CN107459513A - N,4‑二苯基‑5‑(1,2,4‑三唑基)‑2‑噻唑胺衍生物及其医药用途 - Google Patents
N,4‑二苯基‑5‑(1,2,4‑三唑基)‑2‑噻唑胺衍生物及其医药用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107459513A CN107459513A CN201710825001.3A CN201710825001A CN107459513A CN 107459513 A CN107459513 A CN 107459513A CN 201710825001 A CN201710825001 A CN 201710825001A CN 107459513 A CN107459513 A CN 107459513A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- triazolyls
- thiazole
- chloro
- bis
- diphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 title claims abstract description 29
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 title claims abstract description 29
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 title claims abstract description 26
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 title abstract 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 25
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- -1 C1~C2Alkyl Chemical compound 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims abstract 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- RABBMOYULJIAFU-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole;thiophene Chemical class C=1C=CNC=1.C=1C=CSC=1 RABBMOYULJIAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 3
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-2-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=N[NH+]=NN1 QGZCUOLOTMJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- JDXKTOBMLZLCSB-UHFFFAOYSA-N anilinothiourea Chemical class NC(=S)NNC1=CC=CC=C1 JDXKTOBMLZLCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- FXICHSQUUNYSCS-UHFFFAOYSA-N azane;chlorobenzene Chemical compound N.ClC1=CC=CC=C1 FXICHSQUUNYSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- QEZIFBAXJMHDJP-UHFFFAOYSA-N n-chloro-4-fluoroaniline Chemical class FC1=CC=C(NCl)C=C1 QEZIFBAXJMHDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGVGQYZRJXSMGC-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC1=NC=CS1 OGVGQYZRJXSMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical class NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000594182 Sarcophaga sigma Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical class CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一类如结构式I所示的N,4‑二苯基‑5‑(1,2,4‑三唑基)‑2‑噻唑胺衍生物及其在药学上可接受的盐；N,4‑二苯基‑5‑(1,2,4‑三唑基)‑2‑噻唑胺衍生物在制备抗癌药物中的应用。I式中X1选自：氟、氯、溴或碘；X2选自：氟、氯、溴或碘；X3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y1选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y2选自：氢、氘、C1~C2烷基、三氟甲基、氟、氯、溴或碘；Y3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘。
Description
技术领域
本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其制备方法与作为抗癌药的应用。
背景技术
刘建兵等 [Syn. Commun, 2011，41：3197-3206] 描述了4-（2，4-二氟苯基-5-（1，2，4-三唑基）苯氨基噻唑衍生物（A）的合成及其杀菌活性。其活性数据如表1中。
A
表1 4-（2，4-二氟苯基-5-（1，2，4-三唑基）苯氨基噻唑衍生物的抗真菌活性
中国发明专利[CN102675303B．2014-4-9]公开了2-芳氨基-4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑B的合成及其对于人乳腺癌细胞(Hela细胞)和人肺腺癌细胞(A549细胞)的抑制作用，其抗癌活性数据如表2所示。
B
表2 2-芳氨基-4-叔丁基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑对癌细胞的抑制作用
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其在药学上可接受的盐：
Ⅰ
式中X1选自：氟、氯、溴或碘；X2选自：氟、氯、溴或碘；X3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y1选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y2选自：氢、氘、C1~C2烷基、三氟甲基、氟、氯、溴或碘；Y3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘。
进一步，N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物选自：
