CN107428687A - 一种新型的3‑氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的盐的晶体以及其医药应用 - Google Patents

一种新型的3‑氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的盐的晶体以及其医药应用 Download PDF

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Abstract

本发明的课题在于提供一种晶体以及该晶体的制备方法，该晶体是一种在具有副作用小、安全性高的μ阿片受体拮抗作用的化合物中，纯度高并且物理性质(稳定性、溶解性等)良好的晶体。该晶体是一种由式(I)所表示的化合物，与从由盐酸、氢溴酸以及草酸形成的组中所选择的酸生成的盐或者盐的水合物的晶体(式(I)中，R2表示氢原子或者卤素原子，R1表示从由式(AA、BB、CC、DD)形成的组中所选择的基团)。

Description

一种新型的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的盐的晶体以及 其医药应用
技术领域
本发明涉及一种作为医药品使用的新型的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的盐的晶体以及其医药应用。该化合物具有作为μ阿片受体拮抗剂的多种医药用途。
背景技术
阿片样物质是诸如麻醉性镇痛药或者与其相关联的合成镇痛药等的具有生物碱以及吗啡样活性的合成或内源性肽的总称。在参与阿片样物质的作用表达的阿片受体中，现在已知的有μ、κ、δ、以及ORL-1的四种亚型。其中，μ阿片受体是与吗啡的作用最相关的受体，除了吗啡以外，还作用于芬太尼，以及作为内源性阿片样物质的甲硫氨酸脑啡肽(methionine enkephalin)或β-内啡肽。
由于投药μ阿片受体激动剂的吗啡或芬太尼会导致瘙痒。所以，在动物实验中，当将吗啡投药到猴子的脊髓蛛网膜下腔内、大鼠的延髓背角内、以及小鼠的小脑延髓池内时，也会诱发瘙痒行为。另外，由于顽固性的瘙痒疾病的瘙痒会因为μ阿片受体拮抗剂而获得改善，所以认为是因为内源性的阿片样物质的甲硫氨酸脑啡肽或者β-内啡肽，使得μ阿片受体的活化参与了瘙痒的产生。
由于在各种临床试验中已经确认到纳曲酮(naltrexone)等的μ阿片受体拮抗剂能够抑制透析或胆汁淤滞性肝硬化患者的瘙痒，因此期待开发出μ阿片受体拮抗剂的抗瘙痒药物，但迄今为止还没有被承认的药剂。另外，对于纳曲酮而言，发现其具有恶心、呕吐、腹痛等痛觉过敏，以及腹泻等的副作用，所以作为抗瘙痒药物未必能够满意(非专利文献1)。因此，期望创制出副作用小、安全性高的具有μ阿片受体选择性的医药。
迄今为止，具有μ阿片受体拮抗活性的3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物被多次报告(专利文献1至15，非专利文献2至4)，但该等文献中所公开的化合物均与本申请发明的化合物在结构方面具有差异。
现有技术文献
专利文献
【专利文献】
专利文献1：WO2000/039089号公报
专利文献2：US6313312号公报
专利文献3：WO2001/098267号公报
专利文献4：US2002/0025948号公报
专利文献5：WO2003/035622号公报
专利文献6：US2003/0087898号公报
专利文献7：WO2005/018645号公报
专利文献8：US2005/0043327号公报
专利文献9：WO2005/018670号公报
专利文献10：US2005/0043345号公报
专利文献11：WO2005/033080号公报
专利文献12：US2005/0075387号公报
专利文献13：WO2005/037790号公报
专利文献14：US2005/0113437号公报
专利文献15：WO2008/075162号公报
【非专利文献】
非专利文献1：Drugs，35，192-213(1998)
非专利文献2：Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，21(2011)4608-4611
非专利文献3：Medicinal Chemistry Communications，2(2011)1001-1005
非专利文献4：Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，22(2012)2200-2203
发明内容
发明要解决的技术问题
一般而言，晶体的物理性质(稳定性，溶解性等)在多晶型物(polymorph)之间不相同。在医药品研发中，由于影响品质管理的稳定性以及影响生物学利用率的溶解性等非常重要，所以有必要研制具有良好的物理性质的晶型。
因此，本发明的课题在于提供一种晶体以及该晶体的制备方法，该晶体是一种在具有副作用小、安全性高的μ阿片受体拮抗作用的化合物中，纯度高并且物理性质(稳定性、溶解性等)良好的晶体，并且，提供一种基于μ阿片受体拮抗作用的瘙痒症的预防或者治疗剂。
解决技术问题的技术手段
本发明的发明者们鉴于上述情况，为了解决上述课题，以创制出具有新型结构的μ阿片受体拮抗剂为目标反复地进行了悉心研究。结果发现，由下述通式(I)所表示的化合物以及其药理学上可接受的盐具有非常优异的μ阿片受体拮抗作用，并且，发现了关于该化合物的盐的晶体以及所述晶体的制备方法，所述晶体具有作为药物原料的良好的物理性质，从而完成了本发明。
即，本发明能够利用下述的(1)-(18)等技术方案进行描述。
(1)一种盐的晶体，其中，所述晶体由通过如下式(I)所表示的化合物、与从由盐酸、氢溴酸以及草酸形成的组中所选择的酸生成，
[化1]
在式(I)中，R2表示氢原子或者卤素原子，R1表示从由如下[化2]形成的组中所选择的基团。
[化2]
(2)一种盐的晶体，其中，所述晶体为，N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐的晶体。
(3)根据(2)中所述的晶体，其中，所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)8.3°处具有衍射峰。
(4)一种盐的晶体，其中，所述晶体为，N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐的晶体。
(5)根据(4)中所述的晶体，其中，所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.1°处具有衍射峰。
(6)一种盐的晶体，其中，所述晶体为，N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐的晶体。
(7)根据(6)中所述的晶体，其中，所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)11.6°处具有衍射峰。
(8)一种盐的晶体，其中，所述晶体为，N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐的晶体。
(9)根据(8)中所述的晶体，其中，所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.8°处具有衍射峰。
(10)一种盐的晶体，其中，所述晶体为，N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐的晶体。
(11)根据(10)中所述的晶体，其中，所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)16.2°处具有衍射峰。
(12)一种盐的晶体，其中，所述晶体为，N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺草酸盐的晶体。
(13)根据(12)中所述的晶体，其中，所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.5°处具有衍射峰。
(14)一种盐的晶体，其中，所述晶体为，N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐的晶体。
(15)根据(14)中所述的晶体，其中，所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.1°处具有衍射峰。
(16)一种盐的晶体，其中，所述晶体为，N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺草酸盐的晶体。
(17)根据(16)中所述的晶体，其中，所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.7°处具有衍射峰。
(18)一种医药组合物，其中，所述医药组合物含有(1)-(17)中的任意一各所述的晶体，所述晶体为该医药组合物的有效成分。
发明效果
构成本发明的盐的晶体的化合物(以下，称为由式(I)所表示的化合物或者化合物(I))是一种具有优异的μ阿片受体拮抗作用、作为用于瘙痒症的预防或者治疗剂的化合物。进一步，由于本发明的晶体具有良好的物理性质(稳定性、溶解性等)，所以在制备晶体时，所使用的有机溶剂不会进入晶体内，因此非常适合作为医药品而使用。另外，由于化合物(I)是一种对μ阿片受体几乎没有激动剂作用的拮抗剂，并且具有较高的μ阿片受体选择性，所以含有本发明的晶体或者含有该晶体的医药组合物是一种副作用小，安全并且有效的医药。
附图说明
图1是表示实施例1中所获得的晶体的粉末X射线衍射图的图谱。
图2是表示实施例1中所获得的晶体的红外吸收光谱。
图3是表示实施例2中所获得的晶体的粉末X射线衍射图的图谱。
图4是表示实施例2中所获得的晶体的红外吸收光谱。
图5是表示实施例3中所获得的晶体的粉末X射线衍射图的图谱。
图6是表示实施例3中所获得的晶体的红外吸收光谱。
图7是表示实施例4中所获得的晶体的粉末X射线衍射图的图谱。
图8是表示实施例4中所获得的晶体的红外吸收光谱。
图9是表示实施例5中所获得的晶体的粉末X射线衍射图的图谱。
图10是表示实施例5中所获得的晶体的红外吸收光谱。
图11是表示实施例6中所获得的晶体的粉末X射线衍射图的图谱。
图12是表示实施例6中所获得的晶体的红外吸收光谱。
图13是表示实施例7中所获得的晶体的粉末X射线衍射图的图谱。
图14是表示实施例7中所获得的晶体的红外吸收光谱。
图15是表示实施例8中所获得的晶体的粉末X射线衍射图的图谱。
图16是表示实施例8中所获得的晶体的红外吸收光谱。
具体实施方式
关于本说明书中的用语的定义，如下所述。
化合物(I)的盐或者所述盐的水合物，可以根据反应条件和结晶条件，生成两种以上的具有不同的内部结构以及物理化学性质的晶体(多晶型体)。另外，化合物(I)的盐或者所述盐的水合物，也可以生成固体无定形(非晶形)的情况。因此，只要以任意的比例含有技术方案中所述的晶体，即使是与化合物(I)的盐的其他的晶体或者无定形的固体的混合物也都包含于本发明中。即，本发明的特定的晶型的含量优选为50％以上，进一步优选为80％以上，更进一步优选为90％以上，特别优选为95％以上，最优选为97％以上。
在本发明中，晶体是表示其内部结构由构成原子(或基团)在三维空间有规律地进行重复排列从而形成的固体，其区别于不具备这样的有规律的内部结构的无定形的固体。某种固体是否为晶体可以通过晶体学中的已知的方法(例如，粉末X射线晶体解析、差示扫描量热分析等)进行确认。例如，通过对某固体照射特征X射线(例如，铜的Kα1射线)，在所获得的X射线衍射图案中，如果能够观察到清晰的衍射峰，则该固体被确定为结晶，如果未观察到清晰的衍射峰，则该固体被确定为无定形的固体。虽然可以读取该衍射峰但是该衍射峰为不明确的衍射峰(例如，为宽峰)的情况时，该固体被确定为低结晶度晶体，这样的低结晶度的晶体也包含在本发明的晶体中。
在粉末X射线晶体衍射中，通常是测定对测试样品固体照射Kα射线时的X射线的强度，Kα射线是对铜照射加速的电子流所获得的，将X射线的强度与衍射角之间的关系表示成图案(也被称为X射线衍射图案)。此处，Kα射线中存在Kα1射线以及Kα2射线，除非另有规定，否则Kα射线是指Kα1射线和Kα2射线没有被分离的射线。X射线衍射图案可以是解析来自Kα1射线以及Kα2射线的两者的衍射而获得的图案，也可以是从来自Kα1射线以及Kα2射线的两者的衍射中仅抽出来自Kα1射线之后进行解析而获得的图案。在本发明中，通过照射Kα射线所获得的粉末X射线衍射图案是解析来自Kα射线的衍射所获得的X射线衍射图案，以及，还包含了解析来自Kα1射线的衍射所获得的X射线衍射图案。
晶面间距能够通过公式2dsinθ＝nλ，以n＝1进行计算得出。另外，与10-10米的意义相同。在上述公式中，Kα射线的波长λ为Kα1射线的波长λ为
根据“日本药典技术信息2011 2.58粉末X射线衍射测定法”的记载，在一般情况下，粉末X射线衍射中的衍射角(2θ)可能发生±0.2°的范围内的误差。因此，上述的衍射角的值应该被理解为是包含±0.2°的范围内的数值。也就是说，不仅粉末X射线衍射的衍射峰的衍射角完全一致的晶体包含于本发明的范围内，而且衍射峰的衍射角在±0.2°的误差范围内一致的晶体也包含于本发明的范围内。另外，衍射峰的强度以及衍射峰的分辨率根据晶体的状态、粉末X射线衍射的测定条件等的各种条件能够变化。尽管如此，还是能够根据诸如衍射角、两个以上的衍射峰的图案等识别晶体。
在本说明书中，例如，所述的“在衍射角(2θ±0.2°)8.3°处具有衍射峰”的意思是指“在衍射角(2θ)8.1°～8.5°处具有衍射峰”，对于其的他衍射角的情况，也应该同样地进行理解。
此处，晶面间距(d)和衍射角之间的关系如公式2dsinθ＝nλ所表示的那样。也就是说，当用于测定的特征X射线的波长λ为的情况时，在上述公式中，由于n为1，λ为1.541，例如，所述的“在衍射角(2θ±0.2°)8.3°处具有衍射峰”可以理解为“在晶面间距(d) 处具有衍射峰”。晶面间距(d)的误差范围的意思是指从上述的衍射角的误差范围所计算出来的范围。也就是说，所述的“在衍射角(2θ±0.2°)8.3°处具有衍射峰”的意思是指“在衍射角(2θ)8.1°～8.5°处具有衍射峰”，进一步而言，可以理解为“在晶面间距(d) 处具有衍射峰”。因此，在本说明书中，例如，所述的“实际上在晶面间距(d)处具有衍射峰”的意思是说“在晶面间距(d) 处具有衍射峰”，对于其他晶面间距的情况，也应该同样地进行理解。
根据“日本药典技术信息2011 2.25红外吸收光谱测定法”的记载，在一般情况下，由于波数可以在波数刻度的±0.5％的范围内发生误差，所以，在本说明书中的波数的值应当理解为是包括波数刻度的±0.5％的范围内的数值。当与本说明书在实质相同的条件下进行红外吸收光谱测定的情况时，由于波数刻度为3600cm-1，所以波数刻度的0.5％为18cm-1。因此，在本说明书中，例如，所述的“实际上在波数(νmax±18cm-1)737cm-1处具有吸收峰”的意思是说“在波数(νmax)719cm-1～755cm-1的范围内具有吸收峰”，对于其他波数的情况，也应该同样地进行理解。
接着，以下对本发明的实施方式进行说明。
本发明是由式(I)所表示的化合物与从由盐酸、氢溴酸以及草酸形成的组中所选择的酸生成的盐的晶体。
[化3]
式(I)中，R2表示氢原子或者卤素原子，R1表示从由[化4]组成的组中所选择的基团。
[化4]
本发明的一个实施方式为N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐的晶体。
该晶体是通过使用醇和水的混合溶剂使所述化合物的盐酸盐析出，从而获得的晶体。
该晶体是一种在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)8.3°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)8.3°以及13.6°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)8.3°以及17.4°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)8.3°、13.6°以及17.4°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)8.3°、13.6°、17.4°以及24.3°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)8.3°、13.6°、16.2°、17.4°、19.1°以及24.3°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)8.3°、9.7°、13.6°、14.8°、16.2°、17.4°、19.1°、21.9°以及24.3°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)8.3°、9.1°、9.7°、13.6°、14.8°、16.2°、17.4°、18.3°、19.1°、21.9°、22.9°以及24.3°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)10.6、以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)6.50、以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)737cm-1以及3219cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)737cm-1、800cm-1、1150cm-1、1466cm-1、以及3219cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)737cm-1、756cm-1、800cm-1、1150cm-1、1304cm-1、1325cm-1、1466cm-1、3132cm-1、以及3219cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)629cm-1、737cm-1、756cm-1、800cm-1、816cm-1、1003cm-1、1150cm-1、1304cm-1、1325cm-1、1466cm-1、3132cm-1、以及3219cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
本发明的一个实施方式为N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐的晶体。
该晶体是通过使用醇和水的混合溶剂使所述化合物的氢溴酸盐析出，从而获得的晶体。
该晶体是一种在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.1°以及14.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.1°以及17.3°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.1°、14.1°、以及17.3°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.1°、14.1°、17.3°、以及24.2°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.1°、14.1°、17.3°、19.1°、20.2°、以及24.2°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.1°、9.7°、14.1°、14.8°、17.3°、19.1°、20.2°、21.7°、以及24.2°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)8.1°、8.2°、9.1°、9.7°、14.1°、14.8°、17.3°、19.1°、20.2°、21.7°、22.8°、以及24.2°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及 处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)737cm-1以及3277cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)737cm-1、797cm-1、1148cm-1、1460cm-1、以及3277cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)737cm-1、754cm-1、797cm-1、1148cm-1、1304cm-1、1323cm-1、1460cm-1、3123cm-1、以及3277cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)627cm-1、737cm-1、754cm-1、797cm-1、814cm-1、1001cm-1、1148cm-1、1304cm-1、1323cm-1、1460cm-1、3123cm-1、以及3277cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
