CN107312711A - 一种自循环组织/器官芯片装置及其制作方法 - Google Patents

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Abstract

自循环组织/器官芯片装置及其制作方法，装置包括封装壳体、于封装壳体内的类心肺系统模块、数个类组织/器官模块、类血管模块、微型储能模块以及微电脑模块；类心肺系统模块为模拟心肺系统的呼吸功能和血液动力环境；类组织/器官模块沿着流经其中的液体方向依次设有进样单元、流体驱动单元、流体控制单元、样品准备单元、类组织/器官生长腔室、样品标记单元、样品检测单元以及样品流出单元；类组织/器官生长腔室内具有人体组织/器官的功能等效物；类血管模块用于连通类组织/器官模块及类心肺系统模块以实现装置内独立循环的血液系统；微型储能模块为微电脑模块供能；微电脑模块向其它模块输出控制信号和收集样品检测单元的输出信号。

Description

一种自循环组织/器官芯片装置及其制作方法
技术领域
本发明涉及人体生物学领域，具体涉及一种自循环组织/器官芯片装置及其制作方法。
背景技术
人体生物学研究是生命科学研究的重要领域，传统的细胞二维培养模式在研究人体生理、病理、药理学方面已经取得很多成就，但是这些简单的模型难以体现人体组织器官复杂的生理功能，因此研究人员经常采用动物实验做相关研究。动物实验存在周期长、成本高、争议大等缺点，而且动物实验往往不能准确反映人体对于各项研究指标的响应。
近几年，人体生物学领域已经培养出包括人类大脑在内的多种多样的类器官芯片。类器官芯片技术是指在芯片上建立更加真实有效的生理、病理、药理模型，并能成为一种仿生、高效、节能的生理、病理学研究及药物研发工具。该类器官芯片的深入研究或许能够促进人类疾病治疗的研究速度。
在器官芯片上构建各种组织/器官模型，作为对应组织/器官的体外等效物，尽可能接近地反应对应组织/器官的生理功能和生长微环境。在该类组织/器官的生理、病理及药理研究中，提供相对于动物/二维培养等更容易用于有效且可靠地预测人体的体征数据。该组织/器官芯片可以为单个组织/器官的等效物，也可以是多个组织/器官的等效物，且尽可能接近地模拟一个有机体中数个器官之间相互作用的复杂关系。目前已知的大部分3D培养系统仅反映一种细胞类型或仅模拟一种类型的组织/器官，而且这类器官芯片装置，主要制作方法是软光刻及高分子微流控芯片制作技术。
目前的类器官芯片还不能完美模拟真正的器官，有的缺乏关键细胞类型，有的只能模仿器官发育的早期阶段，实验结果也不稳定。一些科学家正努力提高这些芯片上所培养的器官的复杂性、成熟度和可重复性等。长期目标是能制造出越来越多种完全功能结构的人类器官。这一领域已经把临床学、干细胞学、发育生物学和工程学结合在一起，虽然困难，但目标明确且充满希望。
Donald E.Ingber等人在微流控芯片上构建类肺泡装置(如图1所示)，以模拟呼吸时肺泡毛细血管的动态机械形变过程，该类肺泡芯片装置可做炎症和感染测试，生理呼吸对纳米颗粒的吸收在小鼠整个肺中观察到类似的结果。还有Reconstituting organ-levellung functions on a chip.Science，2010,328,1662–1668；Hyun Jung Kim等在微流控芯片上构建模拟肠道消化吸收的装置(如图2所示)。另还有Human gut-on-a-chip inhabitedby microbial flora that experiences intestinalperistalsis-like motions andflow.Lab Chip,2012,12,2165-2174；Lee,P.J.等在微流控芯片上构建类肝血窦结构，模拟肝的代谢(如图3所示)。还有An artificial liver sinusoid with a microfluidicendothelial-like barrier for primary hepatocyteculture.Biotechnol.Bioeng.2007,97,1340–1346；Dongeun Huh等在微流控芯片上模拟乳腺小叶导管癌的侵袭(如图4所示)。但上述这些现有技术以及类似的在微流控芯片上构建的类组织/器官模型，仅反映一种功能或由几个不同细胞层组成的简单结构体。关于制作方面，目前用于制作微流控芯片的微加工技术大多继承自半导体工业，其加工过程工序繁多，且依赖于价格高昂的先进设备。加工过程要在超净间中完成，工序复杂，占用大量空间，而且需要有经验的设计和加工人员。后来有人采用3D打印技术，可以显著的简化微流控芯片的加工过程，极大的降低微流控芯片的技术门槛和加工成本。3D打印的微组织/器官在生物医药领域中用于生理/病理/药理研究的应用发展迅速，出现了很多用于细胞分析检测、生物传感、药物供给等领域的3D打印微流控芯片，但是这类3D打印出的芯片一般不能实现芯片内液体自循环，也不具备动物体内可植入性。
发明内容
本发明的其中一个目的在于提出一种可植入人体或动物体内的自循环组织/器官芯片装置，以解决现有的在微流控芯片上构建的类组织/器官模型所存在的功能单一、结构体简单，无法实现不同器官之间相互作用和串扰，无法维持培养系统的平衡，且无法实现芯片内液体自供给、自循环和自检测、也不具备动物体内可植入性的技术问题。
本发明为解决上述技术问题所提供的技术方案如下：
一种自循环组织/器官芯片装置，包括封装壳体以及固定于封装壳体内的类心肺系统模块、数个类组织/器官模块、类血管模块、微型储能模块以及微电脑模块；
所述类心肺系统模块被配置为模拟心肺系统的呼吸功能和血液动力环境；
所述类组织/器官模块沿着流经其中的液体方向依次设有进样单元、流体驱动单元、流体控制单元、样品准备单元、类组织/器官生长腔室、样品标记单元、样品检测单元以及样品流出单元；其中，所述类组织/器官生长腔室内具有微致动单元、微环境控制器以及一个或多个3D打印的类组织/器官，所述类组织/器官包括上皮组织、结缔组织、肌肉组织、神经组织、肺、肝、肠、脾、肾、胰腺、乳腺、心脏以及骨髓中至少一者的组织/器官功能等效物；
所述类血管模块被配置为用于连通所述类组织/器官模块以及所述类心肺系统模块，以实现所述芯片装置内独立循环的血液系统；
所述微型储能模块用于为所述微电脑模块供能；
所述微电脑模块包括微电路，并通过所述微电路与所述芯片装置的其它模块连接，以向所述其它模块输出控制信号和收集所述样品检测单元的输出信号。
本发明提供的上述自循环组织/器官芯片装置，与现有技术相比，至少具有以下有益效果：
1)集成了多种组织/器官功能；
2)通过样品检测单元检测各个类组织/器官上的信号并通过微电路实现各个类组织/器官之间信号的接收和传递，从而使得不同类组织/器官之间可相互作用；
3)通过所述类组织/器官模块实现整个组织/器官芯片装置内各个类组织/器官之间液体自循环、自供给和自检测；
4)通过类心肺系统模块实现与外界进行物质交换，并基于前述1)、2)和3)，从而可高度模拟人体环境，使得本发明的整个装置能够在长时间内保持于初始的平衡状态，维持理想的、我们所需要的状态运转；
5)正因为前述的4)使得本发明的装置具备人体和动物体的可植入性。
本发明另一目的在于提出用于制作前述自循环组织/器官芯片装置的方法，以克服现有的制作方法所存在的加工环境要求苛刻、工序复杂、占用空间大的技术问题。
本发明为解决上述技术问题所提出的制作方法如下：
一种自循环组织/器官芯片装置的制作方法，包括：
利用生物打印墨水材料进行3D生物打印，将不同功能的细胞打印于芯片上的不同预定位置；
给所述芯片上的细胞提供类人体生长条件，以使所述不同功能的细胞分别形成不同功能的组织；
通过不同功能的组织之间进行相互作用，实现至少一种组织/器官功能。
由于本发明提供的前述自循环组织/器官芯片装置，具有较为完整的人体组织/器官功能，进而其整体结构较为复杂，如果采用现有的制作方法来制作，则难以构建出符合要求的产品，因此本发明提出了上述的制作方法，利用仿生材料作为打印墨水材料，采用3D生物打印技术，来打印构建本发明前述提供的自循环组织/器官芯片装置，使得本发明的所述装置能够完整、合格地制作出来。
附图说明
图1是现有技术中在微流控芯片上构建类肺泡装置示意图；
图2是现有技术中在微流控芯片上构建模拟肠道消化吸收装置示意图；
图3是现有技术中在微流控芯片上构建类肝血窦结构的示意图；
图4是现有技术中在微流控芯片上模拟乳腺小叶导管癌侵袭的示意图；
图5是本发明的自循环组织/器官芯片装置的架构示意图；
图6是本发明具体实施方式提供的一种自循环组织/器官芯片装置的示意图；
图7是图6所示自循环组织/器官芯片装置中类心肺系统模块的示意图；
图8是图7所示的类心肺系统模块中类心脏的结构示意图；
图9是图7所示的类心肺系统模块中类肺的结构示意图；
图10是图6所示的自循环组织/器官芯片装置中类血管的示意图；
图11是图10所示的类血管模块的制作装置示意图；
图12是图6所示的自循环组织/器官芯片装置中类组织/器官模块的示意图；
图13是图12所示的类组织/器官模块中肝功能等效物的示意图；
图14是图13中所示的类肝小叶功能等效单元的结构示意图；
图15是图14的类肝小叶功能等效单元的制备示意图；
图16是一种具体实施例的自循环组织/器官芯片装置的制作流程图。
具体实施方式
下面结合附图和优选的实施方式对本发明作进一步说明。
本发明的具体实施方式提供一种自循环组织/器官芯片装置(后述简称该装置或所述装置)，参考图5和图6，该装置包括封装壳体6以及固定于封装壳体6内的类心肺系统模块1、数个类组织/器官模块2、类血管模块(包括类动脉血管系统31和类静脉血管系统32)、微型储能模块4以及微电脑模块5。
如图7所示，所述类心肺系统模块1被配置为模拟心肺系统的呼吸功能和血液动力环境，具体包括类心脏11(即心脏等效物)和类肺12(即肺等效物)。所述心脏等效物被配置为为所述血液系统提供所述血液动力环境，将低氧含量的血液泵送进入肺等效物，同时可将经由肺等效物出来的高氧含量的血液送入其他类组织/器官模块。所述肺等效物被配置为具备气血屏障功能，可以将气体中的氧气、药物等吸收进入血液系统，同时可以将血液中的二氧化碳排出。
所述类组织/器官模块2沿着流经其中的液体方向依次设有进样单元、流体驱动单元、流体控制单元、样品准备单元、类组织/器官生长腔室、样品标记单元、样品检测单元以及样品流出单元；其中，所述类组织/器官生长腔室内具有微致动单元、微环境控制器以及一个或多个3D打印的类组织/器官，所述类组织/器官包括上皮组织、结缔组织、肌肉组织、神经组织、肺、肝、肠、脾、肾、胰腺、乳腺、心脏以及骨髓中至少一者的组织/器官功能等效物。其中，所述组织/器官功能等效物是构建于芯片上的不同类型的体外功能细胞的集合，所述集合至少实现一种组织/器官功能。在具体的实施例中，所述类组织/器官可以包括但不限于以下这些：
类肝组织/器官，被配置为由数个类肝小叶的功能单元组成；
类肺组织/器官，被配置为由数个类肺泡的功能单元组成；