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氯苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氟苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(4-氟苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑或4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑。
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述通式I所示的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
I
式中，X1选自：氟、氯、溴或碘；X2选自：氟、氯、溴或碘；X3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y1选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y2选自：氢、氘、C1~C2烷基、三氟甲基、氟、氯、溴或碘；Y3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘。
本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物及其药学上可接受的盐在其药物组合物中的含量通常为0.1%~95 %重量百分比。
本发明化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂（包括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括o/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、粉针剂和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂（包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐的胶囊剂。
为将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明技术方案的第四方面是提供本发明第一方面所述N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备抗癌药物方面的应用。
进一步，本发明第一方面所述N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备抗乳腺癌药物方面的应用。
进一步，本发明第一方面所述N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备抗人肺腺癌药物方面的应用。
有益技术效果：本发明的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物是一类新结构类型的具有抗癌活性的化合物。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物又名4-苯基-2-苯氨基-5-（1,2,4-三唑基）噻唑衍生物。
实施例 1
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑的制备
1.0 mmol 2-溴-2-(1,2,4-三唑-1-基)-1-（2,4-二氯-5-氟苯基）乙酮、20 mL无水乙醇，回流的条件下加入1.0 mmol苯氨基硫脲，TLC监测反应，反应1.0 h，反应液冷却至40℃，滴加氨水调节pH = 7-8，常温反应0.5h，析出黄色固体，抽滤后得浅黄色固体产物4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑，滤饼用冰乙醇洗涤，收集得到的黄色固体，干燥。收率75.1 %，m.p. 225-227℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：6.93 ~ 7.28（m，5H，C6H5），7.36（d，J = 7.8 Hz，1H，C6H2），7.42（s，1H，C6H2），7.92（s，1H，三唑环3-H），8.02（s，1H，三唑环5-H）。
实施例2
4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑的制备
1.0 mmol 2-溴-2-(1,2,4-三唑-1-基)-1-（2,4-二氯苯基）乙酮、20 mL无水乙醇和1.0mmol苯氨基硫脲，回流1.0 h，反应液冷却至40℃，滴加稀氨水调节pH =7-8，常温搅拌0.5h，析出固体，过滤，冰乙醇洗涤得浅黄色粉末4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑，收率80.2%，m.p. 217~219℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ： 5.65（s，2H，C6H5），7.24 ~7.45（m，4H，C6H3，C6H5），7.51（s，1H，C6H3），7.66（d，J = 8.4 Hz，1H，C6H3），7.98（s，1H，三唑环3-H），8.26（s，1H，三唑环5-H）。
实施例3
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得黄色固体4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑，收率47.8%，m.p. 198~200℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ： 7.24（s，1H，C6H4），7.40 ~ 7.50（m，3H，C6H4），7.55（d，J = 8.1 Hz，1H，C6H2），7.63（s，1H，C6H2），7.96（s，1H，三唑环3-H），8.04（s，1H，三唑环5-H）。
实施例4
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得浅黄色固体4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑，收率85.1%，m.p. 217~219℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3） δ：2.23（s，6H，2×CH3），7.03 ~ 7.06（m，2H，C6H3 ），7.15（d，J = 8.0 Hz，1H，C6H3），7.28（s，1H，C6H2），7.45（d，J = 6.4 Hz，1H，C6H2），7.93（s，1H，三唑环3-H），8.01（s，1H，三唑环5-H）。
实施例5
4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得浅黄色粉末4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑，收率88.8%，m.p. 212~214℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：2.23（s，3H，CH3），2.26（s，3H，CH3），6.95 ~ 6.97（m，2H，C6H3），7.09（d，J = 8.0 Hz，1H，C6H3），7.15（dd，J =8.0，2.0 Hz，1H，2,4-diClC6H3），7.31（d，J = 8.0 Hz，1H，2,4-diClC6H3），7.34（d，J = 2.0Hz，1H，2,4-diClC6H3），7.93（s，1H，三唑环3-H），8.01（s，1H，三唑环5-H）。
实施例6