本发明的一种实施方式为N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐的晶体。
该晶体是通过使用醇和水的混合溶剂使所述化合物的盐酸盐析出，从而获得的晶体。
该晶体是一种在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)11.6°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)11.6°以及14.0°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)11.6°以及17.5°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)11.6°、14.0°、以及17.5°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)11.6°、14.0°、17.5°、以及25.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)11.6°、14.0°、15.4°、17.5°、19.0°、以及25.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)11.6°、12.4°、14.0°、15.4°、17.5°、18.4°、19.0°、23.1°、以及25.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)11.6°、12.4°、14.0°、15.4°、15.9°、17.5°、18.4°、19.0°、20.6°、22.1°、23.1°、以及25.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)6.32、以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)6.32、以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)743cm-1以及3017cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)743cm-1、814cm-1、1150cm-1、1462cm-1以及3017cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)743cm-1、814cm-1、889cm-1、1084cm-1、1150cm-1、1325cm-1、1462cm-1、2949cm-1以及3017cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)569cm-1、743cm-1、814cm-1、889cm-1、905cm-1、1084cm-1、1111cm-1、1150cm-1、1325cm-1、1462cm-1、2949cm-1以及3017cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
本发明的一种实施方式为N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐的晶体。
该晶体是通过使用醇和水的混合溶剂使所述化合物的氢溴酸盐析出，从而获得的晶体。
该晶体是一种在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.8°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.8°以及11.4°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.8°以及18.3°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.8°、11.4°、以及18.3°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.8°、11.4°、18.3°、以及24.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.8°、11.4°、15.5°、18.3°、19.2°、以及24.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.1°、9.8°、11.4°、12.5°、15.5°、18.3°、19.2°、20.5°、以及24.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.1°、9.8°、11.4°、12.5°、15.5°、15.9°、18.3°、19.2°、20.5°、21.1°、21.9°、以及24.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及 处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)743cm-1以及3049cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)743cm-1、781cm-1、1148cm-1、1458cm-1以及3049cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)743cm-1、781cm-1、889cm-1、1084cm-1、1148cm-1、1325cm-1、1458cm-1、2965cm-1以及3049cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)569cm-1、743cm-1、781cm-1、889cm-1、903cm-1、1084cm-1、1113cm-1、1148cm-1、1325cm-1、1458cm-1、2965cm-1以及3049cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
本发明的一个实施方式为N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐的晶体。
该晶体是通过使用醇和水的混合溶剂使所述化合物的盐酸盐析出，从而获得的晶体。
该晶体是一种在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)16.2°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)8.6°以及16.2°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)16.2°以及27.4°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)8.6°、16.2°、以及27.4°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)8.6°、16.2°、23.9°、以及27.4°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)8.6°、16.2°、19.4°、23.9°、以及27.4°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)8.6°、9.0°、12.6°、14.0°、15.6°、16.2°、19.4°、23.9°以及27.4°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)8.6°、9.0°、12.6°、14.0°、14.6°、15.6°、16.2°、17.2°、19.4°、20.0°、23.9°以及27.4°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)5.46以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及 处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)706cm-1以及2941cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)706cm-1、1148cm-1、1477cm-1、1607cm-1以及2941cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)706cm-1、746cm-1、1076cm-1、1148cm-1、1331cm-1、1477cm-1、1607cm-1、2453cm-1以及2941cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)567cm-1、706cm-1、746cm-1、891cm-1、1040cm-1、1076cm-1、1148cm-1、1331cm-1、1477cm-1、1607cm-1、2453cm-1以及2941cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
本发明的一个实施方式为N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺草酸盐的晶体。
该晶体是通过使用醇和水的混合溶剂使所述化合物的草酸盐析出，从而获得的晶体。
该晶体是一种在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.5°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.5°以及10.3°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.5°以及23.8°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.5°、10.3°、以及23.8°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.5°、10.3°、23.8°、以及25.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.5°、10.3°、10.7°、19.0°、23.8°、以及25.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.5°、10.3°、10.7°、17.6°、18.4°、19.0°、20.6°、23.8°、以及25.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.5°、10.3°、10.7°、13.9°、16.7°、16.9°、17.6°、18.4°、19.0°、20.6°、23.8°、以及25.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及 处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)712cm-1以及3254cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)712cm-1、1157cm-1、1458cm-1、1607cm-1以及3254cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)712cm-1、772cm-1、1078cm-1、1157cm-1、1331cm-1、1458cm-1、1607cm-1、2938cm-1以及3254cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)567cm-1、712cm-1、772cm-1、889cm-1、1038cm-1、1078cm-1、1157cm-1、1331cm-1、1458cm-1、1607cm-1、2938cm-1以及3254cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
本发明的一个实施方式为N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐的晶体。
该晶体是通过使用醇和水的混合溶剂使所述化合物的氢溴酸盐析出，从而获得的晶体。
该晶体是一种在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.1°以及14.5°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.1°以及17.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.1°、14.5°以及17.1°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.1°、14.5°、17.1°、以及25.2°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.1°、14.5°、16.9°、17.1°、19.6°、以及25.2°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.1°、9.8°、14.5°、16.2°、16.9°、17.1°、19.6°、20.2°、以及25.2°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)7.2°、9.1°、9.8°、14.5°、16.2°、16.9°、17.1°、18.6°、19.6°、20.2°、23.3°、以及25.2°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及 处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)733cm-1以及3071cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)733cm-1、889cm-1、1152cm-1、1605cm-1以及3071cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)733cm-1、810cm-1、889cm-1、1152cm-1、1331cm-1、1464cm-1、1605cm-1、2936cm-1以及3071cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)567cm-1、733cm-1、810cm-1、889cm-1、970cm-1、1043cm-1、1152cm-1、1331cm-1、1464cm-1、1605cm-1、2936cm-1以及3071cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
本发明的一种实施方式为N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺草酸盐的晶体。
该晶体是通过使用酮作为溶剂使所述化合物的草酸盐析出，从而获得的晶体。
该晶体是一种在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.7°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.7°以及14.5°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.7°以及17.3°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.7°、14.5°、以及17.3°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.7°、14.5°、17.3°、以及26.0°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)9.7°、11.6°、14.5°、16.5°、17.3°、以及26.0°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)4.8°、9.7°、10.3°、11.6°、14.5°、15.5°、16.5°、17.3°、以及26.0°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种在衍射角(2θ±0.2°)4.8°、9.7°、10.3°、10.8°、11.6°、14.5°、15.5°、16.5°、17.3°、17.7°、18.4°、以及26.0°处具有特征衍射峰的晶体。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d)以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及 处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d)以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d)以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在粉末X射线衍射中，还可以描述为是一种实际上在晶面间距(d) 以及处具有特征衍射峰的晶体。并且，所谓的实际上在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰的意思是指在晶面间距(d) 以及处具有衍射峰。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)704cm-1以及3244cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)704cm-1、889cm-1、1152cm-1、1609cm-1以及3244cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)704cm-1、793cm-1、889cm-1、1152cm-1、1333cm-1、1464cm-1、1609cm-1、2936cm-1以及3244cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
另外，该晶体在红外线吸收光谱中，还可以描述为是一种实际上在波数(νmax±18cm-1)569cm-1、704cm-1、793cm-1、889cm-1、962cm-1、1040cm-1、1152cm-1、1333cm-1、1464cm-1、1609cm-1、2936cm-1以及3244cm-1处具有特征吸收峰的晶体。
本发明的一种实施方式为一种医药组合物，其中，所述医药组合物含有以如上所述的各实施方式的任意一种所述的晶体，所述晶体为该医药组合物的有效成分。
本发明的一种实施方式为所述医药组合物，所述医药组合物用于预防或者治疗以瘙痒为治疗对象的疾病。
化合物(I)的制备方法
本领域的技术人员可以通过将有机化学领域中的众所周知的反应进行适当的组合，从而制备化合物(I)。本发明的发明者们已经提出了关于化合物(I)的专利申请(申请号：PCT/JP2014/80681)。也就是说，参考该专利申请说明书中所记载的方法能够制备出化合物(I)。具体而言，化合物(I)可以按照以下所述的方法进行制备。另外，化合物(I)也可以参考国际公开第2000/039089号或者国际公开第2003/035622号公报所记载的方法进行制备。
