CN107383063A - 头孢替安盐酸盐的新晶型及制备方法 - Google Patents

头孢替安盐酸盐的新晶型及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药领域，主要涉及头孢替安盐酸盐的新晶型及制备方法。一种头孢替安盐酸盐晶体化合物，所述头孢替安盐酸盐晶体化合物使用Cu‑Kɑ射线测量，得到的X‑射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为10.981°、14.959°、18.320°、19.141°、19.399°、23.121°、27.440°处显示。本发明的方法制得的头孢替安盐酸盐晶型样品纯度高，稳定性好，水分含量低，有机溶剂残留低，粒度分布均匀，流动性好，适合分装。本发明的方法生产过程收率高、简便易控、制备成本低廉、安全可靠。

Description

头孢替安盐酸盐的新晶型及制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，主要涉及头孢替安盐酸盐的新晶型及制备方法。
背景技术
头孢替安，又名(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。其结构式为：
头孢替安最早由日本武田药品工业株式会社研制开发，制品为二盐酸盐，并加有一定量的无水碳酸钠。常用其二盐酸盐，为白色或微黄色粉末；略有特异臭；加水即泡腾溶解生成近中性的透明溶液，略溶于乙醇，不溶于丙酮氯仿中。
本品为第二代头孢菌素类抗生素。对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。
临床上应用本品治疗敏感菌所致下列感染：1、术后感染。2、烧伤感染。3、皮肤软组织感染：皮下脓肿、痈、疖等。4、骨和关节感染：骨髓炎、化脓性关节炎。5、呼吸系统感染：扁桃体炎(扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、支气管炎、支气管夸张合并感染、肺炎、肺化脓症、脓胸等。6、胆道感染：胆管炎、胆囊炎等。7、泌尿生殖系统感染：肾盂肾炎、膀胱炎、尿路炎、前列腺炎、子宫内膜炎、盆腔炎、子宫旁组织炎、附件炎、前庭大腺炎等。8、耳、鼻、喉感染：中耳炎、副鼻窦炎、鼻窦炎。9、其他：败血症、脑脊膜炎、腹膜炎等。
目前，由于原研头孢替安盐酸盐产品对具体的结晶条件没有进行报道，对得到的头孢替安盐酸盐利用IR和NMR进行了表征，但未涉及产品晶型问题。非原研企业在生产头孢替安过程中普遍使用常规溶媒结晶对头孢替安粗品进行精制，在此过程中存在着晶体包裹有机溶媒的情况，造成最终产品的有机溶媒无法去除，溶剂残留超标，影响了产品的质量。为了去除残余有机溶媒，企业在生产过程中对溶媒结晶后的头孢替安精制品进行氮气增湿或用其它低沸点溶剂进行浆洗，这样不仅会导致生产时间延长，成本升高，而且头孢替安样品表面溶解变质，样品流动性变差，包裹的杂质也影响产品稳定性。而用其它低沸点溶剂进行浆洗则会重新引入其它非结晶溶媒残留，也会影响产品稳定性和样品流动性及增加生产成本。因此，由这种头孢替安盐酸盐制备的头孢替安制剂在生产和临床应用上存在诸多不安全因素，有必要对头孢替安盐酸盐的晶型进行研究。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种头孢替安盐酸盐晶体化合物及其制备方法，可以解决普通溶媒结晶存在的溶媒残留问题及避免由此带来的一系列后续产品质量问题，该方法安全可靠，后处理简单容易，能有效地提高产品的质量，为头孢替安药品的临床应用提供了安全保障。
为实现本发明的目的，本发明的一方面在于提供一种头孢替安盐酸盐的晶型。
一种头孢替安盐酸盐晶体化合物，所述头孢替安盐酸盐晶体化合物使用Cu-Kɑ射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为10.981°、14.959°、18.320°、19.141°、19.399°、23.121°、27.440°处显示。
优选的，其其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本发明的另一方面在于提供一种制备本发明头孢替安晶型样品的方法。
本发明的头孢替安盐酸盐晶型样品可通过下述方法获得：将头孢替安盐酸盐粗品溶于溶剂中，依次加入酸、结晶用有机溶剂、聚乙烯吡咯烷酮，微波加热溶解，降温搅拌析晶，最后过滤得头孢替安盐酸盐。
其中，溶剂可用水、甲醇、DMF、DMSO或这几种溶剂的混合，优选水；酸可用盐酸、硫酸，优选盐酸；结晶用有机溶剂可用乙醇、丙酮、四氢呋喃或这几溶剂的混合，优选乙醇。
具体步骤如下：在烧瓶中，将1mol头孢替安盐酸盐粗品溶于500mL～1500mL水中，依次加入浓盐酸100～200mL、乙醇3000～5000mL、0.3～1mol聚乙烯吡咯烷酮，微波40～50℃加热溶解，缓慢降温至15～30℃搅拌析晶1～3h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，40～60℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物。
优选方案如下：在烧瓶中，将1mol头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物。
本发明的方法制得的头孢替安盐酸盐晶型样品纯度高，稳定性好，水分含量低，有机溶剂残留低，粒度分布均匀，流动性好，适合分装。本发明的方法生产过程收率高、简便易控、制备成本低廉、安全可靠。
本发明针对头孢替安盐酸盐工业结晶中存在的问题，在头孢替安常规结晶体系丙酮-水溶液中由于其容易吸水、粘度大，使其自发成核困难，强行析出容易包裹溶媒残留，相对于传统加热(温度、过饱和度)，由于微波能影响结晶溶液的内能，导致液体表面张力和粘度系数下降，引起成核速率增加和相应的临界成核半径减少，有加强形成临界晶核所需的作用，能加速起晶过程，快速生产晶核，这些正好导致了晶体颗粒细化。同时加入聚乙烯吡咯烷酮可以防止晶体生长时存在聚结的情况，因此本发明的头孢替安盐酸盐晶型样品纯度高，稳定性好，水分含量低，有机溶剂残留低，流动性好，适合分装。本发明的方法生产过程收率高、简便易控、制备成本低廉、安全可靠。
附图说明
图1本发明头孢替安盐酸盐的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(cps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。
图2本发明头孢替安盐酸盐的粉末X-射线衍射图谱数据。
图3本发明头孢替安盐酸盐的HPLC图谱。
具体实施方式
下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的实施细节，但并不是旨在限定本发明的保护范围。
实施例1
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物545g，收率97％。
实施例2
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL甲醇中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物96g，收率17％。
实施例3
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓硫酸150mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物39g，收率7％。
实施例4
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸150mL、丙酮4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，丙酮各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物141g，收率25％。
实施例5
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于500mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物551g，收率98％。
实施例6
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1500mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物309g，收率55％。
实施例7
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸100mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物489g，收率87％。
实施例8
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸200mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物545g，收率97％。
实施例9
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇3000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物506g，收率90％。
实施例10
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇5000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物551g，收率98％。
实施例11
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇4000mL、0.3mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物450g，收率80％。
实施例12
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇4000mL、1mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物545g，收率97％。
实施例13
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波40℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物444g，收率79％。
实施例14
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至15℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物551g，收率98％。
实施例15
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至30℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物478g，收率85％。
实施例16
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶1h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物377g，收率67％。
实施例17
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶3h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物556g，收率99％。
实施例18
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，40℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物545g，收率97％。
实施例19
在烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，60℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物545g，收率97％。
实施例20
我们也对按照实施例1-19所得产品及市售产品进行溶液色、纯度、pH值、含水量、溶剂残留、休止角和水溶性测定，测定结果见表1。
表1 不同头孢替安盐酸盐的溶液色、纯度、pH值、含水量、溶剂残留、休止角和水溶性测定结果
由表1结果可见，本发明所述的头孢替安盐酸盐晶型样品纯度高，水分含量低，有机溶剂残留低，流动性好，适合分装。
实施例21
检测以上组别为实施例1的头孢替安盐酸盐的溶解速度，并用上市的头孢替安盐酸盐做对照实验。
表2 溶解速度比较实验结果
编号 溶解速度
实施例1 16s
上市头孢替安盐酸盐 30s
由表2结果可见，本发明所述的头孢替安盐酸盐溶解速度明显提高。
实施例22
按长期实验和加速实验的操作标准，检测以上组别为实施例1的头孢替安盐酸盐的稳定性，并用上市的头孢替安盐酸盐做对照实验。其中头孢替安盐酸盐和相关杂质含量采用高效液相色谱法(HPLC)检测。具体检测条件如下：
柱子：CAPCELL PAK ACR-C18液相色谱柱，内径4.6mm，长度25cm，颗粒直径5μm。柱温：35℃。检测波长：254nm。流速：1ml/min。流动相：磷酸盐缓冲液(使用0.05mol/L的磷酸氢二钠和0.05mol/L的磷酸二氢钾配制，并将pH调至7.6-7.8(体积比例约4：1))作为洗脱液A，乙腈作为洗脱液B。
长期稳定性试验条件：将样品置于恒温恒湿箱内，保持温度25℃±2；湿度60％±5，定期取样检验，实验结果如下表所示：
表3 实施例头孢替安盐酸盐的长期实验结果
表4 上市头孢替安盐酸盐的长期实验结果
加速稳定性试验条件：将样品置于恒温恒湿箱内，保持温度40℃±2；湿度75％±5，定期取样检验，实验结果如下表所示：
表5 实施例头孢替安盐酸盐的加速实验结果
表6 市售头孢替安盐酸盐的加速实验结果
根据以上本发明的头孢替安盐酸盐及上市头孢替安盐酸盐的长期实验和加速实验结果表明，本发明提供的头孢替安盐酸盐晶型化合物比上市的头孢替安盐酸盐具有更高的纯度和更好的稳定性，而且储存过程中本发明的头孢替安盐酸盐质量安全稳定，可以长期储存。
在阅读了本方法的说明后，本领域技术人员可以对本发明作出各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定范围。

Claims (8)

1.一种头孢替安盐酸盐晶体化合物，其特征在于：所述头孢替安盐酸盐晶体化合物使用Cu-Kɑ射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为10.981°、14.959°、18.320°、19.141°、19.399°、23.121°、27.440°处显示。
2.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐晶体化合物，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
3.根据权利要求1或2所述的头孢替安盐酸盐晶体化合物，其特征在于：所述所述头孢替安盐酸盐晶体化合物的制备方法为：将头孢替安盐酸盐粗品溶于溶剂中，依次加入酸、结晶用有机溶剂、聚乙烯吡咯烷酮，微波加热溶解，降温搅拌析晶，最后过滤得头孢替安盐酸盐。
4.权利要求1所述头孢替安盐酸盐晶体化合物的制备方法，其特征在于：将头孢替安盐酸盐粗品溶于溶剂中，依次加入酸、结晶用有机溶剂、聚乙烯吡咯烷酮，微波加热溶解，降温搅拌析晶，最后过滤得头孢替安盐酸盐。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为水、甲醇、DMF、DMSO或这几种溶剂的混合；所述酸为盐酸、硫酸；所述结晶用有机溶剂为乙醇、丙酮、四氢呋喃或这几溶剂的混合。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为水；所述酸盐酸；所述结晶用有机溶剂为乙醇。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：在烧瓶中，将1mol头孢替安盐酸盐粗品溶于500mL～1500mL水中，依次加入浓盐酸100～200mL、乙醇3000～5000mL、0.3～1mol聚乙烯吡咯烷酮，微波40～50℃加热溶解，缓慢降温至15～30℃搅拌析晶1～3h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，40～60℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：在在烧瓶中，将1mol头孢替安盐酸盐粗品溶于1000mL水中，依次加入浓盐酸150mL、乙醇4000mL、0.5mol聚乙烯吡咯烷酮，微波50℃加热溶解，缓慢降温至25℃搅拌析晶2h，过滤，乙醇各200mL浆洗滤饼2遍，45℃真空烘料3h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物。
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