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氯苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氯苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得黄色片状固体4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氯苯氨基)噻唑，收率46.2%，m.p. 162~164℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ： 7.09 ~ 7.12（m，1H，C6H4），7.27 ~ 7.34（m，2H，C6H4），7.41 ~ 7.43（m，2H，C6H2），7.94（dd，J = 8.2，1.8Hz，1H，C6H4），7.99（s，1H，三唑环3-H），8.05（s，1H，三唑环5-H），8.28（s，1H，NH）。
实施例7
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得浅黄色粉末4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑，收率40.4%，m.p. 228~230℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ： 7.13 ~ 7.22（m，3H，C6H4），7.25（s，1H，C6H2），7.29（d，J = 7.6 Hz，1H，C6H4），7.42（d，J = 8.0 Hz，1H，C6H2），7.95（s，1H，三唑环3-H），8.03（s，1H，三唑环5-H）。
实施例8
4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得浅黄色粉末4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑，收率43.7%，m.p. 230~232℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ： 7.10 ~ 7.14（m，1H，C6H4），7.16（d，J = 8.4 Hz，1H，C6H4），7.22（d，J = 1.6 Hz，1H，C6H4），7.24（s，1H，C6H3），7.29（d，J= 8.8 Hz，1H，C6H4），7.33（d，J = 8.0 Hz，1H，C6H3），7.40（d，J = 1.6 Hz，1H，C6H3），7.90（s，1H，三唑环3-H，）， 8.01（s，1H，三唑环5-H）。
实施例9
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氟苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氟苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得黄色固体4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氟苯氨基)噻唑，收率56.7%，m.p. 232~235℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ： 7.09 ~ 7.20（m，3H，C6H4），7.30（d，J = 8.8 Hz，1H，C6H4），7.47（d，J = 6.6 Hz，1H，C6H2），7.92（d，J = 8.2 Hz，1H，C6H2），7.96（s，1H，三唑环3-H），8.04（s，1H，三唑环5-H）。
实施例10
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(4-氟苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(4-氟苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得白色粉末4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(4-氟苯氨基)噻唑，收率47.9%，m.p. 182~184℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ： 6.97 ~ 7.02（m，2H，C6H4），7.10 ~ 7.13（m，2H，C6H4），7.17（d，J = 8.7 Hz，1H，C6H2），7.31（d，J = 6.6 Hz，1H，C6H2），7.92（s，1H，三唑环3-H），8.00（s，1H，三唑环5-H），9.61（s，1H，NH）。
实施例11
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得黄色粉末4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑，收率50.3%，m.p. 250~252℃；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ： 7.40（t，J= 9.0 Hz，1H，C6H3），7.54（d，J = 8.7 Hz，1H，C6H3），7.65（d，J = 9.2 Hz，1H，C6H3），7.90（s，1H，C6H2），7.97（s，1H，C6H2），8.21（s，1H，三唑环3-H），8.67（s，1H，三唑环5-H），10.83（s，1H，NH）。
实施例12
4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑，反应1h，得白色固体4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑，收率50.7%，m.p. 241~243℃；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ： 7.40（t，J = 9.0 Hz，1H，C6H3），7.48 ~ 7.52（m，3H，C6H3，C6H3），7.71（s，1H，C6H3），7.99（d，J = 6.8 Hz，1H，C6H3），8.19（s，1H，三唑环3-H），8.61（s，1H，三唑环5-H），10.81（s，1H，NH）。
实施例13
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑的制备
按实施例 1 的方法制备4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑，反应1.0 h，得粉色粉末4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑，收率63.2%，m.p. 256~258℃；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ： 7.53（d，J =8.8 Hz，1H，C6H3），7.57（d，J = 8.8 Hz，1H，C6H3），7.64（d，J = 9.4 Hz，1H，C6H2），7.89（d，J= 2.4 Hz，1H，C6H3），8.04（s，1H，C6H2），8.21（s，1H，三唑环3-H），8.67（s，1H，三唑环5-H），10.92（s，1H，NH）。
实施例 14
N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其盐的抗肿瘤活性
1. 抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-（4，5-二甲基-2-噻唑）-2，5-二苯基溴化四氮唑; 3-（4，5-dimethylthiazol-2-yl）-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒（formazon），而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2. 抗肿瘤活性实验
