CN107382879A - 一种嘧啶类化合物、egfr抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种嘧啶类化合物、EGFR抑制剂及其应用。该嘧啶类化合物包括式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；EGFR抑制剂包含上述的嘧啶类化合物。本发明的嘧啶类化合物可以抑制一种或多种EGFR的激活或抗性突变；其在纳摩尔浓度下即可抑制EGFR T790M/L858R双突变酶的增殖，而对野生型EGFR酶的抑制则相对较弱；不但可用于EGFR敏感型突变癌症的治疗，还适用于目前EGFR‑TKI治疗中产生继发性耐药的病例；同时其突变选择性大大减少了因抑制野生型EGFR而产生的毒副作用，是一种理想的由EGFR突变导致的疾病的治疗药物。

Description

一种嘧啶类化合物、EGFR抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种嘧啶类化合物，同时还涉及一种EGFR抑制剂及其在制备用于调节EGFR络氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病，尤其是非小细胞肺癌的药物方面的应用。
背景技术
表皮生长因子受体EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一种。当其与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或者erbB4(HER4))发生异源二聚。erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成、和肿瘤细胞生存，并且已在许多的人类癌症中(包括肺癌、头颈部癌和乳腺癌等)得到描述。
因此，以erbB家族为代表作为抗癌药物开发的合理靶点，如靶向EGFR或erbB2的许多药物现在已经在临床上广泛的应用，包括吉非替尼(IRESSATM)、厄洛替尼(TARCEVATM)和拉帕替尼(TYKERBTM)等。New England Journal of Medicine(2008，第358期，1160-1174)和Biochemical and Biophysical Research Communications(2004，第319期，1-11)中提供了对erbB受体信号传导及其在肿瘤发生中的参与的详细论述。
肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症，在中国的肺癌病人中，大约30％的病人具有EGFR突变，其中L858R和外显子19缺失突变占大约90％以上，这类病人对EGFR抑制剂更为敏感。现有已上市第一代EGFR抑制剂如厄洛替尼、吉非替尼等对这类病人有较好的疗效，能够使其中60％以上的病人肿瘤缩小，明显延长病人的无进展生存期。但绝大多数病人在6-12个月会获得耐药，这种耐药模式是EGFR的进一步突变，这就降低了其对第一代EGFR抑制剂的敏感性。这些突变中最常见的是所谓的“gatekeeper”突变T790M(Science,2004,Vol.304,1497-1500；New England Journal of Medicine 2004,350,2129-2139)，由原来在该位点的L-苏氨酸(T)为L-甲硫氨酸(M)替代，变异后的EGF酪氨酸激酶R不再与吉非替尼、厄洛替尼结合，从而使第一代EGFR抑制剂将不再起效，导致这类病人目前处于无药可用的状态。临床发现对第一代EGFR抑制剂产生耐药的病人中有50％检测都有EGFR T790M突变。在T790M突变细胞系H1975中第一代EGFR抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，均大于3μM，基本没有活性。
目前开发上市的第二代不可逆pan-EGFR抑制剂(Afatinib BIBW2992)对EGFR突变肺癌病人疗效显著好于第一代EGFR抑制剂。但第二代抑制剂同时也具有很强的野生型EGFR抑制活性，对野生型EGFR的抑制活性显著高于耐药T790M突变，病人皮疹等毒副作用严重且耐药病人疗效较差，仅有小部分第一代EGFR抑制剂耐药病人对这类药物产生应答。
为了提高对耐药EGFR T790M等突变的抑制活性，并且同时降低对野生型EGFR的抑制活性，开发活性更高、选择性更好、毒性更低的第三代EGFR突变体选择性抑制剂具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种嘧啶类化合物，对EGFR有很好的抑制活性。
本发明的第二个目的是提供一种EGFR抑制剂。
本发明的第三个目的是提供一种上述EGFR抑制剂制备用于调节EGFR络氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物方面的应用。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：