例如，化合物(I)可以通过如下所述的制备方法进行制备。
[制法1]
[制法1]为化合物(I)的制备方法。
[化5]
[化6]
式中，R1表示从由[化6]形成的组中所选择的基团，R2表示氢原子或者卤素原子，Xa表示氯原子、溴原子、碘原子或者三氟甲磺酰氧基，Xb表示氯原子、溴原子、碘原子或者甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、或者三氟甲磺酰氧基，Boc表示叔丁氧羰基。
工程1A是指在惰性气体环境下，在惰性溶剂中，在钯催化剂、有机膦化合物以及碱的存在下，使化合物(1)和化合物(2)发生反应，从而制备化合物(3)的工程。化合物(1)和化合物(2)可以是公知的化合物，或者也可以是根据公知的化合物通过公知的方法制备而成的化合物(例如，化合物(1)可以参考专利文献1、专利文献5、国际公开第2009/027293号公报、Journal of Medicinal Chemistry，53(2010)2534-2551等所记载的方法进行制备。)。
作为所使用的惰性气体，例如可以列举：氦气、氮气、以及氩气等。作为所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，在一定程度上能够溶解原料的物质，则没有特别的限定，例如可以列举：如苯、甲苯、以及二甲苯等的芳族烃类；1，2二甲氧基乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，以及1，4-二恶烷等醚类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、以及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类；以及这些溶剂的任意混合溶剂等，优选的是甲苯、2-甲基四氢呋喃、1，4-二恶烷，或者这些溶剂的任意混合溶剂。
作为所使用的钯催化剂，例如可以列举：四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯化双(三苯基膦)钯、以及氯化烯丙基鈀(II)二聚物(Allylpalladium(II)chloridedimer)等有机钯络化物；二氯化钯、以及二乙酰氧基钯等钯盐类等，优选的是氯化烯丙基鈀(II)二聚物(Allylpalladium(II)chloride dimer)。关于钯催化剂的使用量，相对于每1摩尔的化合物(1)，通常为0.0001～1倍摩尔的量，优选的是0.005～0.3倍摩尔的量。
作为所使用的有机膦化合物，例如可以列举：三正丁基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、丁基二-1-金刚烷基膦、三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、1，3-双(二苯基膦基)丙烷、2-(二-叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)-2'，6'-二甲氧基-1，1'-联苯(以下，简称为SPhos)、2-(二环己基膦)-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯(以下简称为XPhos)、2-(二-叔丁基膦基)2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯(以下，简称为叔丁基XPhos)、2-(二-叔丁基膦基)-3，4，5，6-四甲基-2'，4'，6'-三异丙基-1，1'-联苯、1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁、1，2，3，4，5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦基)二茂铁、以及9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨等，优选为叔丁基XPhos或2-(二-叔丁基膦基)-3，4，5，6-四甲基-2'，4'，6'-三异丙基-1，1'-联苯。关于有机膦化合物的使用量，相对于每1摩尔的钯，通常为0.5～5倍摩尔的量，优选的是1～3倍摩尔的量。
作为所使用的碱，例如可以列举：乙酸钠以及乙酸钾等碱金属乙酸盐；碳酸钠、碳酸钾，以及碳酸铯等碱金属碳酸盐；磷酸三钠以及磷酸三钾等碱金属磷酸盐；叔丁醇钠以及叔丁醇钾等碱金属醇盐；以及氢化钠和氢化钾等碱金属氢化物等，优选的是碳酸钾或碳酸铯。关于碱的使用量，相对于每1摩尔的化合物(1)，通常为0.5～10倍摩尔的量，优选的是1～5倍摩尔的量。
在本工程中，为了促进反应进行，也可以加入氟化物。作为所使用的氟化物，例如可以列举：氟化钾，氟化铯，氟化四甲基铵，氟化四乙基铵，以及氟化四丁基铵等。关于氟化物的使用量，相对于每1摩尔的化合物(1)，通常为0.5～10倍摩尔的量，优选为1～5倍摩尔的量。
关于化合物(2)的使用量，相对于1摩尔的化合物(1)，通常为0.5～10倍摩尔的量，优选为1～5倍摩尔的量。
反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为0℃至150℃，优选为50℃至120℃。
反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至120小时，优选为30分钟至48小时。
工程1B是将化合物(3)的Boc基除去从而制备化合物(4)的工程。在该工程中，可以参考出版物(参照T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis4th Ed.，John Wiley&Sons，Inc.，582以及725页)而进行，例如，可以通过在惰性溶剂中，利用酸对化合物(3)进行处理而进行，但是，并不仅限于此。
作为所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，在一定程度上能够溶解原料的物质，则无特别限定，例如可以列举：二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、以及1，4-二恶烷等醚类；二氯甲烷、氯仿、以及1，2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；水；以及这些溶剂的任意混合溶剂，优选为四氢呋喃、1，4-二恶烷、二氯甲烷、水、或者这些溶剂的任意混合溶剂。
作为所使用的酸，例如可以列举：氯化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸以及三氟乙酸等，优选为氯化氢、盐酸、或者三氟乙酸。关于酸的使用量，相对于每1摩尔的化合物(3)，通常为1～200倍摩尔的量，优选为5～100倍摩尔的量，作为溶剂也可以大过量的使用。
在本工程中，为了促进反应进行，也可以加入苯甲醚以及硫代苯甲醚等苯甲醚化合物。关于苯甲醚化合物的使用量，相对于每1摩尔的化合物(3)，通常为1～200倍摩尔的量，优选为2～100倍摩尔的量。
反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为-30℃至150℃，优选为0℃至100℃。
反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
工程1C1是在惰性溶剂中，在碱的存在下使化合物(4)与化合物(5)进行反应从而制备化合物(I)的工程。化合物(5)可以为公知的化合物，或者可以为根据公知的方法，由公知的化合物而制备。
作为所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，在一定程度上能够溶解原料的物质，则无特别限定，例如可以列举：苯、甲苯、以及二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃，以及1，4-二恶烷等醚类；二氯甲烷、氯仿、以及1，2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，以及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；乙腈以及丙腈等腈类；甲醇、乙醇、丙醇，以及异丙醇等醇类；以及这些溶剂的任意混合溶剂等，优选为乙醇。
作为所使用的碱，例如可以列举：三乙胺、二异丙基乙基胺、以及吡啶等有机碱；碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、以及碳酸钾等无机碱等，优选为三乙胺或二异丙基乙基胺。关于碱的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为0.5～20倍摩尔的量，优选为1～10倍摩尔的量。
关于化合物(5)的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为0.2～10倍摩尔的量，优选为0.5～3倍摩尔的量。
反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为-30℃至200℃，优选为0℃至150℃。
反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至120小时，优选为30分钟至48小时。
工程1C2是在惰性溶剂中，在脱水剂的存在或不存在下，使化合物(4)与化合物(6)进行反应，从而生成亚胺体系，然后使用硼氢化合物进行还原从而制备化合物(I)的工程。化合物(6)可以为公知的化合物，或者可以根据公知的方法，由公知的化合物而制备。
作为所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，在一定程度上能够溶解原料的物质，则无特别限定，例如可以列举：二氯甲烷、氯仿、以及1，2-二氯乙烷等卤代脂肪族饱和烃类；甲醇、乙醇、丙醇、以及异丙醇等醇类，优选为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
作为所使用的脱水剂，例如可以列举：分子筛(Molecular Sieve)(商品名)以及无水硫酸镁等。关于脱水剂的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为50g～2000g，优选为100g～1000g。
关于化合物(6)的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为0.2～10倍摩尔的量，优选为0.5～3倍摩尔的量。另外，当化合物(4)为酸加成盐(例如，盐酸盐)的情况时，也可以加入碱，在该情况时，作为所使用的碱，例如可以列举：三乙胺以及二异丙基乙基胺等。关于碱的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为0.2～10倍摩尔的量，优选为0.5～3倍摩尔的量。
反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为-30℃至150℃，优选为0℃至100℃。
反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
所获得的亚胺体系进行分离或不进行分离，使用硼氢化物将其还原。作为所使用的硼氢化物，例如可以列举：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、以及三乙酰氧基硼氢化钠等，优选为三乙酰氧基硼氢化钠。关于硼氢化物的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为0.5～10倍摩尔的量，优选为1～5倍摩尔的量。
在本工程中，亚胺体系的合成反应以及随后的还原反应可以在不分离亚胺体系的同一体系中连续地进行，如果将所获得的亚胺体系分离时，作为在还原反应中所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，在一定程度上能够溶解原料的物质，则无特别限定，例如可以列举：二氯甲烷、氯仿，以及1，2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；以及甲醇、乙醇、丙醇，以及异丙醇等醇类等，优选为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为-30℃至150℃，优选为0℃至100℃。
反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
工程1C3是在惰性溶剂中，使用羧基的活化剂，将化合物(7)的羧基转化为酰氯化物、混合酸酐、鎓类咪唑(imidazolide)等的“羧基的活性体”后，在碱的存在下与化合物(4)进行反应，从而制备化合物(8)的工程。另外，“羧基的活性体”可以不进行分离而用于与化合物(4)的反应。化合物(7)可以为公知的化合物，或者可以根据公知的方法，由公知的化合物而制备。
作为所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，在一定程度上能够溶解原料的物质，则无特别限定，例如可以列举：苯、甲苯、以及二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃，以及1，4-二恶烷等醚类；二氯甲烷、氯仿，以及1，2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，以及N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；乙腈以及丙腈等腈类；以及，这些溶剂的任意混合溶剂等，优选为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈，或这些溶剂等的任意混合溶剂。
作为所使用的羧基的活化剂，例如可以列举：亚硫酰氯、草酰氯(乙二酰氯)、磷酰氯，以及五氯化磷等氯化物；二环己基碳化二亚胺(在下，简称为DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(以下，简称为EDC)，O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(以下，简称为HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸盐(以下，简称为TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐(以下简称为HATU)、以及(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉基碳鎓六氟磷酸盐(以下，简称为COMU)等的缩合剂；以及1，1-羰基二咪唑(以下，简称为CDI)等的缩合剂；以及氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯等氯甲酸酯类等，优选为亚硫酰氯或缩合剂。关于活化剂的使用量，相对于每1摩尔的化合物(7)，通常为0.5～10倍摩尔的量，优选为1～5倍摩尔的量。
作为所使用的碱，例如可以列举：三乙胺、二异丙基乙基胺，以及N，N-二甲胺基吡啶等有机碱；碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠以及碳酸钾等无机碱等，优选为三乙胺，二异丙基乙基胺，或N，N-二甲氨基吡啶。关于碱的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为0.5～10倍摩尔的量，优选为1～5倍摩尔的量。
关于化合物(7)的使用量，相对于每1摩尔的化合物(4)，通常为0.2～10倍摩尔的量，优选为0.5～3倍摩尔的量。
反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为-30℃至200℃，优选为0℃至150℃。
反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
工程1D是在惰性溶剂中将化合物(8)还原，从而制备化合物(I)的工程。
作为所使用的惰性溶剂，只要是不妨碍反应，在一定程度上能够溶解原料的物质，则无特别限定，例如可以列举：苯、甲苯、以及二甲苯等芳香族烃类；二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃，以及1，4-二恶烷等醚类；二氯甲烷、氯仿，以及1，2-二氯乙烷等卤代脂肪族烃类；以及这些溶剂的任意混合溶剂等，优选为四氢呋喃。
作为所使用的还原剂，例如可以列举：硼氢化锂以及硼氢化钠等碱金属硼氢化物；硼烷-四氢呋喃络合物、N，N-二甲基苯胺硼烷，以及二甲基硫醚硼烷等的硼烷类；以及氢化铝锂等，优选为硼氢化钠，硼烷-四氢呋喃络合物，或氢化铝锂。关于还原剂的使用量，相对于每1摩尔的化合物(8)，通常为0.5～20倍摩尔的量，优选为1～10倍摩尔的量。
当使用硼氢化钠作为还原剂的情况时，优选加入三氟化硼-二乙醚络合物。关于三氟化硼-二乙醚络合物的使用量，相对于每1摩尔的硼氢化钠，通常为0.2～10倍摩尔的量，优选为0.5～3倍摩尔的量。
反应温度根据原料、溶剂等的种类、使用量等而不同，通常为-30℃至150℃，优选为0℃至100℃。
反应时间根据反应温度等而不同，通常为10分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(I)的盐的晶体的制备方法
将化合物(I)和从由盐酸、氢溴酸以及草酸所组成的组中选出的酸在溶剂中进行混合，通过结晶，从而能够制备相对应的盐的晶体。
例如，能够通过以下的工程制备化合物(I)的盐的晶体。
(i)向化合物(I)中加入溶剂；
(ii)向工程(i)中所获得的溶液中加入酸，对反应混合物进行搅拌；
(iii)根据需要，对工程(ii)中所获得的反应混合物进行加热或者冷却、蒸发溶剂、加入不良溶剂或者目标的盐的晶体(晶种)的操作；以及
(iv)过滤收集析出的固体后，进行干燥。
作为制备盐以及晶体时所使用的溶剂，例如可以列举：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等的醇；二乙醚、四氢呋喃、1，4-二恶烷等的醚；丙酮、二乙基酮、甲基乙基酮等的酮；乙腈；二甲基亚砜；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等的酰胺以及水。这些溶剂既可以单独使用，也可以将这些溶剂中的两种以上混合起来使用。在制备本发明的晶体时，优选使用的溶剂是醇和水的混合溶剂。
醇和水的混合比(体积比)例如可以是1：20～20：1，优选为1：10～10：1。
生成盐酸盐时所使用的盐酸可以是氯化氢气体，也可以是使氯化氢气体溶解于水或者有机溶剂中而形成的溶液。生成氢溴酸盐时所使用的氢溴酸可以是溴化氢气体，也可以是使溴化氢气体溶解于水或者有机溶剂中而形成的溶液。此处，作为使酸溶解的有机溶剂，可以是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等的醇；还可以是二乙醚、四氢呋喃、1，4-二恶烷等的醚。生成草酸盐时所使用的草酸，可以直接使用草酸固体，也可以将固体研磨成粉末后使用，还可以使用使草酸固体溶解于溶剂中所形成的溶液。以草酸作为酸使用的情况时，优选使用使草酸溶解于溶剂中所形成的溶液。
关于酸的使用量，相对于1摩尔的化合物(I)，例如可以为0.5～20摩尔，另外，由于草酸为二元酸，所以存在两分子的化合物(I)和一分子的草酸形成盐的情况，在这种情况时所需要的草酸的量为盐酸等的一半。
向反应溶液中加入酸时的温度，例如可以为-20～150℃，优选为0～100℃。
当制备化合物(I)的盐的晶体时，可以在制备出如上所述的化合物(I)的盐之后，进行一次分离，然后再进行结晶。关于在这种情况下所使用的溶剂等，可以为制备如前所述的盐以及晶体时使用的溶剂中所记载的溶剂，在对盐进行分离的前后，可以使用相同的溶剂，也可以使用不同的溶剂。
制备出盐之后，在制备其晶体时，可以对反应混合物进行加热、冷却、蒸发溶剂或者添加不良溶剂等。
关于盐，可以使其全部溶解，也可以是部分溶解的状态。在使盐全部溶解的情况时，在溶解后，可以过滤除去杂质。
在对反应混合物进行加热的情况时，反应混合物的温度例如可以为室温～150℃，优选为室温～100℃。
在对反应混合物进行冷却的情况时，反应混合物的温度例如可以为-20～80℃，优选为-0.1～60℃。
