CN107098916B - 7-(吡啶亚甲基)二氢呋喃并色满酮及其制备方法与应用 - Google Patents

7-(吡啶亚甲基)二氢呋喃并色满酮及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107098916B
CN107098916B CN201710482820.2A CN201710482820A CN107098916B CN 107098916 B CN107098916 B CN 107098916B CN 201710482820 A CN201710482820 A CN 201710482820A CN 107098916 B CN107098916 B CN 107098916B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chroman
dihydro
methylene
pyridine
pyridyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710482820.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107098916A (zh
Inventor
胡艾希
陈佳
梁永东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan University
Original Assignee
Hunan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan University filed Critical Hunan University
Priority to CN201710482820.2A priority Critical patent/CN107098916B/zh
Publication of CN107098916A publication Critical patent/CN107098916A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107098916B publication Critical patent/CN107098916B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了结构式Ⅰ所示的7‑(吡啶亚甲基)‑7，8‑二氢‑2H‑呋喃并[3，2‑h]色满‑6(3H)‑酮及其药学上可接受的盐，其制备方法和药物组合物在制备抗癌药物中的应用。其中R选自：氢、C1～C2烷基；吡啶基选自：2‑吡啶基，3‑吡啶基或4‑吡啶基。

Description

7-(吡啶亚甲基)二氢呋喃并色满酮及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一类新化合物的制备与应用；具体是7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮的制备与作为抗癌药的应用。
背景技术
Perjési等[Eur.J.Med.Chem.,2008,43:839-845]描述了苯并吡喃酮衍生物的制备，其中化合物A对人癌细胞株Molt4/C8和CEM具有很强的抑制活性，IC50值分别为5.22μM和4.81μM，且对人体正常细胞具有较低的毒性，小鼠体内测试表明其优先杀死恶性癌细胞，具有良好的体内相容性。
Noushini等[Daru.J.Pharm.Sci.,2013,21:31]从间二苯酚出发构建了色满-4-酮结构，再与芳甲醛反应得到化合物B，并采用MTT法测试了其对MDA-MB-231、KB和SK-N-MC细胞的抑制活性。化合物B对MDA-MB-231和SK-N-MC细胞的抑制效果优于阳性对照物依托泊苷。
Letafat等[Iran.J.Basic Med.Sci.,2013,16:1155-1162]描述了苯并吡喃酮类化合物的制备，并测试了其对K526、MDA-MB-231和SK-N-MC的抗癌活性。发现了化合物C具有较好的抗癌活性(IC50≤3.86μg/mL)，活性优于阳性对照物依托泊苷。
Ivanova等[Mol.Biol.Rep.,2013,40:4571–4580]描述了3-苯亚甲基-4-色满酮及硫满-4-酮类化合物的制备，并测试其对HUVECs细胞抗增殖活性，其中化合物D对HUVECs细胞表现出最强的抑制活性(IC50＝19μM)。
Alipour等[Daru.J.Pharm.Sci.,2014,22:41]以芝麻酚为原料制备了3-亚苄基取代的6,7-二氧亚甲基-4-色满酮，并测试了其对三种不同乳腺癌细胞MCF-7、T47D和MDA-MB-231的抑制活性。其中化合物E对三种癌细胞均表现出良好的抑制活性，IC50分别为6.2μg/mL、4.6μg/mL和9.3μg/mL。
中国发明专利[CN103070858A]描述了含有苯并丙内酯基的2-甲基丁烯酸酯(F)；其在制备抗γ型人类疱疹病毒药物上的应用。
中国发明专利[CN105541859A，2016.5.4]描述了7-亚苄基-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮的制备及其神经氨酸酶抑制作用。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮、其制备方法、药物组合物和用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了一类如化学结构式Ⅰ所示的7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮及其药学上可接受的盐：
其中R选自：氢、C1～C2烷基；吡啶基选自：2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基。
进一步的，优选的化合物选自：
7-(吡啶-2-基亚甲基)-2,2-二甲基-7,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)-酮、7-(吡啶-3-基亚甲基)-2,2-二甲基-7,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)-酮或7-(吡啶-4-基亚甲基)-2,2-二甲基-7,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)-酮。
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述结构式I所示的7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
其中R选自：氢、C1～C2烷基；吡啶基选自：2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基。
本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明的7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物及其药学上可接受的盐在其药物组合物中的含量通常为0.1％～95％重量百分比。
本发明化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐的胶囊剂。
为将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明技术方案的第四方面是提供本发明第一方面所述7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备抗癌药物方面的应用。