试 样：实施例化合物。
细胞系：肺腺癌细胞系A549和乳腺癌细胞系MCF-7（中南大学湘雅医学院细胞库提供）。
试 剂：噻唑蓝（MTT）、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素（美国英杰生命技术公司）；胰酶（美国AMRESCO公司）；96孔培养板（美国英杰生命技术公司）；二甲基亚砜（美国Sigma公司）。
仪 器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱（上海力申科学仪器有限公司）；XSP-15C型倒置显微镜（上海长方光学仪器有限公司）；Multiskan MK3型酶标仪（美国Thermo公司）；超纯水制备仪（美国Milli-Q公司）。
实验操作：试样对A549细胞和MCF-7细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置10 μM浓度，四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570 nm。
3. 抗肿瘤活性评价
细胞抑制率计算：
对A549细胞株活性结果：
在浓度10μM下，4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑对A549细胞株的抑制率分别为51.67和50.60%；4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑对A549细胞株的IC50都小于10μM。
对MCF-7细胞株活性结果见下表3。
表3 N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物对MCF-7细胞株的抑制率
| N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物， 10μM | 抑制率/% |
| 4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑 | 66.59 |
| 4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑 | 57.19 |
| 4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑 | 78.86 |
| 4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑 | 68.29 |
| 4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑 | 53.10 |
| 4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑 | 56.10 |
| 4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑 | 50.50 |
| 4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑 | 71.60 |
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑和4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑对MCF-7细胞株的IC50都小于10μM。
活性测试结果显示，N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物对人肺腺癌细胞（A549细胞）和乳腺癌细胞(MCF-7细胞)良好的抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物。
Claims (9)
1.一类化学结构式I所示的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其在药学上可接受的盐：
Ⅰ
式中X1选自：氟、氯、溴或碘；X2选自：氟、氯、溴或碘；X3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y1选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘；Y2选自：氢、氘、C1~C2烷基、三氟甲基、氟、氯、溴或碘；Y3选自：氢、氘、C1~C2烷基、氟、氯、溴或碘。
2.权利要求1所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物选自：
4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-苯氨基噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-三氟甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二甲基苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氯苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(2-氟苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(4-氟苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑、4-(2,4-二氯苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3-氯-4-氟苯氨基)噻唑或4-(2,4-二氯-5-氟苯基)-5-（1,2,4-三唑基）-2-(3,4-二氯苯氨基)噻唑。
3.权利要求1所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
I
式中X1 ~X3和Y1 ~Y3的定义如权利要求1所述。
4.权利要求1所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物在制备抗癌药物中应用。
5.权利要求1所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物在制备抗肺癌细胞药物中应用。
6.权利要求1所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物在制备抗人乳腺癌细胞药物中应用。
7.权利要求2所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物在制备抗癌药物中应用。
8.权利要求2所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物在制备抗肺癌细胞药物中应用。
9.权利要求2所述的N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物在制备抗人乳腺癌细胞药物中应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710825001.3A CN107459513B (zh) | 2017-09-14 | 2017-09-14 | N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其医药用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710825001.3A CN107459513B (zh) | 2017-09-14 | 2017-09-14 | N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其医药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107459513A true CN107459513A (zh) | 2017-12-12 |