一种嘧啶类化合物，包括式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
其中，Ar选自苯基或取代的苯基或喹啉基或取代的喹啉基；
R1选自氢、卤素、三氟甲基或氰基；
R2选自甲氧基、二氟甲氧基、二氟氘代甲氧基或三氟甲氧基；
R3选自如下任意一种结构：
X1、X2、X3各自独立的选自氢或卤素。
当Ar为取代的苯基时，所述取代的苯基为一取代、二取代或三取代的苯基，取代基各自独立的选自卤素、氰基、硝基、酯基、C1-4烷基或环烷基、C1-4烷氧基或环烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C1-6烷氨基或环烷氨基。所述喹啉基为6-喹啉基。
优选的，所述的嘧啶类化合物中，式I所示的化合物选自：
所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
本发明的嘧啶类化合物，为式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，该化合物可以抑制一种或多种EGFR的激活或抗性突变，例如L858R激活突变体、Exon19缺失EGFR激活突变体、T790M抗性突变体；该化合物提高了对耐药EGFRT790M等突变的抑制活性，并且同时降低了对野生型EGFR的抑制活性，可用于开发活性更高、选择性更好、毒性更低的第三代EGFR突变体选择性抑制剂。
本发明的嘧啶类化合物，体外实验表明其在纳摩尔浓度下即可抑制EGFR T790M/L858R双突变酶的增殖，而对野生型EGFR酶的抑制则相对较弱。因此，此类化合物不但可用于EGFR敏感型突变癌症的治疗，还适用于目前EGFR-TKI治疗中产生继发性耐药的病例；同时其突变选择性大大减少了因抑制野生型EGFR而产生的毒副作用，是一种理想的由EGFR突变导致的疾病的治疗药物。
本发明中所提及的溶剂化物是指本发明的化合物与溶剂形成的配合物。它们或者在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或者结晶出来。例如，与水形成的配合物称为水合物；其他还包括醇合物、酮合物等。本发明所述的溶剂化物包括本发明式I所示的化合物及其盐、立体异构体的溶剂化物。
本发明所提及的立体异构体是指本发明中式I所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本技术领域已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式I所示的化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对应异构体。本发明的立体异构体包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对应异构体的混合物。非对映异构体可以由本技术领域已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。
本发明所提及的前药是指包括已知的氨基保护基和羧基保护基，在生理条件下被水解或经由酶反应释放得到的母体化合物。具体的前药制备方法可参照现有技术(Saulnier，M.G.；Frennesson，D.B.；Deshpande，M.S.；Hansel，S.B and Vysa，D.M.Bioorg.Med.ChemLett.1994,4，1985-1990；和Greenwald，R.B.；Choe，Y.H.；Conover，C.D.；Shum，K.；Wu，D.；Royzen，M.J.Med.Chem.2000，43，475.)。
一种上述的嘧啶类化合物的制备方法，包括将中间体A、中间体B和对甲苯磺酸溶解在有机溶剂中，在保护气氛、50～100℃条件下反应，反应结束后加入二氯甲烷和饱和碳酸钠水溶液，分层，取有机相去除溶剂后，分离纯化，即得；
所述中间体A、中间体B的结构式分别如下所示：
其中，Ar、R1、R2、R3、X1、X2、X3如式I中所定义。
该制备方法涉及的反应式如下：
所述中间体A与中间体B的摩尔比为1～5:1。所述对甲苯磺酸是以一水对甲苯磺酸的形式加入的；对甲苯磺酸与中间体B的摩尔比为0.5～2:1。所用的有机溶剂为2-戊醇；所述有机溶剂的用量为：每50mg中间体B对应使用有机溶剂5mL。所述保护气氛为氮气。所述分离纯化是采用柱层析进行分离。
所述中间体A是由以下方法制备的：
方法1：将化合物a1与二异丙基乙胺、正丁醇混合得混合物，将混合物冷却至-20℃，加入化合物a2进行反应，后升温至室温，搅拌过夜后，去除反应体系的溶剂，在残留物中加入乙酸乙酯和水，分层，取有机相去除溶剂，分离纯化，即得；
或者，方法2：将化合物a1与二异丙基乙胺、正丁醇、化合物a2混合得混合物，将混合物加热至100℃反应过夜，后去除反应体系的溶剂，在残留物中加入乙酸乙酯和水，分层，取有机相去除溶剂，分离纯化，即得；
所述化合物a1、化合物a2的结构式如下所示：
其中，Ar、R1同式(I)中所定义。
中间体A的制备方法涉及的反应式如下：
其中，化合物a1与化合物a2的摩尔比为1:0.5～2。所述二异丙基乙胺的用量为：每4～9mmol的化合物a1对应加入1～3mL的二异丙基乙胺。所述正丁醇的用量为：每4～9mmol的化合物a1对应加入20～30mL的正丁醇。在制备中间体A时，所述分离纯化是采用柱层析进行分离。所述柱层析使用的展开剂为乙酸乙酯与石油醚的混合物。
优选的，所述中间体A选自如下化合物：
所述中间体B是由以下方法制备的：
将化合物b1制成酚钠盐，与碘甲烷或二氟溴乙酸乙酯或氘水与二氟溴乙酸乙酯的混合物(R2的前体)发生取代反应后，经还原(氢化)、硝化，用二碳酸二叔丁酯保护氨基，再与取代基R3的前体发生取代反应，后还原(氢化)，再与丙烯酸、卤素取代的丙烯酸或酰氯反应得到中间体B。
涉及的反应式如下：
上述中间体B的制备方法中，可根据现有技术中可获得原料的情况，从任意一步开始直到获得中间体B。
优选的，中间体B选自如下的化合物：
一种EGFR抑制剂，包含上述的嘧啶类化合物。
所述的EGFR抑制剂，还包含药学上可接受的载体。
所述EGFR抑制剂可以是上述的式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，也可以是包含上述化合物的药物组合物。所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
本发明的EGFR抑制剂，可将式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，与一种或多种药用载体形成适合的剂型施用。这些剂型适用于口服、直肠给药、局部给药、口内给药以及其他非胃肠道施用(例如，皮下、肌肉、静脉等)。
本发明的EGFR抑制剂为药物组合物时，组合物以符合医学实践规范的方式配制，定量和给药。给予化合物的“有效量”由要治疗的具体病症、治疗的个体、病症的起因、药物的靶点以及给药方式等因素决定。
一种上述的EGFR抑制剂在制备用于调控EGFR络氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物方面的应用。
所述调控EGFR络氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病是指癌症、糖尿病、免疫系统疾病、神经退行性疾病或心血管疾病。
一种上述的EGFR抑制剂在制备治疗非小细胞肺癌的药物方面的应用。本发明的EGFR抑制剂尤其适用于制备治疗癌症，如非小细胞肺癌的药物。
本发明的EGFR抑制剂可用于制备调控EGFR酪氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病方面的药物，如癌症、糖尿病、免疫系统疾病、神经退行性疾病或心血管疾病等，尤其适用于由EGFR突变，包括敏感型突变(如L858R突变或外显因子19缺失)和耐药性突变(如EGFRT790M突变)，引起的非小细胞肺癌的治疗药物。
本发明的EGFR抑制剂，含有如式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，在抗癌治疗中可以作为单独治疗的药物应用，或者除此之外还可以与常规的手术或放射疗法或化学疗法或免疫疗法联合应用。上述疗法与本发明的EGFR抑制剂可以并列地、同时地、序贯地、或分别地给药。
用于调控EGFR络氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物，除本发明的EGFR抑制剂之外，还可以包含以下药物中的任意一种或多种：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、拉帕替尼、XL647、NVP-AEE-788、ARRY-334543、凡德他尼、PF00299804、西妥昔单抗、帕尼突单抗、帕妥珠单抗、扎鲁木单抗、尼妥珠单抗、MDX-214、CDX-110、IMC-11F8、CNF2024、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、IPI-504、NVP-AUY922。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
具体实施方式中，eq均为反应物的摩尔当量。
具体实施方式中，所用的中间体A和中间体B的合成如下。在中间体A和中间体B的合成反应式中，Ar选自苯基或取代的苯基，所述取代的苯基为一取代、二取代或三取代的苯基，取代基各自独立的选自卤素、氰基、硝基、酯基、C1-4烷基或环烷基、C1-4烷氧基或环烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C1-6烷氨基或环烷氨基；R1选自氢、卤素、三氟甲基或氰基；R2选自甲氧基、二氟甲氧基、二氟氘代甲氧基或三氟甲氧基；R3选自如下任意一种结构：
X1、X2、X3各自独立的选自氢或卤素。
中间体A的制备方法为方法A1、方法A2或方法A3，具体如下。
方法A1：将7.8mmol的化合物a1-1加入到100mL的单口瓶中，加入3mL的二异丙基乙胺和30mL的正丁醇得混合物；采用冷浴将混合物冷却至-20℃，慢慢的滴加化合物a2(13.8mmol)，加完后低温反应1h，去冷浴升温至室温，搅拌过夜，将溶剂减压蒸干，将残留物加入100mL的乙酸乙酯(EA)，再加入50mL的水洗涤2次，将有机相蒸干，残余物进行柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:30(体积比))，即得中间体A1。
上述方法A1涉及的反应式如下：
其中，Ar选自苯基或取代的苯基，所述取代的苯基为一取代、二取代或三取代的苯基，取代基各自独立的选自卤素、氰基、硝基、酯基、C1-4烷基或环烷基、C1-4烷氧基或环烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C1-6烷氨基或环烷氨基。
方法A2：将4.35mmol的化合物a1-2加入到50mL的单口瓶中，加入1mL的二异丙基乙胺和20mL的正丁醇，再加入2.2mmol的化合物a2得混合物，将混合物加热至100℃反应过夜，将溶剂减压蒸干，残留物加入50mL的乙酸乙酯(EA)，加入50mL的水洗涤2次，将有机相蒸干，残余物进行柱层析分离，即得中间体A2。
上述方法A2涉及的反应式如下：
方法A3：将9mmol的化合物a1-3加入到50mL的单口瓶中，加入1mL的二异丙基乙胺和25mL的正丁醇，再加入9mmol的化合物a2得混合物，将混合物加热至100℃反应过夜，将溶剂减压蒸干，残留物加入50mL的乙酸乙酯(EA)，加入50mL的水洗涤2次，将有机相蒸干，残余物进行柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:20(体积比))，即得中间体A3。
上述方法A3涉及的反应式如下：
中间体B的制备方法为方法B1或方法B2，具体如下。
方法B1包括下列步骤：
1)化合物b1-2的合成：将50g化合物b1-1溶解在250mL四氢呋喃中，将12.6g氢氧化钠溶解在250mL水中，将两溶液混合搅拌过夜，旋蒸除去四氢呋喃，将水相用二氯甲烷洗涤两次，旋蒸除去大部分水，将剩余部分自然挥干，真空干燥箱彻底干燥，得到55g橘黄色固体，为化合物b1-2。该化合物的分析数据如下：1H-NMR(400MHz，&DMSO)：δ：7.73(t,J＝8.22,1H)；6.02(dd,J＝2.97，13.79,1H)；5.77(dt,J＝2.87，7.45,1H)。
2)化合物b1-3的合成：将7g化合物b1-2与17.5g碳酸钾加入反应瓶中，然后氩气保护下，向反应瓶中加入700mL的DMF(二甲基甲酰胺)、70g氘水与17.5g溴代二氟乙酸乙酯，逐渐升温至50℃，搅拌过夜，TLC显示原料大部分消失，冷却后，将反应液用水稀释，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用水洗涤5次，将有机层干燥旋干，残留物经柱层析分离得到6.2g淡黄色油状物，为化合物b1-3。该化合物的分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：8.01(q,J＝5.58，3.51,1H)；7.07-7.15(m,2H)。
3)化合物b1-4的合成：将1g化合物b1-3溶解在25mL乙醇中，加入钯碳，氢气氛围下，室温常压搅拌过夜；TLC检测原料消失，过滤掉钯碳，乙醇洗涤，旋干溶剂得到0.78g化合物b1-4，为黄色油状物。该化合物的分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：：δ：6.70-6.84(m,3H)；3.71(br,2H)；MS m/z(ESI):179[M+H]+。
4)化合物b1-5的合成：将0.78g化合物b1-4分批加入冰水浴冷却的5mL浓硫酸中，温度低于10℃，使其全部溶解，然后加入0.45g硝酸钾，室温搅拌过夜，反应结束，将反应液倒入冰水中，然后用氨水碱化，用乙酸乙酯萃取有机层，合并有机层，用饱和食盐水洗涤一次，干燥旋干有机层，残留物进行柱层析分离，得到0.8g黄色固体，即为化合物b1-5。该化合物的分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.46(d,J＝6.48,1H)；6.99(d,J＝10.94,1H)；4.03(br,1H)；MS m/z(ESI):224[M+H]+。
5)化合物b1-6的合成：将3.1g化合物b1-5与171mg的DMAP(4-二甲氨基吡啶)溶解在40mL乙腈中，冰浴下加入3.6g的(Boc)2O(二碳酸二叔丁酯)，然后逐渐升至室温搅拌过夜，TLC检测原料消失，然后直接旋干反应液，残留物进行柱层析分离，得到3g黄色固体，即为化合物b1-6。该化合物的分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：8.99(d,J＝8.10,1H)；7.07(d,J＝12.15,1H)；6.85(br,1H)；MS m/z(ESI):324[M+H]+。
6)化合物b1-7的合成：将1.5g化合物b1-6、950mg的N,N,N'-三甲基乙二胺与1.8g二异丙基二胺溶解在20mL的DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)中，然后升温至60℃搅拌过夜，TLC检测原料消失，将反应液倒入水与乙酸乙酯(EA)中，水层再用乙酸乙酯(EA)洗涤一次，然后合并EA层用水洗涤5次去除DMA，然后干燥旋干有机层；残留物进行柱层析分离，得到2.2g黄色固体，即为化合物b1-7。
7)化合物b1-8的合成：将2.2g化合物b1-7溶解在40mL的乙酸乙酯(EA)中，然后加入0.2g钯碳，氢气氛围下，室温搅拌过夜，TLC检测原料消失，过滤掉钯碳，旋干母液得到2g黄色油状物，即为化合物b1-8。该化合物的分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：7.47(s,1H)；6.78(s,1H)；6.69(br,1H)；4.25(br,2H)；2.85(t,J＝6.89,1H)；2.62(s,3H)；2.36(t,J＝6.48,1H)；2.25(s,6H)；MS m/z(ESI):376[M+H]+。
8)中间体B-1的合成：将2g化合物b1-8溶解在40mL二氯甲烷中，然后加入0.83g二异丙基乙胺，然后氮气保护下，冰盐浴降温至0℃左右，然后滴加0.55g丙烯酰氯，滴加完毕后逐渐升温至室温，搅拌两个小时，TLC检测原料消失，接着旋干反应液，再向剩余物中加入5mL浓盐酸，搅拌两个小时，TLC显示原料消失，然后用饱和碳酸钠水溶液调PH至8左右，使体系碱化，用(乙酸乙酯)EA萃取反应液三次，合并有机层，干燥，旋干，残留物进行柱层析分析，得到750mg黄色油状物，即为中间体B1。该化合物的分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：8.07(s,1H)；6.92(s,1H)；6.39(dd,J＝1.63，17.09,1H)；6.22(dd,J＝10.48，17.47,1H)；5.68(dd,J＝1.42，9.91,1H)；3.81(br,2H)；2.77(t,J＝5.44,1H)；2.63(s,3H)；2.23(s,8H)；MS m/z(ESI):330[M+H]+。
方法B1涉及的反应式如下：
方法B2包括下列步骤：
1)化合物b2-2的合成：取50g化合物b2-1，加入500mL甲醇全溶解，加入10g的Pd/C(钯碳)，35℃下氢化反应两天；点板监控，原料反应完毕，直接滤除Pd/C，旋干甲醇相得到化合物b2-2粗品39g。
2)化合物b2-3的合成：取化合物b2-2粗品39g，加入到500mL的浓硫酸中(冰盐浴)，在T<10℃条件下搅拌全溶，保持在该温度下加入1ep的硝酸钾，室温下搅拌过夜；次日将反应液倒入冰水中，用氨水调节PH>7，乙酸乙酯萃取，干燥，进行柱层析分离，得到44g产品，即为化合物b2-3。该化合物的分析数据如下：1H NMR(CDCl3)δ7.39(d,J＝7.2Hz,1H),6.63(d,J＝12.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.90(broad,2H)。
3)化合物b2-4的合成：取20g的化合物b2-3，加入到500mL的二氯甲烷中，冰盐浴冷却到-5℃，滴加1.1eq的二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，滴毕，加入0.2eq的DMAP(4-二甲氨基吡啶)，自然升温到室温，搅拌过夜；次日，点板，反应完毕，进行柱层析分离，得到24g黄色固体，即为化合物b2-4。该化合物的分析数据如下：1H NMR(CDCl3)δ8.89(s,1H),6.97(s,1H),6.71(d,J＝12.4Hz,1H),3.97(s,3H),1.53(s,9H)；MS:Calcd for C12H15FN2O5(M-H)-:286.1,Found:285.0。
4)化合物b2-5的合成：取13.5g的化合物b2-4，加入到200mL的DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)中，搅拌下全溶；再加入2eq的N,N,N’-三甲基乙二胺和3eq的DIEA(N,N-二异丙基乙胺)，升温到110℃搅拌过夜；次日，反应完毕，得到22g油状物粗品化合物b2-5。该化合物的分析数据如下：1H NMR(CDCl3)δ8.54(s,1H),6.85(s,1H),6.60(s,1H),3.90(s,3H),3.22(t,J＝6.8Hz,2H),2.81(s,3H),2.55(t,J＝7.2Hz,2H),2.26(s,6H),1.49(s,9H)；MS:Calcdfor C17H28N4O5(M+H)+:368.21,Found:369.3。
5)化合物b2-6的合成：取22g粗品化合物b2-5，加入到400mL的乙酸乙酯中，搅拌下全溶，再加入4.07g的Pd/C(钯碳)，20℃下氢化反应过夜；次日，原料反应完毕，直接滤除Pd/C，浓缩，得到化合物b2-6粗品17g，为黑色油状物。该化合物的分析数据如下：1H NMR(CDCl3)δ7.517(s,1H),6.941(s,1H),6.61(s,1H),4.10(m,2H),3.76(s,3H),2.92(m,2H),2.62(s,3H),2.40(m,2H),2.27(s,6H),1.49(s,9H)；MS:Calcd for C17H30N4O3(M+H)+:338.23,Found:339.4。
6)化合物b2-7的合成：取17.3g化合物b2-6粗品，加入500mL的二氯甲烷和1.2eq的DIEA(N,N-二异丙基乙胺)，冰盐浴冷却到-5℃，氩气保护下滴加1.1eq的丙烯酰氯，滴毕，自然升温到室温，3小时后，反应完毕，直接低温下旋蒸浓缩除去溶剂，得到23g粗品化合物b2-7。
7)中间体B-2的合成：取23g粗品化合物b2-7，加入到50mL的THF中，冰盐浴冷却到-5℃，加入浓盐酸100mL，温度T<10℃，搅拌2小时后，点板反应完毕，进行柱层析分离，得到5.2g产品，即为中间体B2。该化合物的分析数据如下：1H NMR(CDCl3)δ10.10(s,1H),7.97(s,1H),6.68(s,1H),6.41-6.21(m,2H),5.65(m,1H),3.81(s,3H),3.76(s,2H),2.82(m,2H),2.65(s,3H),2.20(s,6H)；MS:Calcd for C15H24N4O2(M+H)+:292.19,Found:293.3。
方法B2涉及的反应式如下：
方法B3包括下列步骤：
1)化合物b3-2的合成：取50g原料化合物b3-1，加入到500mL的DMF中，再加入1.5eq的二氟溴乙酸乙酯和2eq的碳酸钾，先室温搅拌10min，加入3eq的水，氩气保护下油浴升温到50℃，4小时后原料反应完毕，降温到0℃，加水淬灭，用二氯甲烷和石油醚等比例混合的有机相萃取，有机相干燥，浓缩，进行柱层析分离，得到化合物b3-2产品77g。该化合物的分析数据如下：1H NMR(CDCl3)δ8.03(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.149-7.081(m,2H),6.645(t,J＝72.4Hz,1H)。
2)化合物b3-3的合成：取77g化合物b3-2，加入700mL无水乙醇全溶解，加入Pd/C(钯碳)13g，20℃下氢化反应过夜；点板监控，原料反应完毕，直接滤除Pd/C，旋干得到化合物b3-3粗品55g。该化合物的分析数据如下：1H NMR(CDCl3)δ6.84-6.70(m,3H),6.468(t,J＝73.6Hz,1H),3.16(broad,2H)；MS:Calcd for C7H6F3NO(M+H)+:178.04,Found:178.00。
3)化合物b3-4的合成：取化合物b3-3粗品55g，加入到600mL的浓硫酸中(冰盐浴)，，T<10℃搅拌全溶，保持在该温度下加入1ep硝酸钾，室温下搅拌过夜；次日，倒入冰水中，用氨水调节PH>7，乙酸乙酯萃取，干燥，进行柱层析分离，得到63g黄褐色产品，即为化合物b3-4。该化合物的分析数据如下：1H NMR(CDCl3)δ7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.01(d,J＝11.2Hz,1H),6.597(t,J＝72.4Hz,1H),4.047(broad,2H)。
4)化合物b3-5的合成：取11.1g化合物b3-4，加入到200mL的二氯甲烷中，冰盐浴冷却到-5℃，滴加1.1eq的二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，滴毕，加入0.2eq的DMAP(4-二甲氨基吡啶)，自然升温到室温，搅拌过夜，次日，点板，反应完毕，进行柱层析分离，得到9.7g黄色产品，即为化合物b3-5。该化合物的分析数据如下：1H NMR(CDCl3)δ9.00(d,J＝8Hz,1H),7.07(d,J＝10.8Hz,1H),6.864(s,1H),6.661(t,J＝71.2Hz,1H),1.541(s,9H)；MS:Calcd for C12H13F3N2O5(M-H)-:323.08,Found:321.1。
5)化合物b3-6的合成：取0.82g的化合物b3-5，用10mL的DMAC(N,N-二甲基乙酰胺)溶解，加入2eq的R3H和3eq的DIEA(N,N-二异丙基乙胺)，氩气保护下，80℃反应过夜；次日检测，原料消失；80℃下，旋蒸除去DMA，加入50mL饱和碳酸钠水溶液和50mL二氯甲烷，二氯甲烷再萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩，得到化合物b3-6粗品1.3g。该化合物的分析数据如下：MS:Calcd for C16H21F2N3O6(M+H)+:389.14,Found:390.2。
6)化合物b3-7的合成：取1.2g化合物b3-6，用100mL乙酸乙酯溶解，加入0.4eq的Pd/C(钯碳)，20℃氢化反应过夜；次日检测，原料消失，滤除Pd/C，浓缩，进行柱层析分离，得到化合物b3-7产品0.7g。该化合物的分析数据如下：1H NMR(CDCl3)δ9.32(br,1H),9.23(s,1H),6.96(s,1H),6.73(s,1H),6.47(t,J＝74.8Hz,1H),5.85(m,1H),5.24(m,1H),3.86(m,4H),2.83(m,4H),1.53(s,9H)；MS:Calcd for C16H23F2N3O4(M+H)+:359.17,Found:360.2。
7)化合物b3-8的合成：取原料丙烯酸(或者取代的丙烯酸)0.1g，用20mL的DCM(二氯甲烷)溶解，加入0.7eq的草酰氯和一滴DMF，氩气保护下，-5℃反应4小时生成酰氯，得酰氯溶液待用；同时，在另一个反应瓶中，取出0.2g(0.5eq)的化合物b3-7，用20mL干燥的二氯甲烷溶解，加入0.15g的DIEA，-5℃下，把制好的酰氯溶液打入反应液中，反应过夜；次日直接旋干，得化合物b3-8。该化合物的分析数据如下：MS:Calcd for C19H24F3N3O5(M+H)+:431.17,Found:432.2。
8)中间体B-3的合成：取0.1g的化合物b3-8，加入3mL的浓盐酸，加入时有气泡放出，搅拌3分钟即可；反应液滴加到10mL的饱和碳酸钠溶液中，滴毕，溶液PH>10；用二氯甲烷30mL萃取2次，干燥，浓缩得到0.08g产品，即为中间体B3。该化合物的分析数据如下：MS:Calcd for C14H16F3N6O6(M+H)+:331.11,Found:332.1。
方法B3涉及的反应式如下：
实施例1
本实施例的嘧啶类化合物，其结构式如式I-1所示：
本实施例的嘧啶类化合物的制备方法如下：将50mg(0.15mmol)的中间体B、150mg(0.5mmol)的中间体A与35mg(0.18mmol)的一水对甲苯磺酸溶解在5mL的2-戊醇中，然后升温至50℃，氮气保护下搅拌过夜，TLC显示原料基本消失，旋干容积，然后加入20mL二氯甲烷和20mL饱和碳酸钠水溶液，分层，再用20mL二氯甲烷洗涤水相两次，合并有机相，干燥旋干，TLC分离得到20mg产品，即为化合物I-1。该化合物的分析数据如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ：10.18(br,1H)；9.19(br,1H)；8.38(s,1H)；7.52(dt,J＝2.39，11.32,1H),7.16-7.24(m,2H)；7.03-7.06(m,2H)；6.86(br,1H)；6.71(t,J＝7.11,1H)；6.30-6.38(m,2H)；5.67(dd,J＝2.62，9.58,1H)；2.84(t,J＝5.27,2H)；2.70(s,3H)；2.37(t,J＝4.91,2H)；2.30(s,6H)；MS m/z(ESI):585[M+H]+。
上述制备方法涉及的反应式如下：
其中，中间体A1-1是采用上述的方法A1制成的；中间体B1-1是采用上述的方法B1制成的。
实施例2-41的嘧啶类化合物及其制备方法所用的中间体A、中间体B如表1所示，其余同实施例1。
表1实施例2-41的嘧啶类化合物及其制备方法所用的中间体A、中间体B
实施例42
本实施例的嘧啶类化合物，为实施例6所示的嘧啶类化合物(I-6)的甲磺酸盐，其结构式如式I-42所示：
本实施例的嘧啶类化合物(甲磺酸盐)的制备方法为：将0.37g的化合物I-6加入50mL的单口瓶中，加入10mL的丙酮和1mL的水，加完后搅拌下慢慢加入64mg的甲磺酸，加完后在50℃条件下反应3h，将反应液蒸干后加入6mL的乙腈升温至70℃搅拌30min，慢慢冷却使固体析出，将固体滤出，用乙腈洗涤，干燥后得到白色的固体140mg，即为化合物I-30。采用HPLC检测其纯度为98.5％。所得化合物I-30的分析数据为：HNMR(400M,d6-DMSO):9.35(s1H),9.14(s,1H),8.76(s,1H),8.70(s,1H),8.36(s,1H),7.95(s,2H),7.85(d,J＝8.10Hz,1H),7.41(m,2H),6.97(s,1H),6.60(m,1H),6.24(d,J＝16.7Hz,1H)，5.78(d,J＝11.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.26(s,4H),2.79(s,6H),2.59(s,3H),2.31(s,3H)。
该制备方法涉及的反应式如下：
实验例
一、本实验例对实施例1-41的嘧啶类化合物对野生型EGFR和突变型EGFR激酶的活性抑制作用进行检测。
利用本方法测定待测物对双突变型EGFR激酶(EGFR T790M/L858R激酶)、野生型EGFR激酶(EGFR WT)活性的抑制作用。本检测方法中所用的野生型EGFR和突变型EGFR(T790M/L858R)激酶均购自Carna Bioscience(卡纳生物科学)。
实验设计：
待测化合物的准备：
1.将待测试的化合物配制成10mM(mmol/L)的DMSO溶液，对照样化合物AZD9291配制成1mM(mmol/L)的DMSO溶液。
2.通过3-倍稀释，将待测化合物溶液连续稀释到12个浓度(或别的所需的测试浓度)在TECAN EVO200的384孔板上。
3.使用Echo550转移20nL测试溶液到384孔板上(Coring 3570)。使用DMSO作为空白对照。
进行酶测试：
1.准备含有酶、基质、辅因子的1.3X酶溶液，如下表2所示。
2.在室温下，每个孔板的孔中加入15μL的1.3X酶溶液培养30分钟。
3.加入5μL的4X ATP溶液开始测试反应。最终每个孔中的溶液体积应为20μL，含有的成分如下表2所示。
4.孔板在室温下培养90分钟，然后加入40μL的终止缓冲液(含有0.5M EDTA)终止测试反应。
5.使用EZ检测分析每个孔的实验数据。
表2酶测试中酶溶液参数表
数据分析：
1.使用read转化率(CR)，根据如下公式计算抑制比率：
2.按照如下公式，使用XLFit(equation 201)计算IC50和Ki值，
检测结果如下表3所示。
表3野生型EGFR和突变型EGFR激酶的活性抑制检测结果
结合上述实验结果，本发明的嘧啶类化合物与现有技术相比具有如下优点：
(1)本发明的式I所示的化合物对EGFR有非常好的抑制活性，尤其对EGFR突变(特别是EGFR T790M/L858R突变)的抑制活性非常明显的高于现有技术化合物AZD9291的活性，如实施例1、3、9、11、12、14、15、16、17、18、19、20、21、22等等。在达到相同的治疗效果的前提下，可以大大减少给药量，从而大大减少药物所引起的其他副作用。
(2)本发明的式Ⅰ所示的化合物对野生型EGFR具有低的抑制活性，明显优于同代现有技术化合物AZD9291，如实施例1、2、3、4、6、8等等，对酶的选择性抑制活性可以达到10～60倍，明显的优于现有技术化合物AZD9291的3倍，且比第二代EGFR抑制剂的选择性更高。在药物应用方面，可以很好的减少由于对野生型EGFR强抑制而导致病人皮疹等严重的毒副作用等问题。
(3)与其他已知的EGFR突变抑制剂相比，本发明化合物还显示出有利的物理性质(如水溶性等)，有利的代谢特征(如较好的药代动力学特征，如生物利用度)。
二、化合物对细胞生长抑制活性测试：
测试方法和步骤采用本领域技术人员熟知的方法进行，方法中所用试剂均可市购得到。
测试方法：
1.实验步骤：
(1)使用Echo(非接触式纳升级声波移液系统)取40nL待测化合物溶液到测试板。
(2)将细胞配制成25000cell/mL的溶液，然后取40μL到指定的384孔测试板上。
(3)培养板在37℃，5％的二氧化碳，95％的湿度下培养72小时。
(4)每孔中加入40μL的试剂。
(5)将测试板在室温下，孵育30分钟，以稳定发光信号。
(6)密封测试板，以1000转/分钟的离心速度来去除气泡。
(7)将测试板在摇床上摇动1分钟。
(8)读取测试板数据。
2.数据处理
(1)使用下面的公式计算残留率：
S：测试样品读数；
V：空白样读数；
M：AZD9291测试样(1μM用于测试PC-9和H1975，30μM用于A431测试)读数；
使用XLFIT(V5.3.1.3)软件计算IC50。
检测结果如表4所示。
表4化合物对细胞抑制活性检测结果
从表4可以看出，本发明的示例化合物对EGFR突变型细胞(H1975、PC-9)表现出较强的抑制活性；与对照样化合物AZD9291相比，本发明的化合物对EGFR突变型细胞生长的抑制活性比对照化合物AZD9291提高了4～7倍。
其中，对照化合物AZD9291(商品名：迈瑞替尼)结构如下：

Claims (9)

1.一种嘧啶类化合物，其特征在于：包括式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药：
其中，Ar选自苯基或取代的苯基或喹啉基或取代的喹啉基；
R1选自氢、卤素、三氟甲基或氰基；
R2选自甲氧基、二氟甲氧基、二氟氘代甲氧基或三氟甲氧基；
R3选自如下任意一种结构：
X1、X2、X3各自独立的选自氢或卤素。
2.根据权利要求1所述的嘧啶类化合物，其特征在于：当Ar为取代的苯基时，所述取代的苯基为一取代、二取代或三取代的苯基，取代基各自独立的选自卤素、氰基、硝基、酯基、C1-4烷基或环烷基、C1-4烷氧基或环烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4酰基、C1-6烷氨基或环烷氨基。
3.根据权利要求2所述的嘧啶类化合物，其特征在于：式I所示的化合物选自：
4.根据权利要求1所述的嘧啶类化合物，其特征在于：所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐。
5.一种EGFR抑制剂，其特征在于：包含权利要求1-4中任一项所述的嘧啶类化合物。
6.根据权利要求5所述的EGFR抑制剂，其特征在于：还包含药学上可接受的载体。
7.一种如权利要求5所述的EGFR抑制剂在制备用于调控EGFR络氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病的药物方面的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述调控EGFR络氨酸激酶活性或治疗EGFR相关疾病是指癌症、糖尿病、免疫系统疾病、神经退行性疾病或心血管疾病。
9.一种如权利要求5所述的EGFR抑制剂在制备治疗非小细胞肺癌的药物方面的应用。
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