本发明技术方案还提供本发明第一方面所述7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备抗人结肠癌细胞SW480药物方面的应用：
有益技术效果：本发明的7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮是一类新结构类型的具有抗癌活性的化合物。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
7-(吡啶-4-基亚甲基)-2,2-二甲基-7,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)-酮的制备
1.5mmol 2,2-二甲基-7,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)-酮D，5mL乙醇和3～5滴5％NaOH溶液，室温搅拌，加入1.55mmol 4-吡啶甲醛，反应2.0h，加入100mL冰水，搅拌15min，析出沉淀，抽滤，冰水、冰乙醇淋洗，乙醇重结晶，得黄色固体7-(吡啶-4-基亚甲基)-2,2-二甲基-7,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)-酮，收率40.3％，m.p.179～181℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.54(s，6H，2×CH3)，3.09(s，2H，CH2)，5.31(s，2H，OCH2)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H，C6H2)，7.19(d，J＝5.1Hz，2H，C5H4N 2,6-H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H，C6H2)，7.73(s，1H，＝CH)，8.71(d，J＝3.2Hz，2H，C5H4N 3,5-H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：28.22，43.59，67.45，88.86，118.59，119.86，122.02，123.56，134.01，134.33，135.61，141.92，146.06，146.72，150.28，181.30。
实施例2
7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮及其盐的抗肿瘤活性
1.抗肿瘤活性原理
MTT法生物活性测试又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。MTT分析法以活细胞代谢物还原剂噻唑蓝[3-(4，5-二甲基-2-噻唑)-2，5-二苯基溴化四氮唑；3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide，MTT]为基础。MTT是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的甲瓒(formazon)，而死细胞则无此功能。用DMSO溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。根据光密度值的变化观察样品对肿瘤细胞的抑制作用。
2.抗肿瘤活性实验
试样：实施例化合物。
细胞系：人结肠癌细胞SW480细胞(中南大学湘雅医学院细胞库提供)。
试剂：噻唑蓝(MTT)、RPMI 1640培养液、新生牛血清、抗生素(美国英杰生命技术公司)；胰酶(美国AMRESCO公司)；96孔培养板(美国英杰生命技术公司)；二甲基亚砜(美国Sigma公司)。
仪器：HFsafe-1500型超净工作台、HF151UV型CO2培养箱(上海力申科学仪器有限公司)；XSP-15C型倒置显微镜(上海长方光学仪器有限公司)；Multiskan MK3型酶标仪(美国Thermo公司)；超纯水制备仪(美国Milli-Q公司)。
实验操作：试样对A549细胞和SW480细胞的测试。每种细胞的实验操作过程相同，一次实验过程中，每种试样设置20μM，每个浓度四个平行试样，每组实验平行3次，并通过空白组对照得出结论。酶标仪检测各孔OD值，检测波长570nm。
3.抗肿瘤活性评价
(1)细胞抑制率计算：
(2)7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮对细胞的抑制率：在20μM下，7-(吡啶-4-基亚甲基)-2,2-二甲基-7,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)-酮对SW480细胞株抑制率为74.5％
活性测试结果显示，7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮对人结肠癌细胞(SW480细胞)具有良好的抑制活性，可用于制备抗肿瘤药物。

Claims (6)

1.一类化学结构式Ⅰ所示的7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮及其药学上可接受的盐：
其中R选自：氢、C1～C2烷基；吡啶基选自：2-吡啶基，3-吡啶基或4-吡啶基。
2.权利要求1所述的7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮选自7-(吡啶-2-基亚甲基)-2,2-二甲基-7,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)-酮、7-(吡啶-3-基亚甲基)-2,2-二甲基-7,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)-酮或7-(吡啶-4-基亚甲基)-2,2-二甲基-7,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-h]色满-6(3H)-酮。
3.权利要求1所述的7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
其中R，吡啶基的定义如权利要求1所述。
4.权利要求1所述的7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮在制备抗人结肠癌SW480细胞药物中的应用。
5.权利要求2所述的7-(吡啶亚甲基)-7，8-二氢-2H-呋喃并[3，2-h]色满-6(3H)-酮在制备抗人结肠癌SW480细胞药物中的应用。
6.一种药物组合物，包括权利要求1或2至少一种化合物和制药学上可用的载体。
CN201710482820.2A 2017-06-22 2017-06-22 7-(吡啶亚甲基)二氢呋喃并色满酮及其制备方法与应用 Active CN107098916B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710482820.2A CN107098916B (zh) 2017-06-22 2017-06-22 7-(吡啶亚甲基)二氢呋喃并色满酮及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710482820.2A CN107098916B (zh) 2017-06-22 2017-06-22 7-(吡啶亚甲基)二氢呋喃并色满酮及其制备方法与应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107098916A CN107098916A (zh) 2017-08-29
CN107098916B true CN107098916B (zh) 2019-04-12