类肠组织/器官，被配置为由数个类小肠绒毛的功能单元组成；
类肾组织/器官，被配置为由数个类肾单位的功能单元组成；
类骨髓组织/器官，被配置为由数个类造血组织和类血窦的功能单元组成；
类脾组织/器官，被配置为由数个类白髓和红髓构成的功能单元组成；
类胰腺组织/器官，被配置为由数个类胰岛的功能单元组成；
类心组织/器官，被配置为由数个类心肌和类瓣膜构成的功能单元组成；
类乳腺组织/器官，被配置为由数个类腺小叶的功能单元组成；
类皮肤组织/器官，被配置为由数个类皮肤附属器的功能单元组成；
类睾丸组织/器官，被配置为由数个类睾丸小叶的功能单元组成；
类大脑组织/器官，被配置为由数个类大脑皮层柱的功能单元组成；以及，
类脂肪组织，被配置为由数个类脂肪族的功能单元组成；
类神经组织，被配置为由数个类神经元和神经胶质的功能单元组成。
每一个类组织/器官，是通过多个相同功能的相对自主的功能单元组成。该类功能单元具有非常小的尺寸，一般来说从若干个细胞组成的细胞层到几百微米甚至几毫米的复杂组织不等，但是该功能单元具备自主表征所等效的体内组织/器官的能力。构建类肝小叶、类肺泡、类小肠绒毛、类肾单位、类红/白髓、类胰岛、类乳腺小叶、类皮肤附属器、类脂肪族、类睾丸小叶、类大脑皮层柱和类小脑灰/白质是此类功能单元的一个选择，且所有结构均为具有某种突出功能的若干种细胞形成密集几何结构。在对应组织/器官中，该上述功能单元与其他类组织/器官及其他物质的反应模式几乎代表了整个组织/器官的大部分突出功能。芯片上，这些类组织/器官结构可控的倍增以及辅助刺激代谢，是为了防止部分器官损害中总体功能的损失。
芯片上构建该装置时，各个类组织/器官被设计为由多个相应功能单元组成，功能单元的总数目/质量与某种哺乳动物有机体的平均类器官总数目/质量成比例。参照某个动物有机体(优选人类)组建组织/器官芯片时，如果表征器官突出功能的功能单元数量/重量以某个比例关系(如0.0001，0.00001)减小，部分类组织/器官的体量(重量或功能单元数量)可能会非常小。虽然该功能单元可以表现出所表征组织/器官的突出功能特性，但是由于体量小的原故，在芯片上的功能表达量(如：分泌某种蛋白的量)可能无法满足整个系统。当一种组织/器官的功能比较单一，如某器官的重要作用是分泌某几种物质，该器官在整个系统中与其他组织/器官的相互作用非常小时，可通过样品准备单元定点定时释放这几种物质来替代该组织/器官的功能。本专利所优选的功能单元总数量/质量的配置仅作为一种实施例。每个实施例中，为了更加逼真的模拟体内组织/器官的功能或整个系统，需要大量的实验尝试。本专利仅在概念及构建方法上提出创新性建议，本领域内的工作人员基于本发明，可在一定程度上做出优化。
通过样品检测单元检测各个类组织/器官上的信号并通过微电路实现各个类组织/器官之间信号的接收和传递，从而使得不同类组织/器官之间可相互作用；通过该类组织/器官模块2可实现整个组织/器官芯片装置内各个类组织/器官之间液体自循环、自供给和自检测。
所述类血管模块被配置为用于连通所述类组织/器官模块2以及所述类心肺系统模块1，以实现所述芯片装置内独立循环的血液系统。所述微型储能模块4用于为所述微电脑模块5供能。所述微电脑模块5包括微电路51(优选地使用生物相容性良好的导电墨水材料、通过3D打印制造而成)，并通过所述微电路与所述芯片装置的其它模块连接，以向所述其它模块输出控制信号和收集所述样品检测单元的输出信号。所述类血管模块包含数个血管内皮细胞内皮化的管道以及空腔，以形成流体运输通道，可用于将包含无机盐、氧、糖分、脂类、蛋白质、核酸的至少一种的流体运输到类组织/器官模块；所述流体运输通道通过连接所述进样单元、所述样品流出单元和所述类心肺系统模块而形成所述血液系统。