关于冷却速度，没有特别的限定，可以放置于室温下逐渐冷却，例如可以为-0.1～-10℃/分钟。
在制备晶体时可以加入不良溶剂。作为不良溶剂，只要是相对于目标晶体的溶解度低的溶剂就可以，例如，可以是醇、水、或者是醇和水的混合溶剂，优选为水。
在制备晶体时，可以加入一部分另外制备好的所期望的晶体作为晶种。关于晶种的加入量，相对于1摩尔的化合物(I)，例如可以为0.00001～0.1摩尔，优选为0.00005～0.05摩尔。
在制备晶体时，为了析出更多的晶体，或者使析出的晶体成长的更大，可以反复进行加热/冷却的操作(温度波动)。
过滤收集溶液中析出的晶体，并且按照常规的方法进行干燥，即可获得目标晶体。
在以下的内容中，以化合物(I)的盐的晶体(A)～(H)为例，分别对于每一个更优选的制备方法进行补充说明。各化合物的盐的晶体用(A)～(H)表示。
(A)N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮 杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺(以下，称作化合物(I)-1)盐酸盐的晶 体的制备方法
本晶体可以根据上述的化合物(I)的盐的晶体的制备方法进行制备。
制备盐和晶体时所使用的溶剂，只要是能够溶解化合物(I)-1或者形成悬浊液的溶剂都可以使用，优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等的醇；水；或者这些溶剂的混合溶剂。作为溶剂，进一步优选为醇和水的混合溶剂，特别优选为乙醇和水的混合溶剂。醇和水的混合比例(体积比)优选为1：10～10：1，进一步优选为1：5～6：1。相对于1摩尔的化合物(I)-1，溶剂的使用量优选为100mL～20L，进一步优选为500mL～10L。
关于添加的盐酸，优选使用使氯化氢气体溶解于水而生成的盐酸。相对于1摩尔的化合物(I)-1，盐酸的使用量优选为0.7～2摩尔，进一步优选为0.9～1.3摩尔。添加盐酸时，化合物(I)-1可以是溶解状态，也可以是悬浊状态，优选化合物(I)-1为溶解状态。为了使化合物(I)-1溶解，可以对反应混合物进行加热，加热温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。添加盐酸时的温度优选为0～100℃，进一步优选为5～80℃。
在晶体制备前，优选使化合物(I)-1的盐酸盐一旦溶解，在加热溶解的情况时，反应混合物的温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。
在制备晶体时也可以冷却反应混合物，反应混合物的温度优选为0～60℃，进一步优选为5～50℃。
在制备晶体时，作为晶种，可以添加另外制备的晶体(A)。相对于1摩尔的化合物(I)-1的盐酸盐，晶种的加入量优选为0.00005～0.05摩尔，进一步优选为0.0001～0.02摩尔。
(B)N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮 杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺(化合物(I)-1)氢溴酸盐的晶体的制 备方法
本晶体可以根据上述的化合物(I)的盐的晶体的制备方法进行制备。
制备盐和晶体时所使用的溶剂，只要是能够溶解化合物(I)-1或者形成悬浊液的溶剂都可以使用，优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等的醇；水；或者这些溶剂的混合溶剂。作为溶剂，进一步优选为醇和水的混合溶剂，特别优选为乙醇和水的混合溶剂。醇和水的混合比例(体积比)优选为1：10～10：1，进一步优选为1：5～6：1。相对于1摩尔的化合物(I)-1，溶剂的使用量优选为100mL～20L，进一步优选为500mL～10L。
关于添加的氢溴酸，优选使用使溴化氢气体溶解于水而生成的氢溴酸。相对于1摩尔的化合物(I)-1，氢溴酸的使用量优选为0.7～2摩尔，进一步优选为0.9～1.3摩尔。添加氢溴酸时，化合物(I)-1可以是溶解状态，也可以是悬浊状态，优选化合物(I)-1为溶解状态。为了使其溶解，可以对反应混合物进行加热，加热温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。添加氢溴酸时的温度优选为0～100℃，进一步优选为5～80℃。
在晶体制备前，优选使化合物(I)-1的氢溴酸盐一旦溶解，在加热溶解的情况时，反应混合物的温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。
在制备晶体时也可以冷却反应混合物，反应混合物的温度优选为0～60℃，进一步优选为5～50℃。
在制备晶体时，作为晶种，可以添加另外制备的晶体(B)。相对于1摩尔的化合物(I)-1的氢溴酸盐，晶种的加入量优选为0.00005～0.05摩尔，进一步优选为0.0001～0.02摩尔。
(C)N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺(以下，称作化合物(I)-2)盐酸盐的晶体 的制备方法
本晶体可以根据上述的化合物(I)的盐的晶体的制备方法进行制备。
制备盐和晶体时所使用的溶剂，只要是能够溶解化合物(I)-2或者形成悬浊液的溶剂都可以使用，优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等的醇；水；或者这些溶剂的混合溶剂。作为溶剂，进一步优选为醇和水的混合溶剂，特别优选乙醇和水的混合溶剂。醇和水的混合比例(体积比)优选为1：10～10：1，进一步优选为1：5～6：1。相对于1摩尔的化合物(I)-2，溶剂的使用量优选为100mL～20L，进一步优选为500mL～10L。
关于添加的盐酸，优选使用使氯化氢气体溶解于水而生成的盐酸。相对于1摩尔的化合物(I)-2，盐酸的使用量优选为0.7～2摩尔，进一步优选为0.9～1.3摩尔。添加盐酸时，化合物(I)-2可以是溶解状态，也可以是悬浊状态，优选化合物(I)-2为溶解状态。为了使其溶解，可以对反应混合物进行加热，加热温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。加入盐酸时的温度优选为0～100℃，进一步优选为5～80℃。
在晶体制备前，优选使化合物(I)-2的盐酸盐一旦溶解，在加热溶解的情况时，反应混合物的温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。
在制备晶体时也可以冷却反应混合物，反应混合物的温度优选为0～60℃，进一步优选为5～50℃。
在制备晶体时，作为晶种，可以加入另外制备的晶体(C)，相对于1摩尔的化合物(I)-2的盐酸盐，晶种的加入量优选为0.00005～0.05摩尔，进一步优选为0.0001～0.02摩尔。
(D)N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺(化合物(I)-2)氢溴酸盐的晶体的制备方 法
本晶体可以根据上述的化合物(I)的盐的晶体的制备方法进行制备。
制备盐和晶体时所使用的溶剂，只要是能够溶解化合物(I)-2或者形成悬浊液的溶剂都可以使用，优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等的醇；水；或者这些溶剂的混合溶剂。作为溶剂，进一步优选为醇和水的混合溶剂，特别优选乙醇和水的混合溶剂。醇和水的混合比例(体积比)优选为1：10～10：1，进一步优选为1：5～6：1。相对于1摩尔的化合物(I)-2，溶剂的使用量优选为100mL～20L，进一步优选为500mL～10L。
关于添加的氢溴酸，优选使用使溴化氢气体溶解于水而生成的氢溴酸。相对于1摩尔的化合物(I)-2，氢溴酸的使用量优选为0.7～10摩尔，进一步优选为0.9～5摩尔。添加氢溴酸时，化合物(I)-2可以是溶解状态，也可以是悬浊状态，优选化合物(I)-2为溶解状态。为了使其溶解，可以对反应混合物进行加热，加热温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。添加氢溴酸时的温度优选为0～100℃，进一步优选为5～80℃。
在晶体制备前，优选使化合物(I)-2的氢溴酸盐一旦溶解，在加热溶解的情况时，反应混合物的温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。
在制备晶体时也可以冷却反应混合物，反应混合物的温度优选为0～60℃，进一步优选为5～50℃。
在制备晶体时，作为晶种，可以添加另外制备的晶体(D)。相对于1摩尔的化合物(I)-2的氢溴酸盐，晶种的加入量优选为0.00005～0.05摩尔，进一步优选为0.0001～0.02摩尔。
(E)N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺(以下，称作化合物(I)-3)盐酸盐的晶体的制 备方法
本晶体可以根据上述的化合物(I)的盐的晶体的制备方法进行制备。
制备盐和晶体时所使用的溶剂，只要是能够溶解化合物(I)-3或者形成悬浊液的溶剂都可以使用，优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等的醇；水；或者这些溶剂的混合溶剂。作为溶剂，进一步优选为醇和水的混合溶剂，特别优选乙醇和水的混合溶剂。醇和水的混合比例(体积比)优选为1：10～10：1，进一步优选为1：5～6：1。相对于1摩尔的化合物(I)-3，溶剂的使用量优选为100mL～20L，进一步优选为500mL～10L。
关于添加的盐酸，优选使用使氯化氢气体溶解于水而生成的盐酸。相对于1摩尔的化合物(I)-3，盐酸的使用量优选为0.7～2摩尔，进一步优选为0.9～1.3摩尔。添加盐酸时，化合物(I)-3可以是溶解状态，也可以是悬浊状态，优选化合物(I)-3为溶解状态。为了使其溶解，可以对反应混合物进行加热，加热温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。加入盐酸时的温度优选为0～100℃，进一步优选为5～80℃。
在晶体制备前，优选使化合物(I)-3的盐酸盐一旦溶解，在加热溶解的情况时，反应混合物的温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。
在制备晶体时也可以冷却反应混合物，反应混合物的温度优选为0～60℃，进一步优选为5～50℃。
在制备晶体时，作为晶种，可以加入另外制备的晶体(E)，相对于1摩尔的化合物(I)-3的盐酸盐，晶种的加入量优选为0.00005～0.05摩尔，进一步优选为0.0001～0.02摩尔。
(F)N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺(化合物(I)-3)草酸盐的晶体的制备方法
本晶体可以根据上述的化合物(I)的盐的晶体的制备方法进行制备。
制备盐和晶体时所使用的溶剂，只要是能够溶解化合物(I)-3或者形成悬浊液的溶剂都可以使用，优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等的醇；水；或者这些溶剂的混合溶剂。作为溶剂，进一步优选为醇和水的混合溶剂，特别优选乙醇和水的混合溶剂。醇和水的混合比例(体积比)优选为1：10～10：1，进一步优选为1：5～6：1。相对于1摩尔的化合物(I)-3，溶剂的使用量优选为100mL～20L，进一步优选为500mL～10L。
关于添加的草酸，优选直接使用草酸固体。相对于1摩尔的化合物(I)-3，草酸的使用量优选为0.7～2摩尔，进一步优选为0.9～1.3摩尔。添加草酸时，化合物(I)-3可以是溶解状态，也可以是悬浊状态，优选化合物(I)-3为溶解状态。为了使其溶解，可以对反应混合物进行加热，加热温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。加入草酸时的温度优选为0～100℃，进一步优选为5～80℃。另外，也可以向草酸溶液中加入化合物溶液。
在晶体制备前，优选使化合物(I)-3的草酸盐一旦溶解，在加热使其溶解的情况时，反应混合物的温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。
在制备晶体时也可以冷却反应混合物，反应混合物的温度优选为0～60℃，进一步优选为5～50℃。
在制备晶体时，作为晶种，可以加入另外制备的晶体(F)，相对于1摩尔的化合物(I)-3的草酸盐，晶种的加入量优选为0.00005～0.05摩尔，进一步优选为0.0001～0.02摩尔。
(G)N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺(以下，称作化合物(I)-4)氢溴酸盐的晶体的制备 方法
本晶体可以根据上述的化合物(I)的盐的晶体的制备方法进行制备。
制备盐和晶体时所使用的溶剂，只要是能够溶解化合物(I)-4或者形成悬浊液的溶剂都可以使用，优选为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等的醇；水；或者这些溶剂的混合溶剂。作为溶剂，进一步优选为醇和水的混合溶剂，特别优选乙醇和水的混合溶剂。醇和水的混合比例(体积比)优选为1：10～10：1，进一步优选为1：5～6：1。相对于1摩尔的化合物(I)-4，溶剂的使用量优选为100mL～20L，进一步优选为500mL～10L。
关于添加的氢溴酸，优选使用使溴化氢气体溶解于水而生成的氢溴酸。相对于1摩尔的化合物(I)-4，氢溴酸的使用量优选为0.7～2摩尔，进一步优选为0.9～1.3摩尔。添加氢溴酸时，化合物(I)-4可以是溶解状态，也可以是悬浊状态，优选化合物(I)-4为溶解状态。为了使其溶解，可以对反应混合物进行加热，加热温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。加入氢溴酸时的温度优选为0～100℃，进一步优选为5～80℃。
在晶体制备前，优选使化合物(I)-4的氢溴酸盐一旦溶解，在加热使其溶解的情况时，反应混合物的温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。
在制备晶体时也可以冷却反应混合物，反应混合物的温度优选为0～60℃，进一步优选为5～50℃。
在制备晶体时，作为晶种，可以加入另外制备的晶体(G)，相对于1摩尔的化合物(I)-4的氢溴酸盐，晶种的加入量优选为0.00005～0.05摩尔，进一步优选为0.0001～0.02摩尔。
(H)N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺(化合物(I)-4)草酸盐的晶体的制备方法
本晶体可以根据上述的化合物(I)的盐的晶体的制备方法进行制备。
制备盐和晶体时所使用的溶剂，只要是能够溶解化合物(I)-4或者形成悬浊液的溶剂都可以使用，优选为丙酮、二乙基酮、甲基乙基酮等的酮；水；或者这些溶剂的混合溶剂。作为溶剂，进一步优选为酮，特别优选丙酮。关于溶剂的使用量，相对于1摩尔的化合物(I)-4，优选为100mL～20L，进一步优选为500mL～10L。
关于添加的草酸，优选直接使用草酸固体。相对于1摩尔的化合物(I)-4，草酸的使用量优选为0.7～2摩尔，进一步优选为0.9～1.3摩尔。添加草酸时，化合物(I)-4可以是溶解状态，也可以是悬浊状态，优选化合物(I)-4为溶解状态。为了使其溶解，可以对反应混合物进行加热，加热温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。加入草酸时的温度优选为0～100℃，进一步优选为5～80℃。另外，也可以向草酸溶液中加入化合物溶液。
在晶体制备前，优选使化合物(I)-4的草酸盐一旦溶解，在加热使其溶解的情况时，反应混合物的温度优选为室温～100℃，进一步优选为室温～80℃。
在制备晶体时也可以冷却反应混合物，反应混合物的温度优选为0～60℃，进一步优选为5～50℃。
在制备晶体时，作为晶种，可以加入另外制备的晶体(H)，相对于1摩尔的化合物(I)-4的草酸盐，晶种的加入量优选为0.00005～0.05摩尔，进一步优选为0.0001～0.02摩尔。
然后，对本发明的晶体用作医药品时的使用进行说明。
由于化合物(I)发挥作为μ阿片受体拮抗剂的作用，所以本发明的晶体可以作为用于预防或者治疗瘙痒症的医药。另外，化合物(I)选择性地作用于μ阿片受体，显现止痒作用的血浆中蛋白质非结合型药物浓度和hERG抑制活性的IC50的值之间有大的间隔，因此在本发明的晶体中，就副作用的观点而言是有利的。
作为以瘙痒为治疗对象的具体的疾病，有痱子、荨麻疹、疥疮、体癣、异位性皮炎、接触性皮炎、钱币状皮炎，皮脂减少性皮炎，大疱性类天疱疮，扁平苔藓，药物理性质肝损伤，手部湿疹，脚癣，掌跖脓疱病，尖锐湿疣，皮肤瘙痒症，原发性胆汁性肝硬化，胆汁淤积，肝炎，糖尿病，慢性肾衰竭，肾透析，慢性结膜炎，过敏性结膜炎，眼睑痉挛，外耳炎，过敏性鼻炎，外阴念珠菌病，老年性外阴炎，滴虫性阴道炎，肛门瘙痒症，甲状腺功能亢进，甲状腺功能减退症，恶性肿瘤，精神病，皮肤干燥病，牛皮癣，HIV(Human ImmunodeficiencyVirus，人类免疫缺陷病毒)艾滋病病毒感染时伴随的发痒，以及伴随着抗体医药使用时的发痒等。另外，在人类以外的哺乳动物中，也期待有相同的效果。
进一步，由于本发明的晶体具有μ阿片受体拮抗作用，因此可以期待作为便秘、恶心/呕吐等μ阿片受体激动剂的副作用和/或突发性便秘、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻，以及过敏性肠综合征等的预防或治疗剂的效果。另外，本发明的化合物因为具有μ阿片受体拮抗作用，所以期待也可以用于对药物依赖症、物质依赖症、抑郁病、阿片制剂过量摄取、精神分裂症，以及肥胖的治疗。
作为将本发明的晶体用作药物的情况下的投药方式，可以根据目的而选择“日本药典”制剂总则所记载的各种投药方式。例如，在成形为片剂的方式时，通常只要选择该领域中所使用的可经口摄取的成分即可。例如，乳糖，结晶纤维素，白糖，以及磷酸钾等赋形剂符合上述条件。另外，根据需要，也可以调配粘合剂，崩解剂，润滑剂以及聚集抑制剂等通常制药领域中所常用的各种加入剂。
在制剂中，作为有效成分而含有的本发明的晶体的量并无特别限定，可以从广域的范围内进行适当地选择。关于本发明的晶体的投药量，可以根据其用法、患者的年龄、性别等其他条件、患病的程度而适当的进行决定，在经口投药的情况时，本发明的化合物的每日剂量为，每1kg体重为1μg至20mg，优选为10μg至2mg，可以适当地将该一天的剂量分为1-4次的方式进行投药。然而，投药量、次数是鉴于包括应治疗的症状的程度、所投药的化合物的选择以及所选择的投药路径的相关状况而决定，因此上述的投药量范围以及次数并不是限定本发明的范围的要素。【实施例】
以下，通过列举参考例以及实施例对本发明进行详细说明，但本发明并不局限于这些参考例和实施例。
实施例以及参考例中所记载的缩略语是通常在有机化学、药学领域中，一般情况下所使用的意义上的使用。对于本领域的技术人员而言，各缩略语具体可以理解如下。
CI：化学离子化
EI：电子离子化
DMSO：二甲基亚砜
DAMGO：(2S)-2-({2-[((2R)-2-{[(2S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酰基]氨基}丙酰基)氨基]乙酰基}-甲基氨基)-N-(2-羟基乙基)-3-苯基丙酰胺
所获得的晶体的粉末X射线晶体衍射是在以下的条件下所测定的。在本实施例中，在进行晶体的粉末X射线晶体衍射之前，没有对晶体进行粉碎处理。
另外，附图中的粉末X射线衍射图案的横轴表示衍射角(2θ)，纵轴表示峰强度(cps(计数/秒))。附图中的粉末X射线衍射图案中所记载的晶面间距(d)的数值是使用的值进行计算得出的数值。
(测定条件)
粉末X射线衍射装置：RINT-TTR III(株式会社理学)
样品架：玻璃制
靶：铜的Kα射线(旋转对阴极，18千瓦)
检测器：闪烁计数器
单色仪(器)：弯晶
管电压：50kV
管电流：300mA
散射狭缝：0.5°
受光狭缝：0.15mm
扫描速度：5°/分钟
取样间隔：0.02°
扫描范围：1°～70°
测角仪(量角器)：样品水平型
所获得的晶体的红外吸收光谱是按照以下的条件测定的。
(测定条件)
使用装置：IRPrestaige-21(岛津制作所)
测定温度：室温
测定方法：当样品为氢溴酸盐或者草酸盐的情况时，按照KBr法(在氮气环境下)，当样品为盐酸盐的情况时，按照KCl法测定(在氮气环境下)。
分辨率：4cm-1
测定范围：4000cm-1～400cm-1
实施例1：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐
[化7]
向参考例2-(c)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺3.00g(6.37mmol)的乙醇7.8mL以及2.4mL的水的混合溶液中，在室温和搅拌下，加入35重量％的盐酸0.62mL(7.0mmol)和0.81mL水的混合溶液。将所获得的反应溶液在60℃下搅拌1小时后，向其中加入4.5mL乙醇和2.3mL水形成均一的溶液，在60℃下搅拌1小时。在同样的温度下过滤该均一溶液后，搅拌所获得的滤液并将其冷却至室温，在同样的温度下搅拌18小时。然后，将所获得反应液再次加热至60℃，向其中加入31mL水，在同样的温度下搅拌1小时后，冷却至20℃，在同样的温度下搅拌1小时。过滤收集析出的固体，使用乙醇和水的混合溶剂(3：1(V/V))进行洗涤后，通过在40℃、减压条件下进行干燥3小时，从而获得白色固体的标题化合物2.71g(晶体)。(产率为84％，以1盐酸盐进行计算)
质谱(CI，m/z)：471[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.27-7.14(m，6H)，7.08(dd，J＝8.8，9.9Hz，1H)，4.34-3.92(m，2H)，3.56(s，2H)，3.26-3.12(m，2H)，3.21(d，J＝16.2Hz，2H)，3.07(d，J＝16.2Hz，2H)，2.49(tt，J＝5.0，7.7Hz，1H)，2.40-2.29(m，2H)，1.81(q，J＝7.2Hz，2H)，1.01-0.93(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。
在实施例1中所获得的晶体的粉末X射线衍射图和红外吸收光谱，分别如图1和图2所示。
实施例2：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐
[化8]
向参考例2-(c)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺3.00g(6.37mmol)的乙醇12mL以及水6.0mL的混合溶液中，在室温和搅拌下，加入0.87mL(7.7mmol)48重量％的氢溴酸水溶液。将所获得的反应溶液在搅拌下加热至50℃后，冷却至室温，在同样的温度下进一步搅拌1小时。然后，将反应溶液再次加热至50℃，向其中加入6mL水，在同样的温度下搅拌1小时。将所获得的反应溶液冷却至室温，在同样的温度下搅拌15小时。过滤收集析出的固体，通过在40℃、减压条件下进行干燥3小时，从而获得白色固体的标题化合物3.34g(晶体)。(产率为95％，以1氢溴酸盐进行计算)
质谱(CI，m/z)：471[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.29-7.14(m，6H)，7.08(dd，J＝8.8，9.9Hz，1H)，4.35-4.04(m，2H)，3.63-3.49(m，2H)，3.26-3.11(m，2H)，3.21(d，J＝16.3Hz，2H)，3.07(d，J＝16.3Hz，2H)，2.49(tt，J＝5.5，7.7Hz，1H)，2.41-2.27(m，2H)，1.81(q，J＝7.2Hz，2H)，1.02-0.92(m，4H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)。
在实施例2中所获得的晶体的粉末X射线衍射图和红外吸收光谱，分别如图3和图4所示。
实施例3：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲 基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐
[化9]
向参考例4-(c)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺3.00g(6.43mmol)的乙醇16mL的溶液中，在室温和搅拌下，向其中加入6.0mL的水，进一步加入6当量浓度(N)的盐酸0.98mL(9.5mmol)。将所获得的反应溶液在45℃下搅拌10分钟后，冷却至室温，在同样的温度下再搅拌1小时。然后，将反应溶液再次加热至50℃，在同样的温度下搅拌30分钟后，冷却至室温，在同样的温度下再搅拌1小时。过滤收集析出的固体，使用冰水浴冷却的乙醇和水的混合溶剂(1：1(V/V))进行洗涤后，通过在50℃、减压条件下进行干燥3小时，从而获得白色固体的标题化合物2.72g(晶体)。(产率为92％，以1盐酸盐进行计算)
质谱(CI，m/z)：467[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.29(dd，J＝7.8，7.9Hz，1H)，7.27-7.17(m，5H)，7.13(ddd，J＝1.1，2.2，8.0Hz，1H)，7.11-7.08(m，1H)，4.51-3.78(m，2H)，3.75-3.48(m，2H)，3.33-3.02(m，6H)，3.13(s，3H)，2.52(tt，J＝4.9，7.9Hz，1H)，2.41-2.28(m，2H)，1.83(q，J＝7.3Hz，2H)，1.06-0.90(m，4H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)。
在实施例3中所获得的晶体的粉末X射线衍射图和红外吸收光谱，分别如图5和图6所示。
实施例4：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲 基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐
[化10]
向参考例4-(c)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺3.00g(6.43mmol)的乙醇16mL的溶液中，在室温和搅拌下，向其中加入4.5mL的水，进一步加入48重量％的氢溴酸水溶液2.71mL(16.1mmol)。将所获得的反应溶液在室温下搅拌15小时后，加热至50℃，在同样的温度下搅拌30分钟后，冷却至室温，进一步在同样的温度下搅拌1小时。过滤收集析出的固体，使用冰水浴冷却的乙醇和水的混合溶剂(1：1(V/V))进行洗涤后，通过在50℃、减压条件下进行干燥3小时，从而获得白色固体(晶体)的标题化合物3.25g。(产率为92％，以1氢溴酸盐进行计算)
质谱(CI，m/z)：467[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d3)δppm：10.12(br.s，0.9H)，9.73(br.s，1H)，9.55(br.s，0.1H)，7.34-7.14(m，6H)，7.12-7.06(m，1H)，7.05-6.99(m，1H)，4.21-3.84(m，2H)，3.77-3.64(m，2H)，3.19(d，J＝16.8Hz，2H)，3.14-2.94(m，4H)，3.08(s，3H)，2.60(tt，J＝5.1，7.8Hz，1H)，2.17(m，2H)，1.76(q，J＝7.2Hz，2H)，0.98-0.86(m，4H)，0.77(t，J＝7.2Hz，3H)。
在实施例4中所获得的晶体的粉末X射线衍射图和红外吸收光谱，分别如图7和图8所示。
实施例5：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐
[化11]
(实施例5-(a))
向利用与参考例5-(e)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺100mg(0.201mmol)的乙醇50μl的溶液中，在室温下加入6当量浓度(N)的盐酸40μl(0.24mmol)和60μl水的混合溶液，在50℃下搅拌30分钟后，冷却至室温，进一步在同样的温度下搅拌18小时。然后，将反应溶液再次加热至50℃，向其中加入50μl水，在同样的温度下搅拌1小时后，冷却至室温，进一步在同样的温度下搅拌1小时。过滤收集析出的固体，通过在减压条件下进行干燥，从而获得白色固体的标题化合物60mg。
(实施例5-(b))
向利用与参考例5-(e)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺3.00g(6.04mmol)的乙醇1.5mL以及1.8mL的水的混合溶液中，在室温和搅拌下，加入6当量浓度(N)的盐酸1.2mL(7.2mmol)。将所获得的反应溶液在50℃下搅拌后，冷却至室温。向反应溶液中加入实施例5-(a)中所获得的晶体作为晶种，在室温下搅拌15小时。然后，将反应溶液再次加热至50℃，在同样的温度下搅拌1小时，进一步加入1.5mL水后，冷却至室温，在同样的温度下搅拌1小时。过滤收集析出的固体，通过在40℃、减压条件下进行干燥3小时，从而获得白色固体(晶体)的标题化合物2.60g。(产率为81％，以1盐酸盐进行计算)
质谱(CI，m/z)：497[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.28(dd，J＝7.7，7.9Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.7，2.0Hz，1H)，7.12(ddd，J＝1.1，2.0，7.9Hz，1H)，7.08(ddd，J＝1.1，1.7，7.7Hz，1H)，4.20-3.75(m，2H)，3.25-3.01(m，4H)，3.18(s，3H)，2.51(tt，J＝4.9，7.8Hz，1H)，2.39-2.27(m，2H)，2.06-1.63(m，10H)，1.59-1.44(m，4H)，1.04-0.90(m，4H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。
在实施例5中所获得的晶体的粉末X射线衍射图和红外吸收光谱，分别如图9和图10所示。
实施例6：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺草酸盐
[化12]
向参考例5-(e)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺3.00g(6.04mmol)的乙醇4.5mL以及4.5mL的水的混合溶液中，在室温和搅拌下，加入0.650g(7.22mmol)的草酸，在50℃下搅拌1小时。将所获得的反应溶液冷却至室温，在同样的温度下搅拌12小时。然后，将反应溶液再次加热至50℃，向其中加入4.5mL水，在同样的温度下搅拌1小时后，冷却至室温，在同样的温度下搅拌3小时。过滤收集析出的固体，通过在40℃、减压条件下进行干燥3小时，从而获得白色固体(晶体)的标题化合物2.95g。(产率为83％，以1草酸盐进行计算)
质谱(CI，m/z)：497[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.28(dd，J＝7.8，7.9Hz，1H)，7.23(dd，J＝1.7，2.0Hz，1H)，7.12(ddd，J＝1.0，2.0，7.9Hz，1H)，7.08(ddd，J＝1.0，1.7，7.8Hz，1H)，4.30-3.76(m，2H)，3.26-2.99(m，4H)，3.17(s，3H)，2.51(tt，J＝4.9，7.9Hz，1H)，2.40-2.26(m，2H)，2.08-1.62(m，10H)，1.60-1.44(m，4H)，1.04-0.89(m，4H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。
在实施例6中所获得的晶体的粉末X射线衍射图和红外吸收光谱，分别如图11和图12所示。
实施例7：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐
[化13]
向参考例6-(d)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺3.00g(6.43mmol)的乙醇3.0mL以及水3.0mL的混合溶液中，在室温和搅拌下，加入48重量％的氢溴酸水溶液0.87mL(7.7mmol)，在室温下搅拌12小时。将所获得的反应溶液加热至50℃，向其中加入6mL水，在同样的温度下搅拌1小时后，冷却至室温，在同样的温度下搅拌1小时。过滤收集析出的固体，用水进行洗涤后，通过在40℃、减压条件下进行干燥3小时，从而获得白色固体(晶体)的标题化合物2.97g。(产率为84％，以1氢溴酸盐进行计算)
质谱(CI，m/z)：467[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.28(dd，J＝7.8，8.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.8，2.0Hz，1H)，7.12(ddd，J＝0.9，2.0，7.9Hz，1H)，7.10-7.06(m，1H)，4.24-3.72(m，2H)，3.26-2.89(m，4H)，2.51(tt，J＝4.9，7.9Hz，1H)，2.38-2.26(m，2H)，2.10-1.96(m，2H)，1.91-1.62(m，8H)，1.52-1.14(m，5H)，1.05-0.90(m，4H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。
在实施例7中所获得的晶体的粉末X射线衍射图和红外吸收光谱，分别如图13和图14所示。
实施例8：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺草酸盐
[化14]
向参考例6-(d)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺3.00g(6.43mmol)的丙酮6.0mL的溶液中，在室温和搅拌下，加入695mg(7.72mmol)的草酸，将所获得的反应溶液在50℃下搅拌后，冷却至室温，在同样的温度下搅拌1小时。将反应溶液再次加热至50℃，在同样的温度下搅拌1小时，向其中加入1.5mL的丙酮后，冷却至室温，在同样的温度下搅拌1小时。过滤收集析出的固体，通过在40℃、减压条件下进行干燥3小时，从而获得白色固体(晶体)的标题化合物2.51g。(产率为70％，以1草酸盐进行计算)
质谱(CI，m/z)：467[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.28(dd，J＝7.8，7.9Hz，1H)，7.23(dd，J＝1.8，2.0Hz，1H)，7.12(ddd，J＝1.0，2.1，7.9Hz，1H)，7.10-7.04(m，1H)，4.22-3.72(m，2H)，3.26-2.75(m，4H)，2.51(tt，J＝4.9，7.9Hz，1H)，2.39-2.26(m，2H)，2.09-1.94(m，2H)，1.89-1.61(m，8H)，1.52-1.16(m，5H)，1.07-0.89(m，4H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。
在实施例8中所获得的晶体的粉末X射线衍射图和红外吸收光谱，分别如图15和图16所示。
参考例1-(a)：(1R，5S，6r)-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己 烷-2，4-二酮
向57.0g(247mmol)的1-(5-溴-2-氟苯基)丙-1-酮(参照国际公开第2009/144554号公报)的甲醇溶液500mL中，在24～28℃下逐滴加入50mL(1030mmol)的水合肼，在60℃下搅拌2.5小时。反应结束后，冷却至室温，将其注入到含有1000mL的二氯甲烷和500mL的水的混合溶剂中后，进行分液。使用500mL的水对有机层洗涤两次，然后使用无水硫酸钠进行干燥后，向其中加入500g的1，4-二恶烷，在减压条件下进行浓缩蒸馏除去一部分溶剂，从而获得大约480g的溶液。在氮气气流以及冰水浴冷却下向所获得的溶液中加入65g的二氧化锰，并将该混合物在0～10℃下搅拌3小时。进一步向该混合物中加入35g的二氧化锰，在0～10℃下搅拌3小时，上述操作重复两次。将反应溶液通过硅藻土过滤，并使用300mL的1，4-二恶烷对硅藻土进行洗涤。然后，将获得的滤液在氮气气流下，在14℃下逐滴加入到24.0g(247mmol)的马来酰亚胺的1，4-二恶烷100mL的溶液中，并在室温下搅拌15小时。将所获得的反应溶液历时2小时逐滴加入到加热至95～105℃的200mL的1，4-二恶烷中，并在同样的温度下搅拌2小时。在反应结束后，将反应溶液冷却至室温，并在减压条件下浓缩至大约83g。然后，向其中加入180mL的乙醇，将溶液在减压条件下浓缩至73克。向上述浓缩后的溶液中加入30mL的庚烷和30mL的乙醇，在50℃下搅拌，然后在冰水浴冷却下搅拌。过滤收集析出的固体，使用庚烷和乙醇的混合溶剂(1：1(V/V))60mL进行洗涤，通过在减压条件下进行干燥，获得白色固体的标题化合物26.8g。(产率为35％)
关于立体配置，通过参考例1-(a)的1H-HMR差NOE(Nuclear Overhauser Effect核极化效应)光谱进行测定从而确认。
质谱(CI，m/z)：312，314[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.00(br.s，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.31-7.20(m，1H)，2.92(s，2H)，1.74(q，J＝7.4Hz，2H)，0.80(t，J＝7.4Hz，3H)。
参考例1-(b)：(1R，5S，6r)-叔丁基6-(5-溴-2-氟苯基)-6-乙基-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯
在氩气气流、在室温下向利用与参考例1-(a)相同的方法所获得的(1R，5S，6r)-6-(5-溴-2-氟苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮28.0g(90.0mmol)的四氢呋喃溶液100mL中，逐滴加入0.9M的甲硼烷-四氢呋喃络合物/四氢呋喃溶液600mL(540mmol)，并在60℃下搅拌该混合物8.5小时。然后对反应溶液进行冰水浴冷却，向其中逐滴加入90mL的甲醇，并搅拌15小时。向上述溶液中加入6当量浓度(N)的盐酸150mL，并在65℃下搅拌1.5小时。将所获得的反应溶液冷却至室温，加入5当量浓度(N)的氢氧化钠水溶液300mL以及二碳酸二叔丁酯20.0g(91.6mmol)，并在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入200mL的叔丁基甲基醚，进行分液后，将所获得的有机层依次使用300mL的1当量浓度(N)的盐酸、300mL的饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液进行洗涤，然后使用无水硫酸镁进行干燥后，在减压条件下进行浓缩。将所获得的残余物供给硅胶柱层析(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝67：33(V/V))，将包含目标物的部分在减压条件下进行浓缩，由此获得无色油状物的标题化合物24.2g(产率为70％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl 3)δppm：7.35(dd，J＝2.5，6.4Hz，1H)，7.31(ddd，J＝2.5，4.5，8.7Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.7，9.8Hz，1H)，3.65(dd，J＝5.3，11.3Hz，1H)，3.60(dd，J＝5.3，11.5Hz，1H)，3.56(d，J＝11.3Hz，1H)，3.50(d，J＝11.5Hz，1H)，1.90(dd，J＝5.3，8.1Hz，1H)，1.86(dd，J＝5.3，8.1Hz，1H)，1.61-1.42(m，2H)，1.47(s，9H)，0.88-0.80(m，3H)。
参考例1-(c)：(1R，5S，6r)-叔丁基6-[5-(环丙烷磺酰胺)-2-氟苯基]-6-乙基-3- 氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯
向含有参考例1-(b)中所获得的24.2g(63.0mmol)的(1R，5S，6r)-叔丁基6-(5-溴-2-氟苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯和100mL(63.0mmol)的甲苯的混合溶液中，加入9.90g(81.7mmol)的环丙烷磺酰胺，以及，碳酸钾12.2g(88.3mmol)。将反应容器内使用氮气进行置换后，加入476mg(1.30mmol)的双(η3-烯丙基-μ-氯钯)(Bis(η3-allyl-μ-chloro palladium))，以及1.66g(3.91mmol)的叔丁基XPhos，在110℃下搅拌2小时。向反应溶液中加入300mL四氢呋喃、12.4g氯化铵，并加入100mL水，进行分液。将所获得的有机层使用饱和氯化钠水溶液进行洗涤，然后使用无水硫酸镁进行干燥后，在减压条件下进行浓缩。向所获得的残余物中加入50mL的庚烷和50mL的甲苯，加热至55℃。将该溶液用冰水浴冷却，进一步进行搅拌。过滤收集析出的固体，使用庚烷和乙醇的混合溶剂(1：1(V/V))30mL进行洗涤，通过进行干燥，获得白色固体的标题化合物21.5g。(产率为80％)
参考例1-(d)：N-{3-[(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]-4-氟 苯基}环丙烷磺酰胺盐酸盐
向含有参考例1-(c)中所获得的21.5g(50.6mmol)的(1R，5S，6r)-叔丁基6-[5-(环丙烷磺酰胺)-2-氟苯基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯的28.0mL 1，4-二恶烷的溶液中，在氩气气流下搅拌，并在室温下加入4当量浓度(N)的盐酸/1，4-二恶烷溶液150mL(600mmol)，在24～28℃下搅拌5小时。将反应溶液进行过滤，所获得的固体在减压条件下干燥1小时后，向其中加入乙酸乙酯50mL，并搅拌18小时。过滤析出的固体，通过在减压条件下进行干燥3小时，获得白色固体的标题化合物16.4g。(产率为90％，以1盐酸盐进行计算)
质谱(CI，m/z)：325[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.93-8.77(m，2.8H)，7.19-7.09(m，3H)，3.69-3.60(m，2H)，3.21(d，J＝12.9Hz，2H)，2.59-2.49(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.53(q，J＝7.3Hz，2H)，0.94-0.81(m，4H)，0.78(t，J＝7.3Hz，3H)。
参考例2-(a)：2-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-醇
向2.0M的氢化铝锂/四氢呋喃溶液40mL(80mmol)和四氢呋喃60mL的混合溶液中，在冰水浴冷却下加入2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-羧酸(参照Jouranl of Organic Chemistry，56(1991)4129-4134)7.13g(40.0mmol)，并在室温下搅拌1小时。反应结束后中，向反应溶液中加入3.0mL水以及2当量浓度(N)的盐酸120mL，并使用100mL的乙酸乙酯进行升萃取。将所获得的有机层依次使用1当量浓度(N)的盐酸50毫升和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，然后使用无水硫酸镁进行干燥后，在减压条件下进行浓缩。向所获得的残余物中加入二异丙醚以及乙酸乙酯，在室温下搅拌15小时后，通过过滤收集析出的固体，从而获得白色固体的标题化合物5.23克。(产率为80％)
质谱(EI，m/z)：164[M+]。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.24-7.14(m，4H)，3.70(s，2H)，3.11(d，J＝16.4Hz，2H)，2.99(d，J＝16.4Hz，2H)，2.70-1.50(m，2H)。
参考例2-(b)：(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯
向与参考例2-(a)相同的方法所获得的2-(羟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-醇6.00g(36.5mmol)的二氯甲烷溶液60.0mL中，在氩气气流和搅拌下，加入三乙胺7.6mL(55mmol)，然后，在0～15℃下逐滴加入3.0mL(39mmol)的甲基磺酰氯，并在0℃下搅拌该混合物30分钟。然后将反应溶液加入到含有140mL的水和420mL的乙酸乙酯的混合溶剂中进行分液，使用140mL的饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，然后使用无水硫酸镁进行干燥后，在减压条件下进行浓缩。将所获得的残余物供给硅胶管柱层析(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝70：30→40：60(V/V))，将包含目标物的部分在减压条件下进行浓缩，由此获得黄色油状物7.8g。向所获得的黄色油状物中加入30mL的二异丙醚，搅拌18小时后进行过滤，通过在减压条件下进行干燥3小时，获得白色固体的标题化合物6.86g。(产率为77％)
质谱(CI，m/z)：243[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.24-7.17(m，4H)，4.34(s，2H)，3.17(d，J＝16.6Hz，2H)，3.11(s，3H)，3.07(d，J＝16.6Hz，2H)。
参考例2-(c)：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲 基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺
向参考例2-(b)中所获得的(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基甲磺酸酯6.80g(28.1mmol)的乙醇溶液170mL中，在氩气气流和搅拌下，加入参考例1-(d)中所获得的N-{3-[(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]-4-氟苯基}环丙烷磺酰胺盐酸盐8.44g(23.4mmol)以及三乙胺7.8mL(56mmol)，在100℃下搅拌14小时。将反应溶液在减压条件下进行浓缩，向所获得的残余物中加入150mL的饱和碳酸氢钠水溶液，并使用150mL的乙酸乙酯进行萃取。使用150mL的饱和氯化钠水溶液对所获得的有机层进行洗涤，然后使用无水硫酸镁对所获得的有机层进行干燥，并在减压条件下进行浓缩。向所获得的残余物中加入10mL的甲醇和20mL的乙酸乙酯，并搅拌1小时，过滤析出的固体之后，通过在50℃、减压条件下进行干燥3小时，获得无色油状物的标题化合物7.95g。(产率为72％)
质谱(CI，m/z)：471[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.24-7.12(m，5H)，7.08(ddd，J＝2.8，4.3，8.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.9，9.1Hz，1H)，6.17(br.s，1H)，3.44(br.s，1H)，3.27(d，J＝9.7Hz，2H)，3.14-3.05(m，2H)，3.00(d，J＝16.8Hz，2H)，3.00(d，J＝16.8Hz，2H)，2.83(s，2H)，2.42(tt，J＝4.8，8.0Hz，1H)，1.88(q，J＝7.3Hz，2H)，1.87-1.81(m，2H)，1.20-1.09(m，2H)，1.00-0.91(m，2H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)。
参考例2-(d)：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲 基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐
向与参考例2-(c)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺1.29g(2.74mmol)的乙酸乙酯溶液20mL中，加入4当量浓度(N)的氯化氢/乙酸乙酯溶液1.37mL(5.48mmol)，并在室温下搅拌10分钟。反应结束后，将反应溶液在减压条件下进行浓缩。向残余物中加入10mL的丙酮，在50℃下搅拌后，在室温下搅拌1小时，过滤收集析出的固体。通过将所获得的固体在50℃、减压条件下进行干燥，获得白色固体的标题化合物1.32g。(产率为95％，以1盐酸盐计算)
质谱(CI，m/z)：471[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.27-7.15(m，6H)，7.07(dd，J＝9.9，8.8Hz，1H)，4.70-3.95(m，2H)，3.56(s，2H)，3.26-3.01(m，2H)，3.21(d，J＝16.2Hz，2H)，3.07(d，J＝16.2Hz，2H)，2.49(tt，J＝7.7，5.0Hz，1H)，2.42-2.28(m，2H)，1.81(q，J＝7.3Hz，2H)，1.02-0.87(m，4H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)。
参考例3-(a)：(1R，5S，6r)-6-(3-溴苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4- 二酮
在氮气气流下，向3-溴苯丙酮80.0g(0.375mol)中加入800mL甲醇后，在18～22℃下历时5分钟向其中逐滴加入水合肼75.1g(1.50mol)。将反应溶液在60℃下搅拌3小时之后，冷却至室温，加入到1600mL的二氯甲烷和800mL的水的混合溶液中进行分液。使用800mL的水对有机层洗涤两次，然后使用无水硫酸钠进行干燥。向有机层中加入1，4-二恶烷800mL，并在40℃、减压条件下进行部分浓缩，从而获得704g黄色溶液。在氮气气流、7～9℃的条件下，向上述704g的黄色溶液中，分三次(112.0g，112.0g，80.0g)加入二氧化锰。在9～14℃下搅拌2小时后，将反应溶液通过硅藻土过滤。使用560mL的1，4-二恶烷进行洗涤，获得红紫色溶液。在氮气气流、9～12℃下，向所获得的红紫色溶液中历时8分钟逐滴加入36.4g(0.375mol)的马来酰亚胺的1，4-二恶烷溶液320mL。在12～22℃下搅拌1小时，获得黄色溶液。在氮气气流下，将所获得的黄色溶液历时94分钟逐滴加入到被加热至96℃的1120mL的1，4-二恶烷中。在同样的温度下搅拌1小时，然后冷却至室温。将所获得的反应溶液在50℃、减压条件下浓缩至160g，向残余物中加入240mL的乙醇，在50℃、减压条件下将上述溶液进一步浓缩至200g。过滤收集析出的固体，并使用80mL的乙醇进行洗涤后，在50℃、减压条件下进行干燥，从而获得白色固体的标题化合物53.9g。(产率为49％)
质谱(CI，m/z)：294，296[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO–d6)δppm：10.97(br.s，1H)，7.54(dd，J＝1.6，1.7Hz，1H)，7.50(ddd，J＝1.6，1.7，7.6Hz，1H)，7.379(ddd，J＝1.6，1.6，7.7Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.6，7.7Hz，1H)，2.91(s，2H)，1.82(q，J＝7.4Hz，2H)，0.78(t，J＝7.4Hz，3H)。
参考例3-(b)：(1R，5S，6r)-叔丁基6-(3-溴苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己 烷-3-羧酸乙酯
向参考例3-(a)中所获得的(1R，5S，6r)-6-(3-溴苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮30.9g(105mmol)的四氢呋喃溶液150mL中，在氩气气流和搅拌下，在0℃下逐滴加入0.9M的硼烷-四氢呋喃络合物/四氢呋喃溶液700mL(630mmol)。将所获得的反应溶液在75℃的水浴中回流加热3小时。将反应溶液用冰水浴冷却，向其中逐滴加入6当量浓度(N)的盐酸231mL(1390mmol)。然后，在75℃的水浴中回流加热。将所获得的反应溶液用冰水浴冷却，向其中加入600mL的水以及600mL的叔丁基甲基醚，在室温下搅拌。将所获得的反应溶液进行分液，使用600mL的叔丁基甲基醚洗涤水层。向所获得的水层中加入305mL(1530mmol)的5当量浓度(N)的氢氧化钠水溶液后，加入350mL的四氢呋喃以及23mL(100mmol)的二碳酸二叔丁酯，并在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入300mL的叔丁基甲基醚进行分液，将获得的有机层依次使用1当量浓度(N)的盐酸200mL、1当量浓度(N)的氢氧化钠水溶液200mL以及饱和氯化钠水溶液进行洗涤。然后，使用无水硫酸镁进行干燥，过滤后，在减压条件下进行浓缩。
对上述的合成反应以及后续处理进行两次，将两次所获得的残余物合并，供给硅胶柱层析(600g)(溶出溶剂；己烷:乙酸乙酯＝50：50(V/V))，通过将包含目标物的部分在减压条件下进行浓缩，获得白色固体的标题化合物69.4g(产率为90％)。
质谱(CI，m/z)：366，368[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.40(dd，J＝1.6，1.7Hz，1H)，7.33(ddd，J＝1.7，1.8，7.4Hz，1H)，7.18(ddd，J＝1.6，1.8，7.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝7.4，7.6Hz，1H)，3.64(dd，J＝5.3，11.7Hz，1H)，3.59(dd，J＝5.2，11.4Hz，1H)，3.54(d，J＝11.7Hz，1H)，3.47(d，J＝11.4Hz，1H)，1.91(dd，J＝5.3，7.9Hz，1H)，1.87(dd，J＝5.2，7.9Hz，1H)，1.60-1.53(m，2H)，1.47(s，9H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)。
参考例3-(c)：(1R，5S，6r)-叔丁基-6-[3-(环丙烷磺酰胺)苯基]-6-乙基-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯
向参考例3-(b)中所获得的(1R，5S，6r)-叔丁基6-(3-溴苯基)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯69.3g(189mmol)的甲苯溶液400mL中，在氩气气流和搅拌下，依次加入29.8g(246mmol)的环丙烷磺酰胺、4.82g(11.4mmol)的叔丁基XPhos、1.38g(3.77mmol)的双(η3-烯丙基-μ-氯钯)(Bis(η3-allyl-μ-chloro palladium))以及36.6g(265mmol)的碳酸钾，在室温下搅拌10分钟后。在110℃下搅拌1.5小时。将所获得的反应溶液通过硅藻土过滤，使用甲苯对滤液进行洗涤，并在减压条件下进行浓缩。向所获得的残余物中加入300mL的叔丁基甲基醚和1当量浓度(N)的氢氧化钠水溶液300mL进行了分液。向所获得的水层中加入2当量浓度(N)的盐酸160mL和叔丁基甲基醚300mL进行了分液。使用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，然后使用无水硫酸镁进行干燥后，在减压条件下进行浓缩。向所获得的残余物中加入200mL的己烷以及22mL的乙酸乙酯，在室温下搅拌30分钟后，在冰水浴中搅拌10分钟。过滤收集析出的固体，并在50℃、减压条件下进行干燥，获得白色固体的标题化合物54.4g(产率为70％)。
质谱(CI，m/z)：407[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.26(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.9，1.9Hz，1H)，7.11-7.05(m，2H)，6.34(s，1H)，3.65(dd，J＝5.3，11.4Hz，1H)，3.60(dd，J＝5.3，11.5Hz，1H)，3.54(d，J＝11.4Hz，1H)，3.48(d，J＝11.5Hz，1H)，2.46(tt，J＝4.8，8.0Hz，1H)，1.90(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，1.89(dd，J＝8.0，5.2Hz，1H)，1.64-1.53(m，2H)，1.47(s，9H)，1.20-1.12(m，2H)，1.00-0.93(m，2H)，0.829(t，J＝7.4Hz，3H)。
参考例3-(d)：N-{3-[(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苯基} 环丙烷磺酰胺盐酸盐
向参考例3-(c)中所获得的(1R，5S，6r)-叔丁基-6-[3-(环丙烷磺酰胺)苯基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸乙酯54.3g(134mmol)的1，4-二恶烷溶液70.6mL中，在氩气气流和搅拌下，加入4当量浓度(N)的盐酸/1，4-二恶烷溶液434mL(1740mmol)，在室温下搅拌4小时。将所获得的反应混合物进行过滤，并使用1，4-二恶烷进行洗涤。将所获得的固体在50℃、减压条件下干燥1小时，向其中加入80mL的乙酸乙酯酢，搅拌1小时后进行过滤，通过在50℃、减压条件下进行干燥，获得白色固体的标题化合物42.1g(产率为92％)。
质谱(CI，m/z)：307[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO–d6)δppm：10.12(br.S，1H)，9.71(s，1H)，9.41(br.s，1H)，7.26(dd，J＝7.8，7.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.5，2.0Hz，1H)，7.08(ddd，J＝1.0，2.0，7.9Hz，1H)，7.00(ddd，J＝1.0，1.5，7.8Hz，1H)，3.75-3.52(m，2H)，3.27-3.09(m，2H)，2.58(tt，J＝5.1，7.7Hz，1H)，2.21-2.08(m，2H)，1.61(q，J＝7.2Hz，2H)，1.00-0.83(m，4H)，0.76(t，J＝7.2Hz，3H)。
参考例4-(a)：2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-腈
向2，2-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚(参见Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，19(2009)5927-5930))53.0g(297mmol)以及三甲基氰硅烷44.5mL(357mmol)的二氯甲烷溶液150mL中，在氩气气流和搅拌下，在0℃下加入47.5g(149mmol)的碘化锌，在同样的温度下搅拌10分钟，并在室温下进一步搅拌1小时。向所获得的反应溶液中加入水，并使用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和碳酸氢钠水溶液对有机层进行洗涤后，使用无水硫酸镁进行干燥，并在减压条件下进行了浓缩。将所获得的残余物供给硅胶柱层析(溶出溶剂：己烷：乙酸乙酯＝100：0→92：8(V/V))，将包含目标物的部分在减压条件下进行浓缩，由此获得无色油状物的标题化合物24.7g(产率为48％)。
质谱(EI，m/z)：173[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.25-7.21(m，4H)，3.51(s，3H)，3.50(d，J＝16.2Hz，2H)，3.39(d，J＝16.2Hz，2H)。
参考例4-(b)：2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲醛
向参考例4-(a)所获得的2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-腈13.0g(75.1mmol)的甲苯溶液42mL中，在氩气气流和搅拌下，在-78℃下加入1.0M的二异丁基氢化铝/甲苯溶液98mL(98mmol)，在室温下搅拌0.5小时。向所获得的反应溶液中，在冰水浴下加入2当量浓度(N)的盐酸91mL，并使用乙酸乙酯进行萃取。使用饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，然后使用无水硫酸镁进行干燥、过滤、并在减压条件下进行浓缩，由此获得浅黄色油状物的标题化合物6.5g(产率为49％)。
质谱(CI，m/z)：177[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：9.77(s，1H)，7.23-7.16(m，4H)，3.34(d，J＝16.7Hz，2H)，3.33(s，3H)，3.17(d，J＝16.7Hz，2H)。
参考例4-(c)：N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基) 甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺
向参考例4-(b)所获得的2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲醛4.81g(27.3mmol)的二氯甲烷溶液29mL中，在氩气气流和搅拌下，加入参考例3-(d)中所获得的N-{3-[(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苯基}环丙烷磺酰胺盐酸盐8.50g(24.8mmol)以及三乙胺3.63mL(26.0mmol)，在室温下搅拌10分钟。然后，向反应溶液中加入乙酰氧基硼氢化钠13.1g(61.8mmol)，并在室温下搅拌2.5小时。向所获得的反应溶液中加入水，并使用乙酸乙酯进行萃取。将有机层使用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤，然后使用无水硫酸镁进行干燥，并在减压条件下进行浓缩。将所获得的残余物供给硅胶柱层析(硅胶135g，溶出溶剂：己烷：乙酸乙酯＝52：48→31：69(V/V))，通过将包含目标物的部分在减压条件下进行浓缩，由此获得浅黄色油状物的标题化合物10.6g(产率为83％)。
质谱(CI，m/z)：467[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.23(dd，J＝7.9，7.8Hz，1H)，7.20-7.12(m，5H)，7.12-7.08(m，1H)，7.04(ddd，J＝1.0，2.3，7.9Hz，1H)，6.20(br.s，0.9H)，3.24(s，3H)，3.17(d，J＝9.5Hz，2H)，3.11(d，J＝16.5Hz，2H)，3.00(d，J＝16.5Hz，2H)，2.97-2.93(m，2H)，2.73(s，2H)，2.45(tt，J＝4.8，8.0Hz，1H)，1.95(q，J＝7.4Hz，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.20-1.12(m，2H)，0.99-0.91(m，2H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)。
参考例4-(d)：N-(3-{(1R，5S，6R)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐
向与参考例4-(c)相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺85mg(0.18mmol)的1，4-二恶烷溶液1.0mL中，加入4当量浓度(N)的氯化氢/1，4-二恶烷溶液68μl(0.27mmol)，在室温下搅拌10分钟。在反应结束后，将反应溶液在减压条件下进行浓缩。向残留物中加入1.0mL的乙醇，过滤收集析出的固体，通过在50℃、减压条件下进行干燥，定量地获得白色固体的标题化合物97mg(以1盐酸盐计算)。
质谱(FAB，m/z)：467[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.29(dd，J＝8.0，7.9Hz，1H)，7.28-7.16(m，5H)，7.13(ddd，J＝8.0，2.2，0.9Hz，1H)，7.12-7.06(m，1H)，4.67-3.90(m，2H)，3.67-3.54(m，2H)，3.28-3.04(m，6H)，3.14(s，3H)，2.52(tt，J＝7.9，4.9Hz，1H)，2.43-2.24(m，2H)，1.84(q，J＝7.3Hz，2H)，1.05-0.85(m，4H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)。
参考例5-(a)：1-烯丙基4，4-二氟-环己醇
向2.0M的烯丙基氯化镁/四氢呋喃溶液230mL(460mmol)中，在氩气气流和搅拌下，在0℃下逐滴加入4，4-二氟环己酮41.2g(307mmol)的四氢呋喃溶液50mL，并在同样的温度下搅拌1小时。向所获得的反应溶液中加入1当量浓度(N)的盐酸将PH值调节至PH2.5，然后使用己烷进行萃取。将有机层使用无水硫酸镁进行干燥，并在减压条件下进行浓缩。通过对所获得的残余物进行蒸馏(24hPa，73.5-79.5℃)，获得无色油状物的标题化合物44.4g(产率为82％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：5.86(tdd，J＝7.4，10.0，17.2Hz，1H)，5.26-5.20(m，1H)，5.20-5.11(m，1H)，2.29-2.22(m，2H)，2.21-1.86(m，4H)，1.76-1.61(m，4H)。
参考例5-(b)：1-烯丙基-4，4-二氟-1-甲氧基-环己烷
在氩气气流下，向氢化钠(55％矿物油分散体)18.6g(426mmol)的四氢呋喃溶液250mL中，在27℃下逐滴加入参考例5-(a)中所获得的1-烯丙基4，4-二氟-环己醇25.0g(142mmol)。将反应溶液加热至37℃后，逐滴加入甲基碘27mL(430mmol)，使其不超过55℃，在45℃的水浴加热下搅拌1小时。将反应溶液冷却至室温，向其中逐滴加入饱和氯化铵水溶液300mL，并加入200mL的乙酸乙酯进行萃取。使用300mL的饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤后，使用无水硫酸镁进行干燥，并在减压条件下进行浓缩。将所获得的残余物供给硅胶柱层析(硅胶300g，溶出溶剂：己烷：乙酸乙酯＝100：0→80：20(V/V))，将包含目标物的部分在减压条件下进行浓缩，由此获得浅黄色油状物的标题化合物25.3g(产率为94％)。
质谱(CI，m/z)：191[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：5.79(tdd，J＝7.2，10.1，17.1Hz，1H)，5.15-5.04(m，2H)，3.20(s，3H)，2.25(ddd，J＝1.2，1.2，7.2Hz，2H)，2.11-1.81(m，6H)，1.59-1.46(m，2H)。
参考例5-(c)：3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙-1-醇
向0.5M的9-硼杂双环[3.3.1]壬烷/四氢呋喃溶液800mL(400mmol)中，在氩气气流、0℃下逐滴加入参考例5-(b)中所获得的1-烯丙基-4，4-二氟-1-甲氧基-环己烷25.0g(131mmol)，在室温下搅拌3小时。然后，在0℃下逐滴加入5当量浓度(N)的氢氧化钠水溶液240mL(1200mmol)以及30％的过氧化氢水溶液120mL(1170mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入600mL的水，并使用300mL的乙酸乙酯进行萃取。使用300mL的乙酸乙酯对水层萃取两次，合并有机层，使用500mL的饱和氯化钠水溶液洗涤两次后，使用无水硫酸镁进行干燥，并在减压条件下进行浓缩。将所获得的残余物供给硅胶柱层析(硅胶300g，溶出溶剂：己烷：乙酸乙酯＝40：60→20：80(V/V))，将包含目标物的部分在减压条件下进行浓缩，由此获得无色油状物的标题化合物25.9g(产率为95％)。
质谱(CI，m/z)：209[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：4.40(t，J＝5.2Hz，1H)，3.42-3.34(m，2H)，3.05(s，3H)，1.97-1.30(m，12H)。
参考例5-(d)：3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙醛
向参考例5-(c)中所获得的3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙-1-醇7.00g(33.6mmol)的二氯甲烷溶液60mL中，在氩气气流和搅拌下，在0℃下加入4.10g(34.5mmol)的溴化钾水溶液12mL，以及53.0mg(0.339mmol)的2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基游离基，并在同样的温度下搅拌5分钟。在0℃下向反应溶液中逐滴加入12重量％的次氯酸钠水溶液25mL(48.6mmol)以及含有2.82g(33.6mmol)碳酸氢钠水溶液60mL，并且在该温度下搅拌30分钟。然后，向反应溶液中加入含有6.90g(43.6mmol)硫代硫酸钠的水溶液12mL。将有机层进行分液，依次使用60mL的饱和碳酸氢钠水溶液、60mL的饱和氯化钠水溶液进行洗涤，然后使用无水硫酸镁进行干燥，并通过在减压条件下进行浓缩，从而获得浅黄色油状物的标题化合物6.0g(产率为87％)。
质谱(CI，m/z)：207[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：9.83(t，J＝1.3Hz，1H)，3.12(s，3H)，2.53-2.47(m，2H)，2.04-1.75(m，8H)，1.54-1.43(m，2H)。
参考例5-(e)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙 基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺
向参考例5-(d)中所获得的3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙醛6.00g(29.1mmol)的二氯甲烷溶液110mL中，加入参考例3-(d)中所获得的N-{3-[(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苯基}环丙烷磺酰胺盐酸盐8.40g(24.5mmol)以及三乙胺3.2mL(23mmol)，并在0℃下搅拌10分钟。然后，向反应溶液中加入12.2g(57.6mmol)三乙酰氧基硼化钠，并在室温下搅拌30分钟。向所获得的反应溶液中加入120mL的饱和碳酸氢钠水溶液，并使用120mL的二氯甲烷进行萃取。使用120mL的饱和氯化钠水溶液对有机层进行洗涤，然后使用无水硫酸镁进行干燥，并在减压条件下进行浓缩。将所获得的残余物供给硅胶柱层析(溶出溶剂：己烷：乙酸乙酯＝50：50→30：70(V/V))，将包含目标物的部分在减压条件下进行浓缩，由此获得浅黄色油状物的标题化合物12g(产率为99％)。
质谱(CI，m/z)：497[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.23(dd，J＝7.8，7.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.8，2.0Hz，1H)，7.12-7.07(m，1H)，7.04(ddd,J＝1.0，2.0，7.9Hz，1H)，6.28(br.S，1H)，3.15(s，3H)，3.00(d，J＝9.5Hz，2H)，2.87-2.69(m，2H)，2.53-2.38(m，3H)，2.10-1.39(m，16H)，1.20-1.12(m，2H)，1.00-0.90(m，2H)，0.81(t，J＝7.4Hz，3H)。
参考例5-(f)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基〕-6-乙 基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐
向与参考例5-(e)以相同的方法所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺570mg(1.15mmol)的乙酸乙酯溶液3.0mL中，加入4当量浓度(N)的氯化氢/乙酸乙酯溶液861μl(3.44mmol)，并在室温下搅拌30分钟。在反应结束后，将反应溶液在减压条件下进行浓缩。向残余物中加入1.0mL的丙酮，并搅拌1小时。过滤收集析出的固体，通过在减压条件下进行干燥，获得白色固体的标题化合物475mg(产率为8％，以1盐酸盐计算)。
质谱(CI，m/z)：497[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.28(dd，J＝8.0，7.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.0，1.9Hz，1H)，7.12(ddd，J＝8.0，2.0，1.1Hz，1H)，7.1(ddd，J＝7.8，1.9，1.1Hz，1H)，4.10-3.75(m，2H)，3.30-2.97(m，4H)，3.18(s，3H)，2.51(tt，J＝7.9，4.9Hz，1H)，2.36-2.27(m，2H)，2.06-1.45(m，14H)，1.05-0.85(m，4H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)。
参考例6-(a)：3-(4，4-二氟环己基)丙酸
在氩气气流、在冰水浴冷却下，向140mL(3650mmol)的甲酸中，在30℃、搅拌下逐滴加入207mL(1490mmol)的三乙胺。然后，在10℃以下向上述溶液中加入20.7g(140mmol)4，4-二氟环己烷甲醛以及20.5g(142mmol)的2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮，在100℃下搅拌5小时。将反应溶液放置冷却至室温，向其中加入5当量浓度(N)的氢氧化钠水溶液1000mL与乙醚1000mL的混合溶液进行分液。向所获得的水层中加入6当量浓度(N)的盐酸400mL，使用二氯甲烷600mL萃取两次。将所获得的有机层使用600mL的饱和氯化钠水溶液进行洗涤，然后使用无水硫酸镁进行干燥，并通过在减压条件下进行浓缩，从而获得白色固体的标题化合物24.3g(产率为91％)。
质谱(CI，m/z)：193[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO–d6)δppm：12.04(br.S，1H)，2.23(t，J＝7.6Hz，2H)，2.05-1.89(m，2H)，1.86-1.63(m，4H)，1.50-1.42(m，2H)，1.41-1.29(m，1H)，1.21-1.03(m，2H)。
参考例6-(b)：3-(4，4-二氟环己基)丙-1-醇
向参考例6-(a)中所获得的3-(4，4-二氟环己基)丙酸24.3g(126mmol)的四氢呋喃溶液243mL中，在氩气气流和搅拌下，在不超过10℃的温度下逐滴加入0.9M的甲硼烷-四氢呋喃络合物/四氢呋喃溶液420mL(378mmol)，将混合物在加热回流下搅拌1.5小时。将反应溶液冷却至室温，加入120mL的甲醇和10mL的水。将反应溶液在减压条件下进行浓缩，并向其中加入500mL的叔丁基甲基醚和1当量浓度(N)的盐酸500mL进行分液。将有机层使用1当量浓度(N)的氢氧化钠水溶液500mL以及500mL的饱和氯化钠水溶液进行洗涤后，使用无水硫酸镁进行干燥，并通过在减压条件下进行浓缩，定量地获无色油状物的标题化合物24.3g。
1H-NMR光谱(400MHz，DMSO–d6)δppm：4.34(t，J＝5.4Hz，1H)，3.41-3.33(m，2H)，2.04-1.90(m，2H)，1.86-1.62(m，4H)，1.50-1.03(m，7H)。
参考例6-(c)：3-(4，4-二氟环己基)丙醛
向参考例6-(b)中所获得的3-(4，4-二氟环己基)丙-1-醇8.00g(44.9mmol)的二氯甲烷溶液67mL中，在氩气气流和搅拌下，加入含有5.50g(46.2mmol)溴化钾的水溶液13.6mL，以及2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基自由基70.0mg(0.448mmol)，并在室温下搅拌5分钟。然后，在0℃下向反应溶液中逐滴加入12重量％的次氯酸钠水溶液30mL，以及3.77g(44.9mmol)的碳酸氢钠水溶液70mL，在该温度下搅拌30分钟。向反应溶液中加入10g(63.2mmol)的硫代硫酸钠溶液14mL进行分液。将有机层使用饱和碳酸氢钠水溶液70mL以及饱和氯化钠水溶液70mL进行洗涤，然后使用无水硫酸镁进行干燥，并通过在减压条件下进行浓缩，从而获得浅黄色油状物的标题化合物7.2g(产率为91％)。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：9.78(t，J＝1.6Hz，1H)，2.48(dt，J＝1.6，7.5Hz，2H)，2.16-2.01(m，2H)，1.83-1.57(m，6H)，1.44-1.20(m，3H)。
参考例6-(d)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺
向参考例6-(c)中所获得的3-(4，4-二氟环己基)丙醛6.60g(37.5mmol)的二氯甲烷溶液120mL中，加入参考例3-(d)中所获得的N-{3-[(1R，5S，6r)-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]苯基}环丙烷磺酰胺盐酸盐8.40g(24.5mmol)以及三乙胺3.4mL(24mmol)，在0℃下搅拌10分钟。然后，向反应溶液中加入13.0g(61.3mmol)的三乙酰基硼氢化钠，并在室温下搅拌0.5小时。向所获得的反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液120mL，并使用二氯甲烷进行萃取。将有机层使用饱和氯化钠水溶液进行洗涤后，使用无水硫酸镁进行干燥，并在减压条件下进行浓缩。将所获得的残余物供给硅胶柱层析(溶出溶剂：己烷：乙酸乙酯＝45：55→20：80(V/V))，通过将包含目标物的部分在减压条件下进行浓缩，由此获得浅黄色油状物的标题化合物11.3g(产率为99％)。
质谱(CI，m/z)：467[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CDCl3)δppm：7.23(d，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.1，1.9Hz，1H)，7.12-7.07(m，1H)，7.04(ddd，J＝1.1，2.1，7.8Hz，1H)，6.33(br.s，1H)，2.97(d，J＝9.5Hz，2H)，2.80-2.74(m，2H)，2.46-2.37(m，3H)，2.13-2.01(m，2H)，1.95(q，J＝7.2Hz，2H)，1.83-1.22(m，13H)，1.19-1.13(m，2H)，0.99-0.91(m，2H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)。