Family

ID=59664505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710482820.2A Active CN107098916B (zh) 2017-06-22 2017-06-22 7-(吡啶亚甲基)二氢呋喃并色满酮及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107098916B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101591316A (zh) * 2009-06-30 2009-12-02 沈阳药科大学 高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物及其用途
CN105153177A (zh) * 2015-09-28 2015-12-16 湖南大学 呋喃并色满肟烯/炔丙基醚及其制备方法与应用
CN105541859A (zh) * 2016-02-23 2016-05-04 湖南大学 二氢呋喃并色满酮衍生物及其制备方法与医药用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101591316A (zh) * 2009-06-30 2009-12-02 沈阳药科大学 高异黄酮、二氢高异黄酮、高异黄烷类衍生物及其用途
CN105153177A (zh) * 2015-09-28 2015-12-16 湖南大学 呋喃并色满肟烯/炔丙基醚及其制备方法与应用
CN105541859A (zh) * 2016-02-23 2016-05-04 湖南大学 二氢呋喃并色满酮衍生物及其制备方法与医药用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design, Synthesis and Cytotoxicity of Novel Chalcone. Analogs Derived from 1-Cyclohexylpyrrolidin-2-one and 2,3-Dihydrobenzo[f]chromen-1-one;Kimberly A. Brien，等;《Arch. Pharm. Chem. Life Sci.》;20121231;第345卷;第341-348页
Synthesis and cytotoxic evaluation of some new [1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-8-one derivatives;Eskandar Alipour，等;《DARU Journal of Pharmaceutical Sciences》;20141231;第22卷(第41期);第1-6页

Also Published As

Publication number Publication date
CN107098916A (zh) 2017-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3012255B1 (en) Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same
CN104603123B (zh) 曲格列汀的固态形式及其制备方法和用途
CN109422733A (zh) 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物
CN108794555A (zh) 一种炔雌醇药物共晶及其制备方法
CN108440468A (zh) 2-(苯并呋喃-5-基)苯酚及其作为抗癌药物的应用
CN107245075A (zh) 2,4,6‑三取代吡啶并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其盐和应用
CN106938989B (zh) N-(5-苄基噻唑-2-基)乙酰胺衍生物及其制备方法与应用
CN103951654B (zh) 甲磺酸达比加群酯的晶体v及其制备方法
CN107141284B (zh) 黄连碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途
CN107098916B (zh) 7-(吡啶亚甲基)二氢呋喃并色满酮及其制备方法与应用
CN105541859B (zh) 二氢呋喃并色满酮衍生物及其制备方法与医药用途
CN106188030B (zh) N-(5-胡椒基噻唑-2-基)二氯酰胺衍生物
CN105777739B (zh) 萘氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其医药用途
CN104926804B (zh) 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途
CN107334760B (zh) 7-亚苄基二氢呋喃并色满酮在制备抗癌药中的应用
CN105646579B (zh) [2‑(1h)‑喹啉酮‑3‑基]苯氨甲基膦酸酯作为抗癌药物的应用
CN107365280A (zh) N-(噻唑-2-基)哌嗪基酰胺衍生物及其作为抗癌药物的应用
CN107118176B (zh) N-（5-苄基噻唑-2-基）吗啉基酰胺及其医药用途
CN108530439A (zh) 呋喃甲酰胺衍生物及其制备方法与应用
CN105566389B (zh) [2‑(1h)‑喹啉酮‑3‑基]萘氨甲基膦酸酯作为抗癌药物的应用
CN114031561B (zh) 含4-苯氧基喹唑啉类化合物及其应用
CN107141267B (zh) N-(5-酰基噻唑-2-基)酰胺及其制备方法与应用
CN104086529B (zh) 一种喹唑啉类衍生物、其制备方法及其用途
CN107098898B (zh) 氮杂环氨基噻唑甲基喹啉酮衍生物及其制备方法与应用
CN107011337B (zh) N-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]哌啶基酰胺及其医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant