CN107459513A - N,4‑二苯基‑5‑(1,2,4‑三唑基)‑2‑噻唑胺衍生物及其医药用途 - Google Patents

N,4‑二苯基‑5‑(1,2,4‑三唑基)‑2‑噻唑胺衍生物及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类如结构式I所示的N,4‑二苯基‑5‑(1,2,4‑三唑基)‑2‑噻唑胺衍生物及其在药学上可接受的盐；N,4‑二苯基‑5‑(1,2,4‑三唑基)‑2‑噻唑胺衍生物在制备抗癌药物中的应用。I式中X1选自：氟、氯、溴或碘；X2选自：氟、氯、溴或碘；X3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y1选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y2选自：氢、氘、C1~C2烷基、三氟甲基、氟、氯、溴或碘；Y3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘。

Description

N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其医药 用途
技术领域
本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其制备方法与作为抗癌药的应用。
背景技术
刘建兵等 [Syn. Commun, 2011，41：3197-3206] 描述了4-（2，4-二氟苯基-5-（1，2，4-三唑基）苯氨基噻唑衍生物（A）的合成及其杀菌活性。其活性数据如表1中。
A
表1 4-（2，4-二氟苯基-5-（1，2，4-三唑基）苯氨基噻唑衍生物的抗真菌活性
中国发明专利[CN102675303B．2014-4-9]公开了2-芳氨基-4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑B的合成及其对于人乳腺癌细胞(Hela细胞)和人肺腺癌细胞(A549细胞)的抑制作用，其抗癌活性数据如表2所示。
B
表2 2-芳氨基-4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑对癌细胞的抑制作用
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其在药学上可接受的盐：
Ⅰ
式中X1选自：氟、氯、溴或碘；X2选自：氟、氯、溴或碘；X3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y1选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y2选自：氢、氘、C1~C2烷基、三氟甲基、氟、氯、溴或碘；Y3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘。
进一步，N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物选自：
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氯苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氟苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(4-氟苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑或4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑。
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述通式I所示的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
I
式中，X1选自：氟、氯、溴或碘；X2选自：氟、氯、溴或碘；X3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y1选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y2选自：氢、氘、C1~C2烷基、三氟甲基、氟、氯、溴或碘；Y3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘。
本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物及其药学上可接受的盐在其药物组合物中的含量通常为0.1%~95 %重量百分比。
本发明化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂（包括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括o/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、粉针剂和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂（包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐的胶囊剂。
为将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明技术方案的第四方面是提供本发明第一方面所述N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备抗癌药物方面的应用。
进一步，本发明第一方面所述N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备抗乳腺癌药物方面的应用。
进一步，本发明第一方面所述N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备抗人肺腺癌药物方面的应用。
有益技术效果：本发明的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物是一类新结构类型的具有抗癌活性的化合物。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物又名4-苯基-2-苯氨基-5-（1,2,4-三唑基）噻唑衍生物。
实施例 1
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑的制备
1.0 mmol 2-溴-2-(1,2,4-三唑-1-基)-1-（2,4-二氯-5-氟苯基）乙酮、20 mL无水乙醇，回流的条件下加入1.0 mmol苯氨基硫脲，TLC监测反应，反应1.0 h，反应液冷却至40℃，滴加氨水调节pH = 7-8，常温反应0.5h，析出黄色固体，抽滤后得浅黄色固体产物4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑，滤饼用冰乙醇洗涤，收集得到的黄色固体，干燥。收率75.1 %，m.p. 225-227℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：6.93 ~ 7.28（m，5H，C6H5），7.36（d，J = 7.8 Hz，1H，C6H2），7.42（s，1H，C6H2），7.92（s，1H，三唑环3-H），8.02（s，1H，三唑环5-H）。
实施例2
4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑的制备
1.0 mmol 2-溴-2-(1,2,4-三唑-1-基)-1-（2,4-二氯苯基）乙酮、20 mL无水乙醇和1.0mmol苯氨基硫脲，回流1.0 h，反应液冷却至40℃，滴加稀氨水调节pH =7-8，常温搅拌0.5h，析出固体，过滤，冰乙醇洗涤得浅黄色粉末4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑，收率80.2%，m.p. 217~219℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ： 5.65（s，2H，C6H5），7.24 ~7.45（m，4H，C6H3，C6H5），7.51（s，1H，C6H3），7.66（d，J = 8.4 Hz，1H，C6H3），7.98（s，1H，三唑环3-H），8.26（s，1H，三唑环5-H）。
实施例3
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得黄色固体4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑，收率47.8%，m.p. 198~200℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ： 7.24（s，1H，C6H4），7.40 ~ 7.50（m，3H，C6H4），7.55（d，J = 8.1 Hz，1H，C6H2），7.63（s，1H，C6H2），7.96（s，1H，三唑环3-H），8.04（s，1H，三唑环5-H）。
实施例4
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得浅黄色固体4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑，收率85.1%，m.p. 217~219℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3） δ：2.23（s，6H，2×CH3），7.03 ~ 7.06（m，2H，C6H3 ），7.15（d，J = 8.0 Hz，1H，C6H3），7.28（s，1H，C6H2），7.45（d，J = 6.4 Hz，1H，C6H2），7.93（s，1H，三唑环3-H），8.01（s，1H，三唑环5-H）。
实施例5
4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得浅黄色粉末4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑，收率88.8%，m.p. 212~214℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：2.23（s，3H，CH3），2.26（s，3H，CH3），6.95 ~ 6.97（m，2H，C6H3），7.09（d，J = 8.0 Hz，1H，C6H3），7.15（dd，J =8.0，2.0 Hz，1H，2,4-diClC6H3），7.31（d，J = 8.0 Hz，1H，2,4-diClC6H3），7.34（d，J = 2.0Hz，1H，2,4-diClC6H3），7.93（s，1H，三唑环3-H），8.01（s，1H，三唑环5-H）。
实施例6
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氯苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氯苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得黄色片状固体4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氯苯氨基)噻唑，收率46.2%，m.p. 162~164℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ： 7.09 ~ 7.12（m，1H，C6H4），7.27 ~ 7.34（m，2H，C6H4），7.41 ~ 7.43（m，2H，C6H2），7.94（dd，J = 8.2，1.8Hz，1H，C6H4），7.99（s，1H，三唑环3-H），8.05（s，1H，三唑环5-H），8.28（s，1H，NH）。
实施例7
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得浅黄色粉末4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑，收率40.4%，m.p. 228~230℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ： 7.13 ~ 7.22（m，3H，C6H4），7.25（s，1H，C6H2），7.29（d，J = 7.6 Hz，1H，C6H4），7.42（d，J = 8.0 Hz，1H，C6H2），7.95（s，1H，三唑环3-H），8.03（s，1H，三唑环5-H）。
实施例8
4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得浅黄色粉末4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑，收率43.7%，m.p. 230~232℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ： 7.10 ~ 7.14（m，1H，C6H4），7.16（d，J = 8.4 Hz，1H，C6H4），7.22（d，J = 1.6 Hz，1H，C6H4），7.24（s，1H，C6H3），7.29（d，J= 8.8 Hz，1H，C6H4），7.33（d，J = 8.0 Hz，1H，C6H3），7.40（d，J = 1.6 Hz，1H，C6H3），7.90（s，1H，三唑环3-H，）， 8.01（s，1H，三唑环5-H）。
实施例9
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氟苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氟苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得黄色固体4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氟苯氨基)噻唑，收率56.7%，m.p. 232~235℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ： 7.09 ~ 7.20（m，3H，C6H4），7.30（d，J = 8.8 Hz，1H，C6H4），7.47（d，J = 6.6 Hz，1H，C6H2），7.92（d，J = 8.2 Hz，1H，C6H2），7.96（s，1H，三唑环3-H），8.04（s，1H，三唑环5-H）。
实施例10
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(4-氟苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(4-氟苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得白色粉末4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(4-氟苯氨基)噻唑，收率47.9%，m.p. 182~184℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ： 6.97 ~ 7.02（m，2H，C6H4），7.10 ~ 7.13（m，2H，C6H4），7.17（d，J = 8.7 Hz，1H，C6H2），7.31（d，J = 6.6 Hz，1H，C6H2），7.92（s，1H，三唑环3-H），8.00（s，1H，三唑环5-H），9.61（s，1H，NH）。
实施例11
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得黄色粉末4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑，收率50.3%，m.p. 250~252℃；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ： 7.40（t，J= 9.0 Hz，1H，C6H3），7.54（d，J = 8.7 Hz，1H，C6H3），7.65（d，J = 9.2 Hz，1H，C6H3），7.90（s，1H，C6H2），7.97（s，1H，C6H2），8.21（s，1H，三唑环3-H），8.67（s，1H，三唑环5-H），10.83（s，1H，NH）。
实施例12
4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑，反应1h，得白色固体4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑，收率50.7%，m.p. 241~243℃；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ： 7.40（t，J = 9.0 Hz，1H，C6H3），7.48 ~ 7.52（m，3H，C6H3，C6H3），7.71（s，1H，C6H3），7.99（d，J = 6.8 Hz，1H，C6H3），8.19（s，1H，三唑环3-H），8.61（s，1H，三唑环5-H），10.81（s，1H，NH）。
实施例13
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得粉色粉末4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑，收率63.2%，m.p. 256~258℃；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ： 7.53（d，J =8.8 Hz，1H，C6H3），7.57（d，J = 8.8 Hz，1H，C6H3），7.64（d，J = 9.4 Hz，1H，C6H2），7.89（d，J= 2.4 Hz，1H，C6H3），8.04（s，1H，C6H2），8.21（s，1H，三唑环3-H），8.67（s，1H，三唑环5-H），10.92（s，1H，NH）。
实施例 14
N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其盐的抗肿瘤活性
1. 抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-（4，5-二甲基-2-噻唑）-2，5-二苯基溴化四氮唑; 3-（4，5-dimethylthiazol-2-yl）-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon），而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2. 抗肿瘤活性实验
试 样：实施例化合物。
细胞系：肺腺癌细胞系A549和乳腺癌细胞系MCF-7（中南大学湘雅医学院细胞库提供）。
试 剂：噻唑蓝（MTT）、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素（美国英杰生命技术公司）；胰酶（美国AMRESCO公司）；96孔培养板（美国英杰生命技术公司）；二甲基亚砜（美国Sigma公司）。
仪 器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱（上海力申科学仪器有限公司）；XSP-15C型倒置显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；Multiskan MK3型酶标仪（美国Thermo公司）；超纯水制备仪（美国Milli-Q公司）。
实验操作：试样对A549细胞和MCF-7细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置10 μM浓度，四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570 nm。
3. 抗肿瘤活性评价
细胞抑制率计算：
对A549细胞株活性结果：
在浓度10μM下，4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑对A549细胞株的抑制率分别为51.67和50.60%；4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑对A549细胞株的IC50都小于10μM。
对MCF-7细胞株活性结果见下表3。
表3 N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物对MCF-7细胞株的抑制率
N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物， 10μM 抑制率/%
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑 66.59
4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑 57.19
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑 78.86
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑 68.29
4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑 53.10
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑 56.10
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑 50.50
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑 71.60
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑和4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑对MCF-7细胞株的IC50都小于10μM。
活性测试结果显示，N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物对人肺腺癌细胞（A549细胞）和乳腺癌细胞(MCF-7细胞)良好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。

Claims (9)

1.一类化学结构式I所示的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其在药学上可接受的盐：
Ⅰ
式中X1选自：氟、氯、溴或碘；X2选自：氟、氯、溴或碘；X3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y1选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y2选自：氢、氘、C1~C2烷基、三氟甲基、氟、氯、溴或碘；Y3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘。
2.权利要求1所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物选自：
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氯苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氟苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(4-氟苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑或4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑。
3.权利要求1所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
I
式中X1 ~X3和Y1 ~Y3的定义如权利要求1所述。
4.权利要求1所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物在制备抗癌药物中应用。
5.权利要求1所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物在制备抗肺癌细胞药物中应用。
6.权利要求1所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物在制备抗人乳腺癌细胞药物中应用。
7.权利要求2所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物在制备抗癌药物中应用。
8.权利要求2所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物在制备抗肺癌细胞药物中应用。
9.权利要求2所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物在制备抗人乳腺癌细胞药物中应用。
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