CN107405684B - 具有可调节金属芯的中空纳米颗粒 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在其腔内具有金属芯的中空纳米颗粒，所述金属芯由与阳离子聚电解质附聚的金属种子构成，可用于医药以及生物成像和/或放射治疗或化学治疗技术，同时也可以在工业中作为制备催化剂或在非线性光学工艺中超材料的起始物料。

Description

具有可调节金属芯的中空纳米颗粒

技术领域

本发明通常涉及纳米材料领域，更确切地说，本发明涉及在腔内具有可调节的金属芯的中空纳米颗粒，其在医药中可用作治疗剂，在生物成像技术以及工业中可用作制备催化剂或非线性光学工艺中超材料的起始物料。

背景技术

近年来，金属纳米颗粒的意想不到的特性使得新型治疗剂和诊断剂、极其有效性以及定制化方面得到了发展。可仿效的是，各种纳米结构被提出作为对比介质，用于体内组织或器官的可视化，用于细胞内分子的靶向运输，或用于基于光热效应或X射线增量的治疗。

尽管他们具有较高的品质和预期，但是目前没有一种贵金属纳米颗粒能够从动物模型开发成被实际人类使用。事实上，为了能够在人类中得到应用，要求纳米颗粒在人类生物体中完成诊断或治疗功能后，在合理的时间内从该生物体中完全消除。历史上，美国食品和药物管理局确定了适用于任何一种化疗剂的规定、现在已成为标准。

将注射至人体内的药剂消除掉的更有效的途径被认为是肾脏排泄的途径，其通过肾小球的过滤来控制，并且被排出颗粒的最大阈值为8nm的尺寸。较大尺寸的物体可以通过其他人体排泄的途径排除，即通过肝脏或脾脏分别在胆汁和粪便中排除。通过肝脏的排泄途径特别适用于捕获和排除流体动力学直径为10-20nm的生物材料，如病毒。通过脾脏的排泄途径反而通过静脉窦中的内皮间狭缝(inter-endothelial slits)形成，缝隙尺寸约为200nm；由于这些狭缝，尺寸大于上述8nm的颗粒理论上也能够被排除。但可惜的是，完整的金属纳米颗粒通过这些途径的排泄过程实际上是极其缓慢和低效的，从而导致了金属在生物体中的累积，由此增加了长期内产生毒性的可能性。因此，需要对上述可注入人体内的纳米颗粒的尺寸进行严格的要求，使其在被识别的最大8nm范围内。

如果金属纳米颗粒保留在生物体内，则它们在生物医学的应用中要考虑的另一个缺点是要注意它们与常用医疗诊断技术(例如放射技术)的可能的相互作用和/或干扰。例如，放射线检查对于在患者器官中累积的原子序数较高的金属可能特别敏感，由于线性衰减系数中产生的变化，使得金属将干扰X射线的图像。另一个实例由磁共振示出，其中，由累积的原子序数较高的金属形成的没有质子的区域将产生明显的干扰，抑或是，超声检查将会收到增加的回声强度的影响，或者由于光子的衰减使得由正电子发射型断层扫描(PET)进行的断层扫描检查受到影响，例如参见《药理学研究》(Pharmacol.Rev.53:283-318,2001)。因此，为了避免干扰到其他常用的诊断技术，注入到人体内的金属纳米颗粒在它们发挥作用之后必须从人体内完全排泄出。

此外，如果使用的金属纳米颗粒的尺寸低于3nm，则它们的化学特性、物理特性和生理特性可能被改变，甚至丧失。例如，金的纳米颗粒具有小于2nm的直径，该纳米颗粒失去了其特有的等离子体共振的特性，并且由于具有较高的表面/体积比值，表面的活性也可能危及这些纳米颗粒潜在的应用。除此之外，它们从生物体排泄出的速度非常快，使得例如在有肿瘤的情况下不可能在组织中累积。因此，在该领域中，不仅需要具有超小尺寸的金属纳米颗粒，还需要这种纳米颗粒在可能的应用(特别是在医药领域中的应用)中具有良好的化学特性和物理特性。

鉴于上述内容，显然，在生物医药领域中，具有唯一确定的尺寸的、可生物降解的、以及具有一定化学物理特性的可用的金属纳米颗粒是至关重要的，因此具有用于制备它们的可用的方法是至关重要的。

同样地，在其他领域，例如在催化领域，金属纳米颗粒，特别是金纳米颗粒近来受到研究人员的高度关注，因为它们意料之外地具有催化许多不同反应的能力，其中包括水煤气变换反应、甲醇的催化燃烧反应、醇类和醛类的氧化反应、丙烯的环氧化反应、乙炔的氢氯化反应、碳-碳键的形成反应等。这些纳米材料通常显示出多分散体系的形成和大小，并因此显示出多相催化的性能。此外，为了使所使用的反应介质中的纳米结构稳定，对金属纳米颗粒的涂覆总是必要的。这种涂层是有机分子以强相互作用(例如金-硫醇的相互作用)连接到金属颗粒表面，然而这种方式减小了金属表面的催化效率。因此，在催化领域中，具有高性能的金属纳米颗粒的尺寸和形状必须具有良好的限定和控制，而且它们必须具有“裸露”的金属表面，或者更好的是它们必须具有足够稳定的结构，从而不需要会降低催化效率的涂层。

在美国专利申请US 2014/0221199中公开了一种制备金属或金属合金原子簇的方法，其被未团聚，具有小于5nm的超小尺寸，包封在直径为20-30nm的二氧化硅颗粒中。包封在二氧化硅中的这些团簇被公开使用在催化反应和生物成像技术中，而用于获取它们的过程包括通过所谓的改进的布鲁斯特(Brust)法制备金属硫醇盐形式的金属原子簇，然后将所获得的金属硫醇盐簇合物包封在二氧化硅中。通过在350℃煅烧下，二氧化硅的包膜变为多孔的；即使美国专利文献US2014/0221199指出，多孔二氧化硅允许金属聚合以发挥它们的催化活性，它们被包含在固体和稠密玻璃基质中使得金属表面难以被反应物到达，从而降低了其催化活性。吴晓通等人在11月12日的《材料化学学报B》卷3第2421-2425页(Xiaotong Wuet al.in Journal of Material Chemistry B,vol.3,n.12,pages 2421-2425)中描述了一种由纳米颗粒包封的金的纳米簇的合成方法，其中纳米颗粒具有聚丙烯酸/介孔二氧化硅壳和增强的荧光性能，在化学疗法和在荧光/X射线计算机断层扫描成像中使用。

就申请人所知，研制出的制备金属纳米颗粒的方法迄今为止还没有一种是可重现的并且能够控制制备出的纳米颗粒的尺寸，允许获得具有用于治疗和/或诊断用途的、通过肾脏途径可排泄的有用特性的纳米颗粒，用于制备稳定的纳米结构也适用于工业催化中使用的反应介质，甚至没有采用会降低其催化效率的用分子功能化金属。鉴于上述内容，仍存在对提供这样的制备方法的迫切需求。

发明内容

现在申请人已经发现了一种制备二氧化硅的中空纳米颗粒的新方法，该中空纳米颗粒在其腔中具有金属芯，该金属芯包括带负电的聚合有阳离子聚电解质的金属种子。这种方法允许制备定义明确的尺寸和特性的纳米颗粒，例如在生物成像技术中使用时也能够相对于细胞和组织作为单体进行相互作用，而且还能够在其自身组分中被生物降解几个小时，使得它们不会在人体内长时间保留，而是通过肾脏途径被快速排泄出。以相同的方式，这样的纳米颗粒如果经过适当的煅烧，则可以产生带有单个中心金属芯的可渗透的中空纳米颗粒，该金属芯可以具有有效的催化作用；实际上，这样的纳米结构在没有金属官能化的情况下也是高度稳定的，正如上文的已知方法所述的，使金属功能化将降低其催化效率。

因此，本发明的主题是一种用于制备二氧化硅中空纳米颗粒的方法，该纳米颗粒具有30和500nm之间的尺寸，并且在其腔内具有金属芯，该金属芯包括聚集体形式的金属种子，每个种子的尺寸等于或低于6nm，所述方法的基本特征限定在所附的第一个权利要求中。

本发明的另一个主题由所述制备方法中的中间体表示，如在此所附权利要求10中所限定的。

正如本文所附的权利要求12所限定的，尺寸在30和500nm之间的中空纳米颗粒可通过上述方法获得，并且在其腔中具有金属种子的聚集体，每个金属种子的尺寸均低于或等于6nm，并且如本文所附的权利要求15和16中所限定的，它们作为诊断剂和/或治疗剂以及作为制备催化剂的过程中的原始物料的用途，代表了本发明的另一个主题。

本发明的制备方法和通过该方法获得的纳米颗粒的进一步重要特征将在下文中得到详细说明。

附图说明

图1的上半部分a)示意性地示出了根据本发明的方法按顺序形成的产品，而下半部分b)示出了用透射电子显微镜(TEM)获得的在以下实施例1-4中制备的产品的显微镜制图。

图2示出了通过对用TEM观察到的至少100个纳米颗粒进行分析获得的两个直径分布图，其中a)是下文实施例1的金属种子的直径分布图，b)是实施例3的带有聚集体的中空二氧化硅纳米颗粒的直径分布图，该聚集体为金属种子及分子量为15-30kDa的聚赖氨酸的聚集体。

图3示出了在以下实施例1-4中获得的产品所记录的紫外-可见吸收光谱，实施例1(用-+-表示)获得的是金种子(Seeds)，实施例2(用---表示)获得的是含有15-30kDa聚赖氨酸聚集体(SeedsPL)，实施例3(用---表示)获得的是带有该聚集体的中空二氧化硅纳米颗粒(SeedsPLSi)，实施例4(用+++表示)获得的是煅烧后的纳米颗粒(SeedsCalc)。

图4是将对直径分布进行分析得到的数据汇集在一起的图片，直径分布是通过对如实施例3所获得的用TEM观察到的至少100个中空二氧化硅纳米颗粒进行分析得到的，其中，中空二氧化硅纳米颗粒具有金属种子的聚集体，金属种子是由根据本发明的具有不同长度的聚赖氨酸形成的，并使用了1-5kDa(-+-)、4-15kDa(---)、15-30kDa(---)和70-130kDa(+++)的聚赖氨酸。

图5示出了具有金属种子聚集体和15-30kDa聚赖氨酸的中空二氧化硅纳米颗粒的消光光谱，其中，聚赖氨酸由实施例3的荧光探针Alexa680修改。

图6示出了通过表面增强拉曼光谱(SERS)获得的与图5中相同纳米颗粒的光谱。

具体实施方式

根据本发明的制备具有“可调节”金属芯的中空二氧化硅纳米颗粒的方法包括以下步骤：

i)在阴离子聚电解质的存在下，通过水溶液中用硼氢化钠还原所述金属的盐或酸，用芳香族阴离子聚电解质合成复合物形式的金属种子；

ii)通过将阳离子聚电解质的水溶液加入至步骤i)所获得的金属种子的水溶液中，用所述金属种子的含有氨基或铵基的所述阳离子聚电解质合成聚集体；

iii)在步骤ii)所获得的聚集体的存在下，通过硅酸四乙酯在乙醇和水的混合液中的氨催化的水解作用，形成所述中空二氧化硅纳米颗粒，所述中空二氧化硅纳米颗粒在所述腔中具有金属芯，所述金属芯包括聚集体形式的所述金属种子。

通过本方法，可以合成由二氧化硅的中空纳米结构构成的具有一定尺寸的纳米颗粒，中空纳米结构中掺有金属种子，带有用于金属与阴离子聚电解质的络合的负电荷，这些种子作为具有明确限定的几何形状的附聚物保持在腔内，该几何形状通过选择包覆种子的带正电聚合物来确定。在该系统中，每个组分与其它组分紧密连接，以获得能够到达人体中的靶组织的非常稳定的结构，产生所需的诊断和/或治疗作用，然后降解并作为单独组分通过肾脏途径被消除。

术语“可调节”是指本发明的纳米颗粒的金属芯仅意味着是多个金属种子的附聚物的金属芯，该金属芯例如就光学行为而言表现为单体，但是它可以在人体组织内降解为单一组分。与此同时，如果在以下更好地规定的条件下受到煅烧，则该金属芯会产生裸露的纳米金属球，具有使纳米颗粒可作为催化剂使用的高活性表面。因此，本发明的纳米颗粒的结构以及性质根据其应用和将执行的不同的功能而“可调节”。

本发明的纳米颗粒的中空外部结构由硅构成，保护金属芯不受外部环境的影响，具有完美的生物相容性和生物可降解的能力，并可以很容易地被生物分子包裹或官能化。

在本发明中术语“金属”指的是例如选自由金、银、铂和铜组成的组。

本发明中纳米颗粒的金属芯中的金属种子优选为选自金、银和铂组成的组。根据本发明一特别优选的实施方式，金属是金。在本发明的方法中，金属种子通过在生物可相容的芳香型阴离子聚电解质如聚苯乙烯磺酸盐的存在下，通过在步骤i)中还原金属中合适的金属酸或盐来制备；因此，它形成金属与聚合物的复合物，向金属提供能够与阳离子聚电解质(例如聚赖氨酸)的正电荷相互作用的负电荷，从而产生紧密的金属附聚物，其中金属种子被阳离子聚电解质包覆，其周围是中空二氧化硅纳米层。

根据本发明，作为具有伯、仲或叔氨基或铵基的阳离子聚电解质，优选为聚赖氨酸，其在本发明方法中与金属种子形成基本上为球形的聚集体，其光学性质被证明为几乎等同于相同的金属球体。

根据本方法的优选实施方式，阴离子聚电解质是聚苯乙烯磺酸盐，阳离子聚电解质是聚赖氨酸。

在本发明中，术语“-聚酯-D-L-赖氨酸”或更简单的聚赖氨酸是指分子量范围在1到130kDa之间的氨基酸D-赖氨酸或L-赖氨酸的聚合物。在药物和食品工业中它是被经常使用的聚合物，因此已经被认可和认证为安全产品(或公认安全的，GRAS)。优选地，在本方法中，使用分子量范围为15至30kDa的聚赖氨酸。

在本发明一具体实施方式中，使用的阳离子聚电解质，例如聚赖氨酸，可用如具有药理活性的荧光基团或分子的功能分子修饰其重量高达10％，以在方法结束时获得具有被用于具体应用的分子官能化的金属芯的中空纳米颗粒。特别地，对于聚赖氨酸，已经证实，这种至多10％的变化的修饰不会导致聚合物的聚集能力的损失。因此可以获得具有诊断治疗效应的纳米颗粒，即，能够同时用作诊断剂和治疗剂的颗粒，同时用作光声或磁成像技术中的诊断剂的纳米颗粒，并且作为通过光热效应或在放射治疗中增加X射线的治疗剂。可以使用的荧光基团的实例是荧光探针Alexa

(Molecular Probes有限公司)；药物活性分子的实例是阿霉素，磁性探针的实例是复合钆-杂四氮十二烷四乙酸(o Gd-DOTA)。

此外，中空纳米颗粒的外表面可以很容易地在本发明的方法中得到修饰和官能化，并且这可以通过标准实验方案(protocol)来实现。可以用各种硅烷化聚合物或肽类，优选用2kDa的氨基-PEG-硅烷获得表面修饰。一旦被修饰，表面可以根据选自纳米颗粒必须被导向的靶的各种生物分子，如抗体、核酸适体(aptamers)、荧光蛋白、蛋白质等，通过标准实验方案和例如通过所谓的“点击化学(click-chemistry)”或肽化学的技术来轮流被修饰。

通过本发明方法获得的中空纳米颗粒的最终结构的尺寸范围在30-500nm之间，优选为60-110nm之间，而这些纳米颗粒的腔内的金属种子的尺寸等于或低于6nm，例如范围在3到6nm之间，优选为3和4nm之间，并且通常每个纳米颗粒平均包含的种子数量在20到500之间。

根据本发明一特别优选的实施方式，通过本发明的方法制备的纳米颗粒，其尺寸约为100nm，该尺寸在改善组织细胞的内化和到达靶组织的可能性上被证明为是最佳的。然而，值得注意的是，本方法允许在任何情况下制备尺寸在30和500nm范围之间的单分散性在该范围内处于严格控制下的纳米颗粒。

在体内成像技术中，这些纳米颗粒可以用作造影剂、诊断剂和/或治疗剂，然后例如通过肠内或优选为不经肠道的途径给药在人体中，在一定时间段之后，纳米颗粒被内化在靶组织的细胞中，然后分解释放为单独组分，这些组分是聚电解质、硅酸和尺寸最大为5-6nm的金属种子，因此可以在不出现问题的情况下通过肾脏途径被消除。本发明的这种类型的纳米颗粒可以应用在光声或放射疗法中。

此外，这些纳米颗粒还可以在通过煅烧获得催化剂的过程中作为起始物料使用，该煅烧过程在200-800℃之间的温度下进行，时间范围为2-10小时，优选为通过将材料在200和600℃之间的温度中加热一共6小时的时间。在上述条件下煅烧后，现有的包括与聚赖氨酸附聚的金属种子的金属芯的中空纳米颗粒将变为这样的中空纳米颗粒：金属芯由在腔内的单个“裸露的”球体构成，不含聚赖氨酸，而作为纳米颗粒外包层的惰性氧化物则变为多孔的及可渗透的，从而允许内部的金属芯发挥其催化作用。这些纳米颗粒内的单个金属球体的尺寸为10至100nm，优选为15至25nm。由于金属是“裸露”的，即不存在任何被官能化的情况，金属可用于完全发挥其催化活性，从而保证了该给定金属可获得的最大效率。将经过煅烧后的这些纳米颗粒作为催化剂使用的过程实例包括水煤气变换反应和甲醇的催化燃烧反应。

通过本方法获得的煅烧后的中空纳米颗粒在非线性光学应用中可用作超材料。

事实上，通过本方法可获得的纳米颗粒在经过例如200-800℃，优选地等于约600℃的温度下的煅烧之后，外壳保持几乎完整，但获得了较高的渗透性，存在于芯中的聚合物被氧化为来自颗粒的组成元素(水、二氧化碳等)，并将金属种子熔合以形成单独一个金属球。该球体的温度恢复到室温值，固化在惰性氧化物腔内形成唯一的金属纳米颗粒，其尺寸取决于经过煅烧的金属种子的数量。从尺寸大约为100nm、可以含有的金属种子的数量大约为300的纳米颗粒开始，经过煅烧后，可以得到15-30nm的金属球。这些金属球体是完全“裸露”的，没有聚赖氨酸和任何其他之前存在的官能分子，因此它们不仅具有极强的活性，而且由于保护性外壳的存在而具有稳定性。

因此，本发明方法的优点是多方面的：首先，该方法允许在合成的每个步骤中严格控制颗粒的尺寸；它还允许获得纳米颗粒，这些纳米颗粒一旦在人体中作为诊断剂和/或治疗剂发挥其作用后，就被降解为多个组分，这些组分具有能够通过肾脏途径被容易且快速排泄的尺寸；本方法必要时允许在金属芯中进行可能的官能化，其中聚赖氨酸可以结合到药物活性分子或荧光基团上，并且在中空纳米球的外表面上，可以用诸如抗体、适体、荧光基团等各种分子进行官能化。此外，该方法过程非常简单，花费便宜且是可重现的。

可以对通过本发明方法获得的纳米颗粒进行冻干，并且在冻干形式下，它们可以保存很长时间而不会失去其性能。最后，它们可以用于上述生物医学应用，但是它们也可以作为起始材料，用于通过在适当条件下的简单煅烧制备非常稳定和高效的新型催化剂或用于制备在非线性光学中应用的超材料。

下面给出了本发明的非限制性实施例，并给出了相应的说明。

实施例1

合成金属种子

根据以下步骤制备金种子。向20ml超纯水(millliQ water)中加入10μl 30％的聚(4-苯乙烯磺酸钠)水溶液和200μl的四氯金酸(HAuCl₄)水溶液。然后剧烈搅拌反应液，并在搅拌过程中迅速加入200μl硼氢化钠水溶液(4mg/ml于超纯水中)，随后进一步将混合液持续搅拌2分钟。加入NaBH₄后，溶液会变色几次，最后变成亮橙色。在使用之前，通常将该溶液放置至少30分钟，然后不经任何进一步纯化直接使用。

实施例2

合成金属种子的聚集体

在2ml的塑料瓶中倒入上述实施例1中制备的1ml的金种子的溶液，然后加入40μl聚赖氨酸水溶液(5mg/ml于水溶液中，具有15-30kDa的聚赖氨酸)。在室温下搅拌30分钟。然后通过以13400rpm的速度离心3分钟来收集所形成的金聚集体，重新混悬于100μl的超纯水中并经过最多4分钟的超声处理。

实施例3

合成含有金属聚集体的中空纳米颗粒

在100ml圆底烧瓶中倒入70ml无水乙醇和2.4ml 30％的氨水溶液，然后加入40μl硅酸四乙酯(TEOS，98％)。将所得到的反应液在室温下持续搅拌20分钟，然后加入上述实施例2中制备的2ml金聚集体水溶液，并将反应液再搅拌3小时。一旦停止搅拌，将反应液以4000rpm的速度离心30分钟，得到成形的纳米颗粒，然后用乙醇洗涤两次以除去未反应的前体(precursor)，最后重新混悬(re-suspend)于1ml乙醇中。将该悬浮液进一步离心，以将尺寸大于120nm的颗粒从上清液中分离，以闪光粉红色的胶体溶液的形式回收。将该胶体溶液以13400rpm的速度离心5分钟，使其重新混悬在0.5ml毫升超纯水中，然后超声处理5分钟并冷冻干燥过夜。由此获得的粉红色粉末在10℃的温度下存储在黑暗中可以保持稳定1年。

利用金种子的聚集体和1-5kDa聚赖氨酸、4-15kDa聚赖氨酸、70-130kDa聚赖氨酸以及与实施例1和2中所述方法类似的方法制备的经荧光探针Alexa680修饰的15-30kDa聚赖氨酸再次重复上述相同的制备。

实施例4

煅烧中空纳米颗粒和金属聚集体

将如在上述实施例3中得到的粉红色粉末按照以下方案进行后面的煅烧步骤的循环：在200℃下煅烧2小时，然后在400℃下煅烧1小时，最后在600℃下煅烧2小时。由在腔内具有单个金球的二氧化硅中空纳米颗粒形成得到的紫色粉末。

实施例5

表征实施例1-4中得到的产物

已经通过扫描电子显微镜(SEM)和透射电子显微镜(TEM)分析了在腔中具有金属种子聚集体的中空二氧化硅纳米颗粒以及中间体产物，即分析金属种子与种子和聚赖氨酸的聚集体，以及煅烧后的纳米颗粒。由此获得的TEM显微照相如图1下半部分顺序所示。这些分析能够验证了在本发明的过程中实际形成的产物，也验证了在二氧化硅中空球体中聚集体形式的金属种子内化完全。

对实施例1的金种子和实施例3的用15-30kDa聚赖氨酸制备的二氧化硅中空纳米颗粒进行对从TEM图像获得的直径的统计分析，得到图2所示的直径分布，其中，明显能看出，本发明的方法能够控制种子的大小并控制包含它们的中空纳米结构的大小。

对于金种子的、金种子与15-30kDa聚赖氨酸的聚集体的、在煅烧前后的中空纳米颗粒的pH为7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)水溶液，其紫外-可见吸收光谱已经被记录下来，如图3所示。可以看出，当从金属自由种子到种子与聚赖氨酸聚集时，该金的等离子体带朝向红色转移，这表明种子被聚电解质严格地包装；对于含有聚集体的中空纳米结构也观察到了这种现象，这表明即使在形成二氧化硅的壳之后，金种子的包装仍被保留；此外，在煅烧之后，得到了金的单球，其具有与聚集的种子完全相似的预期等离子体特性。后一信息进一步证实了这些种子以聚集体的形式彼此紧密包装在一起，以至于具有与金的单球相似的特征。

通过对由不同分子量的聚赖氨酸获得的几种最终纳米颗粒的TEM图像得到的直径进行统计分析来进行本方法形成的纳米结构体直径分布的比较分析。如图4所示，这些测量的结果显示了本方法允许通过使用不同长度的聚赖氨酸聚集芯中的金属种子，来调节纳米颗粒的最终尺寸的方式。

用荧光探针修饰的15-30kDa聚赖氨酸聚合的二氧化硅中空纳米颗粒的消光光谱和SERS光谱分别如图5和6所示，显示了在最终纳米颗粒中探针的荧光基团仅在内部的方式，这表明聚赖氨酸的聚集体，也包括被修饰的聚赖氨酸的聚集体，在二氧化硅纳米颗粒的腔中被完全内化。记录在SERS光谱中的拉曼信号实际上在聚赖氨酸被修饰时也是可见的，以表明荧光基团位于靠近金属表面附近的地方。

Claims (18)

1.一种用于制备中空二氧化硅纳米颗粒的方法，所述中空二氧化硅纳米颗粒具有30到500nm之间的尺寸，并在其腔内具有金属芯，所述金属芯包括聚集体形式的金属种子，每个种子具有等于或小于6nm的尺寸，所述方法包括以下步骤：

i)在阴离子聚电解质的存在下，通过水溶液中用硼氢化钠还原所述金属的盐或酸，用芳香族阴离子聚电解质合成复合物形式的金属种子；

ii)通过将含有氨基或铵基的阳离子聚电解质的水溶液加入至步骤i)所获得的金属种子的水溶液中，用所述阳离子聚电解质合成所述金属种子的聚集体；

iii)在步骤ii)所获得的所述聚集体的存在下，通过硅酸四乙酯在乙醇和水的混合液中氨催化的水解作用，形成所述中空二氧化硅纳米颗粒，所述中空二氧化硅纳米颗粒在其腔中具有金属芯，所述金属芯包括聚集体形式的所述金属种子。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属选自由金、银和铂组成的组。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述金属是金。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述阴离子聚电解质是聚苯乙烯磺酸盐。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述阳离子聚电解质是聚赖氨酸。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述聚赖氨酸的分子量为15-30kDa。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述阳离子聚电解质是用一种或多种功能性分子修饰至多其重量的10％的聚电解质。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述功能性分子为荧光基团或药物活性分子。

9.根据权利要求1或2所述的方法，还包括以下步骤：用一种或多种分子修饰和/或功能化所述二氧化硅纳米颗粒的外表面。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述分子为抗体、适体、荧光基团、蛋白质、聚合物或硅烷化肽。

11.根据权利要求1或2所述的方法，还包括冷冻干燥步骤iii)所获得的二氧化硅纳米颗粒的步骤。

12.一种在根据权利要求1至11任一项所述的用于制备中空二氧化硅纳米颗粒的方法中的中间体，由金属种子的聚集体组成，所述金属以具有芳香族阴离子聚电解质的复合物形式存在，所述金属种子在具有阳离子聚电解质的聚集体中滚动，所述阳离子聚电解质含有氨基或铵基。

13.根据权利要求12所述的中间体的用途，用于制备中空二氧化硅纳米颗粒，所述中空二氧化硅纳米颗粒在其腔内具有金属芯，所述金属芯包括聚集体形式的金属种子。

14.一种通过根据权利要求1至11任一项所述的制备中空二氧化硅纳米颗粒的方法获得的中空二氧化硅纳米颗粒，所述中空二氧化硅纳米颗粒具有范围为30-500nm的尺寸，并在其腔内具有金属芯，所述金属芯包括具有芳香族阴离子聚电解质的复合物形式的金属种子，每个种子具有等于或低于6nm的尺寸，以具有含有氨基或铵基的阳离子聚电解质的聚合体的形式存在。

15.根据权利要求14所述的纳米颗粒，所述纳米颗粒的尺寸范围在60和110nm之间，并在其腔内具有芯，所述芯包括金属种子，每个种子的尺寸范围在3和4nm之间。

16.根据权利要求12所述的中间体或根据权利要求14所述的纳米颗粒，其中所述金属是金，所述阴离子聚电解质是聚苯乙烯磺酸盐，所述阳离子聚电解质是聚赖氨酸。

17.根据权利要求14-16任一项所述的纳米颗粒在生物成像技术和/或放射治疗或化学疗法中作为用于肠内或肠胃外给药的诊断剂和/或治疗剂的用途。

18.根据权利要求14-16任一项所述的纳米颗粒在200-600℃的温度范围内煅烧下用作制备催化剂的起始物料的用途，所述催化剂包括中空二氧化硅纳米颗粒，所述中空二氧化硅纳米颗粒在其腔内具有由金属球体组成的金属芯。

Images