用于在入口处产生八极射频场，并且在出口处产生射频四极场。在右手侧，柔性PCB箔片(40)展开，显示出在入口处的八排内部电极和出口处的四排电极。每隔一排连接到射频电压的相同相；相邻排连接到不同的相。各排的不同电极被施加有不同的直流电压，以便在射频离子导向器中产生轴向直流电场分布。在左手侧，柔性PCB箔片(40)被折叠成具有矩形内截面的管道。如仅以示意性方式示出的，柔性PCB箔片(40)的外表面(47)和(48)带有为内部电极(46)提供射频和划分直流电压所需的电容器和电阻器。
图5示出了用于产生四极、六极、八极和十二极射频场的由折叠PCB形成的射频离子导向器的截面。图5底部示出由射频场在径向方向上产生的赝势分布。四极场具有很强的抛物线赝势分布，将离子保持在轴上。六极、八极和十二极射频场的赝势分布在底部更宽，在离子因空间电荷效应损失之前可获取更多的离子。圆点的集合示意性地示出了在空间电荷极限附近的离子的数量和分布。在八极和十二极射频场中，离子被其空间电荷推动至管道外部，保持中心部分为空。通过模拟已示出，用于操作TIMS设备所需的内截面不必是正圆形。在轴附近，即使在直线型管道中，气流也具有良好的近似抛物线的速度分布。
图6示出了两个TIMS设备的射频离子导向器的截面。在左手侧(A,B,C)，示出了具有四极射频场的TIMS设备，其中填充了不同离子数量的单个离子种类(A数量最少，C数量最多)。而在图1中代表不同离子种类的离子大小的圆点在暗示以下内容方面有些误导性：离子种类的离子在射频离子导向器中空间地分布并形成离子云；而在模拟中已发现离子种类的空间分布被空间电荷效应牵引，形成长梭状，而非小圆球云，这是因为径向和轴向上有不对称的约束力。在右手侧(D,E,F)示出了具有八极射频场的TIMS设备，其中也填充了不同离子数量的单个离子种类(D数量最少，F数量最多)。在射频八极场中，单一离子种类的离子云具有圆管的形状，也就是离子密度在轴外位置最高。在射频离子导向器的中心部分中，离子由于空间电荷而被压向外部。由于离子数量更高，“离子筒状物”更接近射频离子导向器的内表面并且沿轴向分布。如果存在更多的不同离子种类，情况在某种程度上会变得混乱，因为各离子云会相互影响，但在TIMS设备的扫描期间，离子种类依次离开设备。与四极场相比，使用八极射频场的扫描单元可在发生空间电荷效应导致大量损失之前获得大约三至五倍的离子数。
优选地，TIMS设备在大约二百帕斯卡至三百帕斯卡的气体压力下工作；此气体压力导致离子动能降低。此过程称为“热化”。动能被热化的离子可在更高的多极中保留，不会出现大量损失。
通过TIMS设备的管道的气流是层流，通常在入口区域的下游呈现抛物线速度分布。氮气可作为优选气体。TIMS管道周围的真空条件被选择以使得最大气体速度在几百帕斯卡压力下达到大约每秒100至150米。这一速度只能在轴附近达到，离得远，速度将大幅降低，如图1中的箭头(14)指示。
TIMS到目前被认为需要离子在轴上被俘获，因为离子必须被气流的中心部分以其抛物线速度分布的顶点驱动越过直流电场势垒。否则，相对高的离子迁移分辨率被认为会大幅降低。意外的是，在试验和模拟中发现这一假设不正确。
图7示出单个离子种类在高离子负载下在三个不同TIMS设备中在积聚(G,I,K)和扫描(H,J,L)期间的空间离子分布。在左手侧(G,H)，示出了具有纯四极射频场的TIMS设备。离子在积聚和扫描阶段被集中在射频离子导向器的轴附近。在中间(I,J)，八极射频场合并为四极射频场，使得离子在扫描阶段期间从射频离子导向器释放之前被集中在射频离子导向器的轴上。在纯八极射频场(右手侧K,L)中，圆筒形离子云的离子在被释放时没有集中到射频离子导向器的轴上。尽管轴外释放，尽管迁移率信号(峰)沿着离子迁移率范围有所偏移，但还是可以达到可接受的迁移分辨率。此外，具有纯八极射频场(K,L)的射频离子导向器的离子容量在空间电荷极限处通常比纯四极射频场在空间电荷极限处的容量高三至六倍。优选地，离子在八极射频场中积聚，然后被四极射频场在直流电场势垒的斜坡末端集中到轴上，如中间的(I,J)所示。从八极到四极射频场的过渡有助于高离子容量和高迁移分辨率，并且减少甚至忽略迁移率峰值的偏移。
图8示出了在积聚和扫描期间优选的TIMS设备的射频离子导向器中的离子轨迹。优选TIMS设备包括具有从八极射频场到四极射频场的过渡的射频离子导向器。圆点示意性地代表离子的位置，它们首先被俘获并积聚在八极区域中的轴的外侧，然后当它们从射频离子导向器释放时被集中在射频离子导向器的四极区域中的下游轴上或轴附近。
图9示出了根据本发明的优选PATIMS设备。图的上部中示出的直流电场分布与图2中的相同。TIMS设备的射频离子导向器在PATIMS设备的入口生成八极射频场(阶次N＝4)。在扫描单元中，八极射频场过渡到六极射频场(N＝3)，然后在扫描单元的直流电场势垒的平台处再过渡到四极射频场(N＝2)。射频四极场(N＝2)将离子限定在射频离子导向器的轴附近，邻近并且位于直流电场势垒的顶点。射频离子导向器可采用卷成圆筒的柔性PCB箔片制作而成。应注意的是插入的六极场并不是必需的；八极场可直接过渡到四极场。
通常，从较高阶射频场到较低阶射频场的过渡不是对称的。电极数较低的多极射频离子导向器的入口分布通常与电极数较高的多极射频离子导向器的出口分布不匹配。只是由于与气流摩擦，离子才进入下一个多极射频离子导向器。图10示出使用具有16排内部电极的系统怎样可以从八极射频场平滑过渡到四极射频场。在左手侧，八极射频场由八排电极(2,4,6,8)产生，其中排(2)和(6)被施加射频电压的第一相，排(4)和(8)被施加射频电压的第二相。其余的电极排(1,3,5,7)保持接地电势。在右手侧，通过向电极(2,3,4)施加射频电压的第一相，并向电极(6,7,8)施加第二相来产生四极射频场。电极(1)和(5)保持接地电势。通过首先向电极(3)和(7)馈送四极射频电压，产生八极射频场与四极射频场的叠加，然后移除电极(2,4,6,8)上的八极射频电压并向电极组(2,3,4)和(6,7,8)施加四极射频电压，可以实现从八极射频场的平滑过渡。
在不同阶次的射频多极场之间存在用于平滑过渡的其他可能结构。美国公开2013/0306861A1(D.Papanastasiou和E.Raptakis；“Ion Guide with Different OrderMultipolar Field Order Distributions Across Like Segments”)中主要描述了使用具有24排电极的结构从十二极电场(N＝6)经过六极电场(N＝3)到四极电场(N＝2)的过渡。
除了使用更高阶射频多极场，TIMS设备的离子容量可通过提供更大直径(至少是TIMS设备一部分中的直径)来提高。图11示出了具有射频离子导向器(11b)的TIMS设备，其以宽直径开始，并且其沿着上游部分生成径向射频八极场。之后，射频离子导向器(11b)的直径变小，并且在下游部分中生成径向射频四极场。通过图10所示的具有电极结构的环状电极的堆叠来产生八极和四极场，允许利用部分重叠的不同阶次的射频场的平滑过渡。在较宽的上游部分中，气流(14a)比在较窄的下游部分中的气流(14b)显著更慢。在图的顶部示出了径向射频场的等势线。
图12示出了由柔性PCB箔片卷成的TIMS设备的一部分的圆锥结构。PCB箔片可带有用于在外部分布射频和直流电压的电部件(未示出)。

Claims (19)

1.一种俘获离子迁移率分析仪，包括：具有斜坡的直流电场势垒和对抗的气流，所述气流朝向所述直流电场势垒驱动离子，使得离子根据其迁移率沿所述斜坡被俘获并被分离；以及射频离子导向器，所述射频离子导向器产生阶次比阶次N＝2的射频四极场更高的射频多极场，使得所述射频多极场中的离子密度在远离所述离子导向器的轴的位置处最高，允许累积离子而不因空间电荷效应发生损失。
2.根据权利要求1所述的俘获离子迁移率分析仪，其中阶次N>2的所述射频多极场沿所述直流电场势垒延伸。
3.根据权利要求2所述的俘获离子迁移率分析仪，其中，所述射频离子导向器额外产生阶次N＝2的射频四极场，所述射频四极场实质上比阶次N>2的所述射频多极场弱。
4.根据权利要求1所述的俘获离子迁移率分析仪，其中，阶次N>2的所述射频多极场沿着所述射频离子导向器过渡到较低阶的射频多极场。
5.根据权利要求4所述的俘获离子迁移率分析仪，其中，所述射频离子导向器包括16排的内部电极的系统，所述内部电极被施加有射频电势，并且所述射频离子导向器产生从八极射频多极场到四极射频场的过渡。
6.根据权利要求4所述的俘获离子迁移率分析仪，其中，所述射频离子导向器包括24排的内部电极的系统，所述内部电极被施加有射频电势，并且所述射频离子导向器产生从十二极射频场可选地经由六极射频场到四极射频场的过渡。
7.根据权利要求1所述的俘获离子迁移率分析仪，其中，阶次N>2的所述射频多极场是阶次N＝3的六极射频场、阶次N＝4的八极射频场和阶次N＝6的十二极射频场之一，或是具有堆叠的环状电极的离子导向器的射频场。
8.根据权利要求1所述的俘获离子迁移率分析仪，其中柔性PCB电路板被卷起或折叠以形成所述射频离子导向器，所述射频离子导向器在一侧包括内部电极并且在另一侧包括电连接和部件。
9.根据权利要求1所述的俘获离子迁移率分析仪，其中，层流气流由气密管形成，所述气密管在入口处具有较大内径，并且在出口处具有较小内径。
10.根据权利要求9所述的俘获离子迁移率分析仪，其中，在所述气密管的具有较大直径的分段中产生至少三阶的射频多极场，而在出口处具有较小直径的分段中四极射频场占优势。
11.一种质谱系统，包括俘获离子迁移率分析仪和下游质量分析仪，所述俘获离子迁移率分析仪包括斜坡形式的直流电场势垒和对抗的气流，所述气流朝向所述直流电场势垒驱动离子，使得离子根据其迁移率沿所述斜坡被俘获并被分离，并且所述俘获离子迁移率分析仪包括射频离子导向器，所述射频离子导向器产生阶次比阶次N＝2的四极射频场更高的射频多极场，使得所述射频多极场中的离子密度在远离所述离子导向器的轴的位置处最高，允许累积离子而不因空间电荷效应发生损失。
12.根据权利要求11所述的质谱系统，其中，所述质量分析仪是具有正交离子注入的飞行时间质量分析仪、静电离子阱、射频离子阱、四极滤质器和离子回旋频率质量分析仪中的一种。
13.根据权利要求11所述的质谱系统，其中，四极滤质器和下游碎片池位于所述离子迁移率分析仪和所述质量分析仪之间。
14.一种操作俘获离子迁移率分析仪的方法，包括步骤：
(a)在离子源中产生离子；
(b)将所述离子传送到离子导向器中；
(c)通过阶次高于阶次N＝2的射频四极场的射频多极场将所述离子径向地约束在所述离子导向器中，使得所述射频多极场中的离子密度在远离所述离子导向器的轴的位置处最高，允许累积离子而不因空间电荷效应发生损失；
(d)通过直流电场斜坡以及朝向所述直流电场斜坡驱动离子的对抗的气流将所述离子轴向地俘获在所述离子导向器中；以及
(e)通过改变所述直流电场和/或所述气流，根据俘获离子的迁移率从所述离子导向器释放俘获离子。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，传送的离子种类的数量高到使得至少一种离子种类的离子密度由于传送的离子的空间电荷而在沿着整个离子导向器的至少一部分的轴外位置处成为最高。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述至少一种离子种类在轴外位置上从所述离子导向器被释放。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，由沿着所述离子导向器的上游部分的阶次N>2的射频多极场以及由沿着所述离子导向器的更下游部分的四极射频场径向地约束所述离子，并且
其中，所述离子在所述离子导向器的所述更下游部分从所述离子导向器的轴上位置被释放。
18.一种俘获离子迁移率分析仪，包括射频离子导向器，所述射频离子导向器产生阶次比阶次N＝2的射频四极场更高的射频多极场，其中，所述射频离子导向器额外产生阶次N＝2的射频四极场，所述射频四极场比沿着所述离子导向器的第一部分的阶次N>2的射频多极场弱，并且比沿着所述离子导向器的第二部分的阶次N>2的射频多极场强。
19.根据权利要求18所述的俘获离子迁移率分析仪，进一步包括直流电场势垒和对抗的气流，所述气流朝向所述直流电场势垒驱动离子，其中所述射频四极场比位于所述直流电场势垒顶点上的阶次N>2的所述射频多极场强。
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