| CN107459513B CN107459513B (zh) | 2020-08-07 |
Family
ID=60552324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710825001.3A Expired - Fee Related CN107459513B (zh) | 2017-09-14 | 2017-09-14 | N,4-二苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-噻唑胺衍生物及其医药用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107459513B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102603728A (zh) * | 2012-03-02 | 2012-07-25 | 湖南大学 | 4-烷基-2-芳氨基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑及其制备方法与应用 |
| CN102675303A (zh) * | 2011-10-19 | 2012-09-19 | 湖南大学 | 4-烷基-2-芳氨基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑及其作为制备抗癌药物的应用 |
| CN103159695A (zh) * | 2011-12-08 | 2013-06-19 | 首都师范大学 | 可抑制hiv复制并对耐药hiv病毒株有效的噻唑类化合物及其制备方法和用途 |
-
2017
- 2017-09-14 CN CN201710825001.3A patent/CN107459513B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102675303A (zh) * | 2011-10-19 | 2012-09-19 | 湖南大学 | 4-烷基-2-芳氨基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑及其作为制备抗癌药物的应用 |
| CN103159695A (zh) * | 2011-12-08 | 2013-06-19 | 首都师范大学 | 可抑制hiv复制并对耐药hiv病毒株有效的噻唑类化合物及其制备方法和用途 |
| CN102603728A (zh) * | 2012-03-02 | 2012-07-25 | 湖南大学 | 4-烷基-2-芳氨基-5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LIU, JIAN-BING ET AL.: "Synthesis and biological activities evaluation of new 4-(2,4-difluorophenyl)-N-aryl-5-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)thiazol-2-amine", 《SYNTHETIC COMMUNICATIONS》 * |
| 刘建兵: "某些新型含氮杂环化合物的合成及生物活性研究", 《南开大学博士学位论文》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107459513B (zh) | 2020-08-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104603123B (zh) | 曲格列汀的固态形式及其制备方法和用途 | |
| CN108440468A (zh) | 2-(苯并呋喃-5-基)苯酚及其作为抗癌药物的应用 | |
| CN105693665B (zh) | 含苯并呋喃环的芳甲酰腙衍生物及其制备方法与医药用途 | |
| CN106938989B (zh) | N-(5-苄基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN107141284B (zh) | 黄连碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途 | |
| CN107987033A (zh) | 香草醛及其异构体在制备na抑制剂中的应用 | |
| CN105777739B (zh) | 萘氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其医药用途 | |
| CN107459513A (zh) | N,4‑二苯基‑5‑(1,2,4‑三唑基)‑2‑噻唑胺衍生物及其医药用途 | |
| CN106188030B (zh) | N-(5-胡椒基噻唑-2-基)二氯酰胺衍生物 | |
| CN105646579B (zh) | [2‑(1h)‑喹啉酮‑3‑基]苯氨甲基膦酸酯作为抗癌药物的应用 | |
| CN108003152A (zh) | 4-苯基-5-(1,2,4-三唑基)-2-吡啶氨基噻唑衍生物及其医药用途 | |
| CN107098897A (zh) | N-(5-胡椒基噻唑-2-基)-3,5-二硝基苯甲酰胺及其医药用途 | |
| CN105566389B (zh) | [2‑(1h)‑喹啉酮‑3‑基]萘氨甲基膦酸酯作为抗癌药物的应用 | |
| CN110229081A (zh) | 2,4-二硝基苯腙衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN107118176B (zh) | N-（5-苄基噻唑-2-基）吗啉基酰胺及其医药用途 | |
| CN108272786A (zh) | 1-[3-(苯并呋喃-5-基)苯基]-2-丙酮苯甲酰腙的医药用途 | |
| CN107098895A (zh) | 苯氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN107098898A (zh) | 氮杂环氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN108530439A (zh) | 呋喃甲酰胺衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN107011337B (zh) | N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]哌啶基酰胺及其医药用途 | |
| CN107098916B (zh) | 7-(吡啶亚甲基)二氢呋喃并色满酮及其制备方法与应用 | |
| CN107365280A (zh) | N-(噻唑-2-基)哌嗪基酰胺衍生物及其作为抗癌药物的应用 | |
| CN107365308A (zh) | N-(5-胡椒基噻唑-2-基)酰胺衍生物及其作为抗肿瘤药的应用 | |
| EP4272741A1 (en) | Pharmaceutical composition of multi-target protein kinase inhibitors, and use thereof | |
| CN107334760B (zh) | 7-亚苄基二氢呋喃并色满酮在制备抗癌药中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20200807 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |