CN107405595B - 包括刺破装置的用于生产放射性药物的设备 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于生产放射性药物的系统，其包括放射合成设备和一次性盒。本发明的系统包括允许释放盒上的位置以包括额外的反应剂小瓶的装置。利用本发明的系统，使用盒可设想较宽范围的放射化学合成。

Description

包括刺破装置的用于生产放射性药物的设备
技术领域
本发明涉及合成放射性标记的化合物。特别地，本发明涉及用于自动化合成放射性标记的化合物的方法，尤其是在那些化合物适合用于放射性药物制备的地方。
背景技术
目前典型地借助于自动化合成设备(备选地“放射合成器”)来制备用于用作体内显像剂的放射性标记的化合物。这样的自动化合成设备是从一些供应商市售的，包括：GEHealthcare；CTI公司；Ion Beam Applications股份公司(比利时新鲁汶市Chemin duCyclotron 3, B-1348)；Raytest(德国)和Bioscan(USA)。放射化学在“盒”或“匣”中进行，“盒”或“匣”设计成可移除且可互换地配合到设备上，使得设备的移动部分的机械移动控制盒的操作。适合的盒可设为按多个步骤组装到设备上的部分的套件，或可设为按单个步骤附接的单件，从而降低人为误差的风险。单件布置大体是一次性单次使用盒，其包括执行给定批的放射性药物制备所需的所有反应剂、反应器皿和设备。
市售的GE Healthcare FASTlabTM盒是预先装载有反应剂的一次性单件型盒的示例，其包括成线性排列的阀，各个阀链接到可附接反应剂或小瓶的端口上。各个阀具有凸面-凹面接头，其与自动化合成设备的对应的移动臂对接。当盒附接到设备上时，臂的外部旋转因而控制阀的打开或关闭。设备的额外移动部分设计成夹到注射器柱塞末梢上，且因而升起或压下注射器筒。FASTlabTM盒具有成线性排列的25个相同的三通阀，其包括长钉允许将反应剂小瓶连接到盒歧管上的反应剂位置。11mm的小瓶有2个固定反应剂筒，且13mm的小瓶有4个固定反应剂筒，它们分别处于位置2、12、13、14、15和16。位置15分派给水袋长钉，因为它链接到位于位置15上方的水瓶保持器。已知的FASTlabTM盒构造具有对于反应剂小瓶来说可用的5个固定位置。然而，对于一些放射化学过程，需要多于5个反应剂小瓶。另外，如果期望用一个盒生产多批放射性药物，则需要额外的容量。
发明内容
本发明提供一种用于生产放射性药物的系统(1)，其包括：
(i)盒(2)，其在将放射性同位素引入到所述盒(2)中时，包括生产两批所述放射性药物所需的所有反应剂，其中所述反应剂中的每一种包含在塞住的反应剂小瓶(3a-g)中，塞住的反应剂小瓶(3a-g)由于所述塞住的反应剂小瓶(3a-g)和/或长钉(4a-g)的自动化移动而由所述长钉(4a-g)刺破；
(ii)自动化放射合成器(5)，所述盒可移除地配合到自动化放射合成器(5)上，且自动化放射合成器(5)包括控制盒(2)的操作的移动部分，其中一个这种移动部分是有利于自动化刺破所述塞住的反应剂小瓶(3a-g)中的一者的装置(6)，其中所述装置(6)附接到所述自动化放射合成器(5)的外部，且包括支撑件(7)和容纳在所述支撑件(7)内的大致刚性杆(8)。
本发明还提供一种如本文限定的用于本发明的系统的装置(6)。
本发明的系统中存在该装置允许盒上的位置适于包括额外的反应剂小瓶。因此利用本发明的系统，与已知盒相比，可执行较宽范围的放射化学合成。
附图说明
图1示出FASTlabTM盒的区段，其中本发明的示例性装置(6)用于允许在现有FASTlabTM装置中供应水瓶的位置处插入额外的反应剂小瓶(3e)。
图2示出包括本发明的示例性装置(6)的完整的FASTlabTM盒，其示出了反应剂小瓶(3e)定位在水瓶在已知FASTlabTM盒中定位的地方。
图3示出本发明的示例性装置(6)，其包括水瓶保持器(13)，其中水瓶(16)示出为吊在水瓶吊架(15)上。
图4示出本发明的与图3中示出的同一示例性装置(6)，但不存在水瓶。
图5示出本发明的示例性装置(6)，其示出了支撑件(7)和杆(8)可关联在一起的一种方式。
具体实施方式
为了更清楚和简洁地描述和指出要求保护的发明的主题，在下文对贯穿本说明书和权利要求使用的具体用语提供限定。对本文具体用语的任何例证应当认为是非限制性示例。
“用于生产放射性药物的系统”是构造成自动化合成适合用作体内诊断剂的放射性标记的化合物的设备。该系统由药物级和抗放射性分解的材料适当地制造。应当以获得适合用于哺乳动物用药(即，无菌、不发热)和用作体内显像剂(即，活性制药原料的纯度足够且保持充分的放射性，以容许获得临床有用的显像)的放射性药物制备的目标来设计系统。制备放射性药物领域的技术人员将非常熟悉这些要求。在这方面，对于放射性药物制备领域的公知常识的论述，读者可参照例如“Radiochemical Syntheses:Radiopharmaceuticals for Positron Emission Tomography”(2001年第1卷，编者Wiley、Scott & Hockley)和“Handbook of Radiopharmaceuticals: Radiochemistry andApplications”(2003年，编者Wiley、Welch & Redvanly)。
用语“放射性药物”一般来说指的是具有放射性成分的药用化合物。放射性药物在核医学领域中用作医疗显像或治疗(例如放射治疗、近距治疗)中的放射性示踪剂。用于医疗显像的放射性药物典型地将放射性同位素结合到药物活性分子中，药物活性分子在用药之后集中在身体中。对于医疗显像应用，放射性同位素允许用伽玛射线照相机或类似的显像装置(例如单光子发射断层成像(SPECT)显像装置或正电子发射断层成像(PET)显像装置)容易地探测到放射性药物在身体中的位置。
如本文使用的用语“盒”指的是设计成可移除且可互换地配合到自动化放射合成器上的设备件，使得放射合成器的移动部分的机械移动从盒的外部(即，外部地)控制盒的操作。示例性盒包括成线性排列的阀，各个阀通过反向隔膜密封的小瓶的针刺穿、或通过不透气的紧密配合接头而链接到可附接反应剂或小瓶的端口上。在一个实施例中，各个阀是三通阀。在一个实施例中，各个阀是旋塞阀，其包括可旋转旋塞。各个阀具有凸面-凹面接头，其与自动化合成设备的对应的移动臂对接。当盒附接到自动化放射合成器上时，臂的外部旋转因而控制阀的打开或关闭。自动化放射合成器的额外的移动部分设计成夹到注射器柱塞末梢上，且因而升起或压下注射器筒。盒是通用的，典型地具有可附接反应剂的若干位置，以及适合附接反应剂的注射器小瓶或色谱柱的若干位置。盒典型地包括反应器皿，反应器皿大体构造成使得盒的3个或更多个端口连接到其上，以容许反应剂或溶剂从盒上的各个端口传送。盒需要设计成适合放射性药物制造，且因此用制药级以及抗放射性分解的材料制造。本领域技术人员将知道大多数适合的材料。读者可参照本领域中的公知常识，如例如“Clinical PET and PET/CT: Principles and Applications”(2013年第2版；Springer：编者E. Edmund Kim等人)第5章中描述的那样。在本发明的一个实施例中，单次使用盒是FASTlabTM盒，即，适合用于与FASTlabTM自动化放射合成器一起使用的盒。
本发明的盒的语境中使用的用语“单次使用”意思是意于在丢弃之前使用一次的盒。一个实施例中的该单次使用是用于生产多批放射性药物。在一个实施例中，单次使用是用于生产两批18F标记的化合物。
如本文使用的用语“反应剂”指的是执行特定放射化学合成所需的反应剂和溶剂。
用语“放射性同位素”指的是具有不稳定核的元素的任何同位素，不稳定核通过自然地发射以阿尔法射线、贝塔射线和/或伽玛射线的形式的辐射来耗散多余的能量。更特别地在本发明的语境中，该用语包含适合在核医学应用中使用的放射性同位素。用于核医学的常用放射性同位素的非限制性示例包括锝-99m、碘-123和131、铊-201、镓-67、碳-11、氟-18和铟-111。
本发明的语境中的“塞住的反应剂小瓶”适当地是临床级容器，其设有适合单次或多次刺穿的密封件，诸如利用皮下注射针或长钉(例如卷曲隔膜密封罩)刺破同时维持无菌完整性。适合的容器包括密封器皿，其容许维持无菌完整性和/或放射性安全，同时容许用注射器加入和取回溶液。优选的这种容器是隔膜密封小瓶，其中不透气罩利用顶封(典型地由诸如铝的金属制成)卷曲。这样的容器具有额外的优点：如果期望例如改变顶部空间气体或脱气溶液，罩可经受住真空。
与塞住的反应剂小瓶有关的用语“刺破”具有其普通含义，即，当针或长钉刺穿密封件时，小瓶被刺破，使得可接近小瓶的内含物，即，针或长钉是中空的，产生从小瓶的内部到本发明的系统的另一构件(诸如盒中存在的反应器皿)的流体通路。
如本文使用的用语“长钉”指的是与盒的阀相关联的中空管，且构造成在不破坏的情况下刺破反应剂小瓶的塞子，且容许在小瓶的内部和盒的另一构件产生密封的流体路径。长钉应当由足够结实的材料制成，以不破坏；一个非限制性示例是硬塑料材料。长钉在其刺破端部处也应当足够尖，以便能够较容易地穿透小瓶塞子，例如在一个实施例中，长钉具有尖端部。
用语“自动化移动”指的是在没有直接人工干预的情况下控制本发明的系统的任何部分的移动，即，通过使用各种手段(包括机械、液压、气动、电气、电子和计算机)中的一者或多个。在一个实施例中，自动化移动由从运行引导移动的软件指令的计算机发送至机械部分的指令引导。
通过用语“自动化放射合成器”，意思是基于单元操作的原理的自动化模块，如由Satyamurthy等人(1999 Clin Positr Imag；2(5)：233-253)描述的那样。用语“单元操作”意思是复杂的过程简化为一系列简单的操作或反应，这可应用于一些材料。这样的自动化放射合成器是从一些供应商(Satyamurthy等人，上文)市售的，包括：GE Healthcare；CTI公司；Ion Beam Applications股份公司(比利时新鲁汶市Chemin du Cyclotron 3, B-1348)；Raytest(德国)和Bioscan(USA)。自动化放射合成装置设计成在适当地构造的放射性工作室或“热室”中采用，放射性工作室或“热室”提供适合的辐射屏蔽，以保护操作者免受潜在的辐射剂量，以及提供通风，以移除化学和/或放射性蒸汽。由于使用盒，通过简单地改变盒，自动化放射合成器具有在交叉污染的风险最小的情况下制作许多不同的放射性药物的灵活性。此途径还具有以下优点：简化设置，因此减少操作者误差的风险，改进GMP(良好的制造实践)顺从性，多示踪剂能力，产品运行之间的快速改变，运行前自动化诊断检查盒和反应剂，自动化交叉检查(例如使用条形码或射频标识)化学反应剂与待执行的合成，反应剂可追溯性，单次使用且因此没有交叉污染的风险、抗篡改和抗滥用。
用语“可移除地配合”在本发明中指的是，事实上，盒配合到自动化放射合成器上，但也可移除，即，以便丢弃用过的盒和配合新盒。
措辞“控制盒的操作的移动部分”包括但不限于例如用于控制阀的打开或关闭的移动臂，设计成夹到注射器柱塞末梢上以升起或压下注射器筒的那些移动部分。
关于装置所使用的措辞“附接到所述自动化放射合成器的外部”可理解为意思是装置的支撑件连接到自动化放射合成器上，使得其牢固地连接，但也容许装置朝向(和远离)反应剂小瓶移动。朝向所述反应剂小瓶的移动使装置的杆接触反应剂小瓶的不塞住的端部，且将反应剂小瓶推向盒上的其相应的长钉，从而造成塞子如上文描述的那样被刺破。
如本文使用的用语“支撑件”指的是装置的附接到自动化放射合成器上且使装置的杆保持就位的部分。适当地，所述支撑件由刚性材料(诸如刚性塑料)制成。
用语“大致刚性杆”指的是装置的容纳在支撑件内的部分，其作用为将反应剂小瓶推向其相应的塞子，如上文论述的那样。适当地，像所述支撑件一样，所述杆由刚性材料(诸如刚性塑料)制成。
在一个实施例中，所述支撑件(7)包括支撑件本体(9)和杆固定器件(10)。在一个实施例中，所述杆固定器件(10)在所述支撑件本体(9)中包括孔，其中所述孔具有与所述杆(8)的截面尺寸大致类似但允许所述杆(8)牢固地容纳在所述孔内的截面尺寸。图5中示出了这种实施例的示例，其示出了杆(8)保持在支撑件本体(9)的孔或凹部中。杆可通过与杆(8)和孔的大小相关联的力而保持就位，即，其中各个的截面尺寸大致类似于稍小的杆(8)的截面尺寸，以允许杆推到孔中且随后保持在其中。还设想杆可能借助于诸如弹簧锁配件的配件、或使用适合的粘合剂来保持就位。在备选方案中，支撑件本体(9)和杆(8)例如可通过注模等而一起形成为单件。
在一个实施例中，所述支撑件(7)通过支撑件固定元件(11)和自动化放射合成器固定元件(12)的协作接合而在所述自动化放射合成器(5)的外部保持就位。图5示出了装置的这种实施例，其中支撑件固定元件(11)是周向凸缘，其位于支撑件(7)的与自动化放射合成器上的相容元件接合的顶部部分周围。关于该实施例，设想放射合成器上的相容元件将与容许支撑件(7)的竖向移动的机构相关联，使得杆(8)可被推向反应剂小瓶。
在本发明的系统(1)的一个实施例中，所述装置(6)还包括容纳在所述支撑件(7)内的水瓶保持器(13)。图1-3中示出了该实施例的示例，其中可看到不仅所述杆(8)，所述支撑件(7)还容纳水瓶保持器(13)。在图1-3中，该水瓶保持器(13)直径地位于所述杆(8)对面。
在本发明的系统(1)的一个实施例中，且如图1-4中示出的那样，所述水瓶保持器(13)包括刚性隔离件(14)，刚性隔离件(14)具有容纳在所述支撑件(7)内的第一端部(14a)和包括水瓶吊架(15)的第二端部(14b)。
本领域技术人员将认识到多种不同的构造将实现与图1-4中示出的实施例相同的功能。还可设想水瓶保持器(13)可作为与装置(6)分开的构件存在，且便利地位于放射合成器上的别处，例如放射合成器的侧中的一者上。
在本发明的系统(1)的一个实施例中，所述放射性药物是18F标记的放射性药物。18F是正电子发射体，且包括18F的放射性药物适合使用正电子发射断层成像(PET)来显像。
在本发明的系统(1)的一个实施例中，18F标记的放射性药物是18F-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)。本发明的系统特别适合使用一个盒来合成两批18F-FDG，例如，如共同未决的专利申请PCT/EP2015/076475中描述的那样。典型的18F-FDG生产地点一天生产最少2批18F-FDG，使得一天仅可生产1批的盒是不理想的。阻碍利用第二个这种1批盒在同一热室中第二次运行的问题包括，在单批完成之后，在盒上、在传送管线中存在的残余放射性，以及来自废瓶的阴影。因此为了安全原因，不可对同一热室中的同一设备上执行连续运行。这意味着为了使用该过程在同一天中生产第二批18F-FDG，在第二热室中具有第二放射合成器设备可为必要的。本发明的系统通过在一个盒中提供额外的灵活性(这也是远远更成本效率合算的途径)而克服了这些问题。
本发明的系统的另一个优点在于其允许在一个盒上有较大范围的反应剂。在一个非限制性示例中，乙醇和乙腈可放在单个盒中以用于18F-FDG合成，相比于具有乙醇或乙腈而非它们两者的现有技术的单次运行盒，例如WO2015071288中描述的仅可获得乙腈的两次运行盒。乙醇可在第一批和第二批之间的清洁步骤中用来调节SPE柱，且如果期望，可用作放射稳定剂。乙腈是在蒸发过程期间有效地移除水的理想干燥溶剂，且还可用来调节SPE柱。因此在所使用的过程的灵活性方面，可获得两种溶剂是有利的。
包含在所述反应剂小瓶中的适合的反应剂的非限制性示例包括乙醇、乙腈、去保护剂和缓冲剂。在一个实施例中，所述去保护剂选自HCl、NaOH和H3PO4。在一个实施例中，所述去保护剂是NaOH。在一个实施例中，所述缓冲剂基于例如选自柠檬酸盐、磷酸盐、醋酸盐和抗坏血酸盐的弱酸。例如在本发明的18F标记的化合物是18F-FGD的情况下，反应剂小瓶包括包含乙醇的一个、包含乙腈的一个、包含NaOH的另一个和包含基于选自柠檬酸盐或磷酸盐的弱酸的缓冲剂的另一个。
在本发明的适合生产一批或多批18F-FDG的系统(1)的一个实施例中，所述反应剂包括18F洗脱溶液、三氟甘露糖、乙腈、乙醇和缓冲剂。
该书面描述使用示例来公开本发明，包括最佳模式，且还使任何本领域技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，以及执行任何包含的方法。本发明的可申请专利的范围由权利要求限定，且可包括本领域技术人员想到的其他示例。如果这些其他示例具有不与权利要求的字面语言不同的结构元件，或如果它们包括与权利要求的字面语言无实质差异的等同结构元件，则意于使这些其他示例处于权利要求的范围内。文中提到的所有专利和专利申请以其整体通过引用由此并入，就像它们独立并入一样。

Claims (12)

1.一种用于生产放射性药物的系统(1)，包括：
(i)盒(2)，其在将放射性同位素引入到所述盒(2)中时，包括生产两批所述放射性药物所需的所有反应剂，其中所述反应剂中的每一种包含在塞住的反应剂小瓶(3a-g)中，所述塞住的反应剂小瓶(3a-g)由于所述塞住的反应剂小瓶(3a-g)和/或长钉(4a-g)的自动化移动而由所述长钉(4a-g)刺破；
(ii)自动化放射合成器(5)，所述盒(2)可移除地配合到所述自动化放射合成器(5)上，且所述自动化放射合成器(5)包括控制所述盒(2)的操作的移动部分，其中一个这种移动部分是有利于自动化地刺破所述塞住的反应剂小瓶(3a-g)中的一者的装置(6)，其中所述装置(6)附接到所述自动化放射合成器(5)的外部，且包括支撑件(7)和容纳在所述支撑件(7)内的大致刚性杆(8)。
2.根据权利要求1所述的系统(1)，其特征在于，所述支撑件(7)包括支撑件本体(9)和杆固定器件(10)。
3.根据权利要求2所述的系统(1)，其特征在于，所述杆固定器件(10)在所述支撑件本体(9)中包括孔，其中所述孔具有与所述杆(8)的截面尺寸大致类似但允许所述杆(8)牢固地包含在所述孔内的截面尺寸。
4.根据权利要求1所述的系统(1)，其特征在于，所述支撑件(7)由于支撑件固定元件(11)和自动化放射合成器固定元件(12)的协作接合而在所述自动化放射合成器(5)的外部保持就位。
5.根据权利要求1所述的系统(1)，其特征在于，所述杆(8)由刚性塑料制成。
6.根据权利要求1所述的系统(1)，其特征在于，所述装置(6)还包括容纳在所述支撑件(7)内的水瓶保持器(13)。
7.根据权利要求6所述的系统(1)，其特征在于，所述水瓶保持器(13)定位成与所述杆(8)完全相反。
8.根据权利要求6所述的系统(1)，其特征在于，所述水瓶保持器(13)包括刚性隔离件(14)，所述刚性隔离件(14)具有容纳在所述支撑件(7)内的第一端部(14a)和包括水瓶吊架(15)的第二端部(14b)。
9.根据权利要求1至权利要求8中任一项所述的系统(1)，其特征在于，所述放射性药物是18F标记的放射性药物。
10.根据权利要求9所述的系统(1)，其特征在于，所述18F标记的放射性药物是18F-氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)。
11.根据权利要求10所述的系统(1)，其特征在于，所述反应剂包括18F洗脱溶液、三氟甘露糖、乙腈、乙醇和缓冲剂。
12.一种如权利要求1至权利要求11中任一项所述的系统(1)中所限定的装置(6)。
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