参考例6-(e)：N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基〕-6-乙基-3-氮杂 双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐
向参考例6-(d)中所获得的N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺1.42g(3.04mmol)的乙酸乙酯溶液15mL中，加入4当量浓度(N)的氯化氢/乙酸乙酯溶液1.5mL(6.0mmol)，在室温下搅拌15分钟。反应结束后，将反应溶液在减压条件下进行浓缩。向残留物中加入15mL的丙酮，然后在减压条件下进行浓缩。进一步向残留物中加入15mL的丙酮，并将该混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集析出的固体，通过在45℃、减压条件下进行干燥，获得白色固体的标题化合物1.10g(产率为72％，以1盐酸盐计算)。
质谱(CI，m/z)：467[M++1]。
1H-NMR光谱(400MHz，CD3OD)δppm：7.28(dd，J＝7.9，7.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.0，1.9Hz，1H)，7.12(ddd，J＝7.9，2.0，1.0Hz，1H)，7.10-7.06(m，1H)，4.61-3.73(m，2H),3.40-2.85(t，4H)，2.51(tt，J＝7.8，4.9Hz，1H)，2.37-2.28(m，2H)，2.10-1.97(m，2H)，1.88-1.65(m，8H)，1.51-1.19(m，5H)，1.04-0.85(m，4H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。
在以下的药理试验例1-6中所使用的受验物质为参考例2-(d)，参考例4-(d)，参考例5-(f)，参考例6-(e)以及比较化合物1。
另外，比较化合物1为国际公开2003/035622号公报中所述的化合物N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)甲磺酰胺甲磺酸盐。
【药理试验例1】
(1)人类μ阿片受体表达细胞膜的制备
人类μ阿片受体高表达的细胞是自Chan Test公司(Cleveland)所购入。细胞是使用含有10％的胎牛血清、并在1％的非必需氨基酸、0.4mg/mL G418、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的Ham's F12培养液(Invitrogen)在二氧化碳培养装置中培养而成。所培养的细胞是使用0.25％的胰蛋白酶-1mM EDTA溶液而进行浮游化、使用磷酸盐缓冲生理盐水进行回收后，在4℃下，以1000rpm进行10分钟离心操作，将上清液除去从而获得细胞块。对于所获得的细胞块，对其重量进行测定，并加入5.5倍量的均质化缓冲剂(含有添加了蛋白酶抑制剂(Complete EDTAfree,Roche)的10mM KCl、1mM MgCl2的50mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液pH7.4)，在Polytron均化器(SMT Multi Disperser PB95)中，在冰水浴冷却下，重复进行3次13000rpm的30秒的均化操作，在4℃下以20000rpm进行20分钟离心操作，将上清液除去从而获得沉淀残渣。将沉淀残渣重复同样的均化、离心操作后，向再次获得的沉淀残渣中添加均化缓冲剂，并以相同的方式均质化以制备膜级分溶液。从而制成的膜组分溶液。将所获得的膜组分溶液进行分注、急速冷冻后，在使用之前一直保持在-70℃以下。另外，所获得的膜组分溶液是使用BCA蛋白测定试剂盒(protein Assay Kit)(Cat.23227、Pierce)，依据附于试剂盒的操作说明来测定蛋白质的浓度。
(2)以使用人类μ阿片受体表达细胞膜的[35S]–GTPγS结合为指标的拮抗剂活性试验
被冷冻保存的表达人类μ阿片受体的细胞膜组分溶液在解冻后，添加GTP(Guanosinetriphosphate，三磷酸鸟苷)测定缓冲液(含有100mM的NaCl、5mM的MgCl2、1mM的EDTA的50mM的Hepes(pH7.4))，在Polytron均化器(SMT Multi Disperser PB95)中，在冰水浴冷却下以12000rpm反复进行20秒的均化2次，制成均匀溶液后，利用18.2μM的包含GDP(Guanosinediphosphate，鸟苷二膦酸)的GTP测定缓冲剂稀释为0.036mg/mL(最终浓度为4μg/mL)。在冰水浴冷却下进行15分钟以上的培养直至反应开始。作为受验物质的实施例化合物以及比较化合物1是溶解于DMSO(Dimethyl sulphoxide，二甲基亚砜)，利用DMSO进行稀释直至试验浓度的100倍后，利用GTP测定缓冲液进行等倍数稀释，从而形成为50％DMSO浓度(终浓度1％DMSO)。为了使[35S]-GTPγS(NEG030X、Perkinelmer)成为0.616nM，利用GTP测定缓冲液进行稀释(终浓度0.08nM)。作为μ阿片受体激动剂，使用[D-Ala2、N-Me-Phe4，Gly5-ol]-脑啡肽醋酸盐(DAMGO，Sigma)，为了变为200nM，利用GTP测定缓冲液进行稀释(终浓度10nM)。为了使得GTP测定缓冲液为20mg/mL，向其中添加WGA Coated PVT SPA Beads(RPNQ0001，Perkinelmer)形成悬浮(终浓度1mg/孔)。在96孔板(1450-401、Perkinelmer)上，以4μL/孔添加受验物质溶液，以10μL/孔添加DAMGO溶液，以26μL/孔添加[35S]-GTPγS溶液，以50μL/孔添加WGA Coated PVT SPA Beads悬浮液，以110μL/孔添加膜组分溶液，将孔板上部进行密封，在30℃下利用孔板搅拌器搅拌60分钟使进行反应。另外，每次测定孔板时，准备代替受验物质添加DMSO的孔，准备代替受验物质添加DMSO、代替DAMGO溶液添加GTP测定缓冲液的孔，另外，反应结束后，在室温下以1000rpm进行3分钟离心操作后，利用微孔板闪烁发光计数器(microplate scintillation luminescence counter)(PerkinElmer)测定放射活性。
(3)IC50值的计算
受验物质的IC50值是使用Graphpad Prism 5而进行算出的。将代替受验物质添加DMSO的孔的反应值设为0％，将代替受验物质添加DMSO、代替DAMGO溶液添加GTP测定缓冲液的孔的反应值设为100％，从而算出受验物质的各浓度中的抑制率，根据浓度-反应曲线，将表示50％抑制的值设为IC50，将所获得的值记载于表1。由其结果可知，进行了此次试验的化合物全部具有μ阿片受体拮抗作用。
另外，虽然在本试验中所使用的化合物与本发明的化合物在盐或者盐的晶型方面不同，但是IC50都是使用将化合物溶解于DMSO中所得的溶液进行试验，从而算出的数值，所以，即使化合物的盐和/或者晶型不同，算出的数值也相同。
【表1】
【药理试验例2】
(1)使用吗啡小脑延髓池内投药的瘙痒模型小鼠的抗瘙痒效果评价
使用吗啡小脑延髓池内投药的瘙痒模型小鼠，对化合物(I)的抗瘙痒作用进行了评价
使用5-6周龄的雄性ICR(Cr1j：CD1(ICR)：Charles River Laboratories Japan股份有限公司)小鼠作为实验动物。在试验中，小鼠被放入搔破行为观察用的丙烯酸制的笼子(无色透明，W13.5cm×D9.5cm×H40cm)中30分钟以上，使得小鼠习惯观察环境后，对受验物质投药组通过强制经口投药受验物质溶液。另外，对正常对照组、病态对照组通过强制经口投药投药介质。另外，称量所必需的受验物质的量，利用玛瑙制的研钵进行微粉化后，向其中一点一点添加作为投药介质的0.5w/v％的甲基纤维素400溶液(和光纯药工业)，以制备生成目标浓度(0.025-3mg/mL)的悬浮的悬浊液或者溶解的溶液。此处，试验剂量是以30mg/10mL/kg为最大剂量的范围内所设定的适当剂量。
作为致痒物质的吗啡溶液，其是使吗啡盐酸盐水合物(Shionogi)(盐野义制药)以形成0.3nmol/5μL的浓度溶解于生理盐水而制备的。在对受验物质投药组投药受验物质溶液30-120分钟之后，将该吗啡溶液以5μL/site向小脑延髓池内进行投药，诱发搔破行为。关于吗啡的小脑延髓池内的投药时间，以受验物质的强制经口投药后30分钟为基准，如果受验物质的药物代谢动力学已经被提前确认到时，考虑各受验物质的最高血中浓度的到达时间，适当地设定为直至最大120分钟后。另外，正常对照组以及病态对照组按照在投药后，与受验物质组在相同的时间内到达5μL/site的方式向小脑延髓池内进行投药，其中，正常对照组强制经口投药生理食盐水，向病态对照组强制经口投药吗啡溶液。
利用设置于丙烯酸制的笼子的正上方的数码摄像机对小鼠的行为进行拍摄，从吗啡溶液或生理盐水的小脑延髓池内投药开始拍摄，拍摄进行60分钟，并将影像保存于数码摄像机中，对搔破行为的次数进行计数。关于搔破行为的次数，是指将如下行为设为1次而进行计数的，即，在吗啡或生理盐水的小脑延髓池内投药后30分钟的一段时间内，小鼠抬起后肢搔面部及其周围的部位，使后肢离开身体躯干的行为。
(2)抗瘙痒效果的计算
关于各受验物质的抗瘙痒效果，以相对于病态对照组的瘙痒行为次数为抑制率，根据下述式子，算出各个体的抑制率(％)以及抑制率的平均值，并基于所获得的抑制率，从而求出ED 50值。
各个体的抑制率(％)＝{1-(A-Vehicle)/(Morphine-Vehicle)}×100
Morphine：病态对照组的平均搔破次数
Vehicle：正常对照组的平均搔破次数
A：受验物质投与组的各个体的搔破次数
(3)ED50值的计算
ED50值是使用生物统计解析软件GraphPad Prism5(GraphPad Software公司)，从投药量-搔破行为抑制率的反应曲线进行非线性回归，从而算出用作表示50％抑制的值，并且将所获得值记载于表2。
另外，虽然在本试验中所使用的化合物与本发明的化合物在盐或者盐的晶型方面不同，但是，由于至少都是使用将高活性的参考例2-(d)、参考例5-(f)、参考例6-(e)溶解的溶液进行试验，从而算出的数值，所以，即使这些化合物的盐和/或者晶型不同，认为ED50值也相同。
【表2】
【药理试验例3】
(1)用以算出血浆中浓度的样品采集
受验物质的血浆中浓度，是使用与在抗瘙痒效果评价中相同的剂量，并都使用相同周龄的小鼠进行确认的。受验物质的投药，是将与抗瘙痒效果评价相同的方式，将制备的投药液在非断食条件下进行强制经口投药。关于采血，是包括在受验物质投与15分钟后直至最大为180分钟后的期间，在二乙醚或异氟醚吸入麻醉下使用经肝素处理的血细胞比容管，自眼窝静脉将吗啡的溶液投药到小脑延髓池内的时点的复数次采血。采集后的血液迅速地进行冰水浴冷却，以1800g在4℃下进行15分钟离心操作，分取血浆组分，在-30℃以下进行冷冻保存直至测定。
(2)血浆中浓度的测定
受验物质的血浆中浓度是使用LC/MS/MS进行的测定。另外，所使用的LC/MS/MS测定用样品是，向所采集的血浆中添加内标物质、以及血浆的5倍至10倍范围的乙腈，并除去蛋白质后的上清液。
(3)ED50值中的血浆中药物浓度的计算
ED50值中的血浆中药物浓度是使用在实际所投药的剂量中，最接近药理试验例2中所计算出的ED50值的前后的2个剂量中的吗啡投药时点的值，并根据投药剂量和血浆中药物浓度推导计算出线形近似式，并将所获得的数值记载于表3。
【表3】
【药理试验例4】
(1)hERG抑制试验
使用导入了hERG(human ether-a-go-go related gene)基因的HEK293细胞，采用全细胞膜片钳法，在电位固定下对通过细胞膜全体的来自hERG的钾电流(以下，称为hERG电流)进行了测定。对hERG电流的作用是根据由复极化脉冲诱发的最大尾电流值的变化而确认的。试验条件如表4所示。
各细胞的对hERG电流的抑制作用是通过相对于从适用受验物质开始1分钟后的最大尾电流的变化率算出来的，所述变化率是适用受验物质之后10分钟间的变化率。hERG抑制率是使用溶剂对照(0.1％(v/v)DMSO)组中的平均抑制率对各细胞中的抑制率进行修正，并根据以下式子算出。
hERG抑制率(％)＝(A-B)/(100-B)×100
A：受验物质的各细胞中的抑制率(％)
B：溶剂对照组的平均抑制率(％)
【表4】
(2)IC50值的算出
对hERG电流的50％抑制浓度(IC50)是根据各剂量中的hERG抑制率的平均值，通过应用希尔方程(Hill equation)的曲线拟合程序进行计算(KaleidaGraph 3.6，SynergySoftware,Pennsylvania,USA)，并将所获得的数值记载于表5。
【表5】
【药理试验例5】
(1)小鼠血清蛋白质结合试验
蛋白质结合率使用RED Device(8K MWCO，Rapid Equiliblium Dialysis Device、Thermo Scientific)，利用平衡透析法进行测定。将溶解于DMSO的受验物质以DMSO的最终浓度成为1％(v/v)的方式添加到从断食一夜的Crl：CD-1(ICR)小鼠所采集的血清。依据REDDevice的使用方法，向RED Device的透析膜的内侧添加，添加了受验物质的血清，向REDDevice的透析膜的外侧添加，含有0.01％(v/v)Tween80的PBS(磷酸缓冲生理盐水，PH7.4)，以血清中非结合型受验物质浓度与PBS中受验物质浓度达到平衡的方式，以100rpm进行椭圆振动下，在37℃下培养5-6小时。培养结束后，回收各溶液，作为测定样品冷冻保存在-60℃以下。测定样品在添加内标物质与血清样品的5倍数量以上的乙腈，并除去蛋白质后，利用LC/MS/MS(液相层析-三重四极质谱仪)对上清液进行测定。另外，血清样品是根据需要，利用蒸馏水进行了适当稀释，然后进行的测定。蛋白质结合率是使用通过LC/MS/MS测定所获得的受验物质的峰面积与内标物质的峰面积的比，根据以下式子算出的，并将所获得数值记载在表6。
小鼠血清蛋白结合率(％)＝100-(A/B)×100
A：PBS样品中受验物质峰面积/内标物质峰面积
B：血清样品中受验物质峰面积/内标物质峰面积
其中，在使用校准曲线计算出样品中的浓度的情况时，将A和B设置为如下。
A：PBS样品中受验物质浓度
B：血清样品中受验物质浓度
【表6】
【药理试验例6】
(1)相对于hERG抑制作用的安全区
为了在受验物质之间对比心电图QT间期延长的风险，从而计算出相对于hERG抑制作用的安全区。该所谓的安全区是指，在药理试验4中所求出的对hERG电流的IC50的值和在药理试验3中所求出的吗啡模型的抗瘙痒效果评价的ED50值中的血浆中非结合型药物浓度的间隔。因此，安全区是使用以下的式子进行计算，并将所获得的值记载于表7。
相对于hERG抑制作用的安全域＝IC50×1000/{血浆中浓度×(1-蛋白质结合率/100)}
IC50：hERG抑制试验中的IC50值(μM)
血浆中浓度：吗啡模型抗瘙痒效果评价试验的ED50值中的血浆中药物浓度(nM)
蛋白质结合率：小鼠血清蛋白结合试验中的蛋白质结合率(％)
由所述结果可知，进行本次试验的化合物具有广域的安全区。
另外，在本试验中使用的化合物虽然与本发明的化合物在盐或者盐的晶型方面不同，但是，相对于hERG抑制作用的安全区在化合物的盐和/或者晶型不同时数值也都相同。也就是说，在用于计算“相对于hERG抑制作用的安全区”的如上所述的式子中所使用的“IC50”、“血浆中浓度”、以及“蛋白质结合率”，即使盐和/或者晶型不同，数值也会相同。
即，当盐和/或者晶型不同时，向活体所投药时的生物利用度是不同的，虽然用于表达相同药理作用的投药剂量可能不同，但是由于药物功效由血浆中的药物浓度来解释，所以即使盐和/或者晶型不同，ED50值中的血浆药物浓度也是相同的值。另外，IC50和蛋白质结合率都是使用将化合物溶解在DMSO中的溶液进行试验，从而计算出的数值，因此即使化合物的盐和/或者晶型，数值也是相同的。
【表7】
【产业上的利用可能性】
化合物(I)具有μ阿片受体拮抗作用，因此可以作为以瘙痒为治疗对象的疾病的预防或者治疗剂而使用。进一步，本发明的化合物(I)的盐的晶体具有良好的物理性质(稳定性、溶解性等)。因此，本发明的化合物(I)的盐的晶体非常适合作为药品使用，用于预防或治疗以瘙痒为治疗对象的疾病。

Claims (18)

1.一种盐的晶体，其中，
所述晶体由通过如下式(I)所表示的化合物、与从由盐酸、氢溴酸以及草酸形成的组中所选择的酸生成，
在式(I)中，R2表示氢原子或者卤素原子，R1表示从由如下[化2]形成的组中所选择的基团。
[化2]
2.一种盐的晶体，其中，
所述晶体为N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐的晶体。
3.根据权利要求2所述的晶体，其中，
所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)8.3°处具有衍射峰。
4.一种盐的晶体，其中，
所述晶体为N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-羟基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}-4-氟苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐的晶体。
5.根据权利要求4所述的晶体，其中，
所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.1°处具有衍射峰。
6.一种盐的晶体，其中，
所述晶体为N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐的晶体。
7.根据权利要求6所述的晶体，其中，
所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)11.6°处具有衍射峰。
8.一种盐的晶体，其中，
所述晶体为N-(3-{(1R，5S，6r)-6-乙基-3-[(2-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)甲基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐的晶体。
9.根据权利要求8所述的晶体，其中，
所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.8°处具有衍射峰。
10.一种盐的晶体，其中，
所述晶体为N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺盐酸盐的晶体。
11.根据权利要求10所述的晶体，其中，
所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)16.2°处具有衍射峰。
12.一种盐的晶体，其中，
所述晶体为N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟-1-甲氧基环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺草酸盐的晶体。
13.根据权利要求12所述的晶体，其中，
所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.5°处具有衍射峰。
14.一种盐的晶体，其中，
所述晶体为N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺氢溴酸盐的晶体。
15.根据权利要求14所述的晶体，其中，
所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.1°处具有衍射峰。
16.一种盐的晶体，其中，
所述晶体为N-(3-{(1R，5S，6r)-3-[3-(4，4-二氟环己基)丙基]-6-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基}苯基)环丙烷磺酰胺草酸盐的晶体。
17.根据权利要求16所述的晶体，其中，
所述晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)9.7°处具有衍射峰。
18.一种医药组合物，其中，
所述医药组合物含有权利要求1-17中的任意一项所述的晶体，所述晶体为该医药组合物的有效成分。
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