上述流体运输通道可构成类似血管系统的动脉运输通道和静脉运输通道。动脉运输通道直接连接类心肺系统的某个微型出口和某些类组织/器官模块的微型入口，可以将具有较高氧气/营养物质浓度的流体运输到类组织/器官模块中。静脉运输通道可以直接连接某些类组织/器官模块的微型出口和类心肺系统的某个微型入口，可以将具有较低氧气浓度的流体运输到类心肺系统中。
上述流体运输通道，其中在流动方向上，动脉运输通道的水力直径可逐渐变化，以使得距离该类肺/心组织/器官的其他类组织/器官在所有分支处的运输通道的横截面积/水压可控，优选地，各个分支处的横截面积或者水压比为某个比例参数。
如图8所示，在一种具体的实施例中，类心脏11包括四个腔室，分别为类右心室111、类右心房112、类左心室113和类左心房114。其中：类右心室111和类右心房112之间存在第一类瓣膜115，该第一类瓣膜115是一种具备单向通透性能的复合纤维膜，仅能使得类右心房112中的血液流入类右心室111，不能反向。类左心室113和类左心房114之间存在第二类瓣膜116，该第二类瓣膜116是一种具备单向通透性能的复合纤维膜，仅能使得类左心房114中的血液流入类左心室113中，不能反向。上述四个腔室是柔性可压缩的。血液进入类右心房112和类左心房114之前经过第一单向阀117和第二单向阀118，避免血液反向流出。血液从类右心室111和类左心室113流出之前经过第三单向阀119和第四单向阀110，使得血液无法回流进入。
如图9所示，该芯片装置的类肺12由第一隔膜120a、第一空气入口121a、第一空气出口122a、第一类肺泡腔123a、第一类气血屏障124a、血液入口125、类血管腔室126、血液出口127、第二类气血屏障124b、第二空气入口121b、第二类肺泡腔123b、第二空气出口122b和第二隔膜120b组成。其中：第一类气血屏障124a和第二类气血屏障124b使得第一类肺泡腔123a和第二类肺泡腔123b中的氧气可以进入类血管腔室126，类血管腔室126中的二氧化碳可以经由第一类气血屏障124a和第二类气血屏障124b分别进入第一类肺泡腔123a和第二类肺泡腔123b，且上述过程均为单向。气体经由第一空气入口121a进入第一类肺泡腔123a，并由第一空气出口122a流出，不具备可逆性。气体经由第二空气入口121b进入第二类肺泡腔123b，并由第二空气出口122b流出，不具备可逆性。第一隔膜120a和第二隔膜120b是不透气性的聚合物薄膜。
如图7所示，该类心肺系统模块1通过类静脉血管321连接类静脉血管系统32，使得来自类静脉血管系统32的血液流入该类心肺系统模块1；该类心肺系统模块1通过类动脉血管311连接类动脉血管系统31，使得来自类心肺系统模块1的血液流入类动脉血管系统31。其中：所述类肺12中的血液通过类肺静脉血管122流入类左心房114，类左心房114中的血液通过第二类瓣膜116进入类左心室113，类左心室113中的血液进入类动脉血管311；类静脉血管321中的血液流入类右心房112，类右心房112中的血液通过第一类瓣膜115进入类右心室111，类右心室111中的血液经由类肺动脉血管121进入类肺12中。
如图10所示为类血管的示意图，基本组成单元是外层301、中层302和内层303构成。其中：外层301的主要成分是一种类结缔组织，中层302的主要成分是成纤维细胞、平滑肌细胞和细胞外基质，内层303的主要成分是内皮细胞、基质细胞和细胞外基质。如图10所示的结构体被配置为用于模拟血管功能。
如图11所示，图10中用于模拟血管功能的类血管30，可通过3D打印的方式制作，打印喷头100是具有三路材料挤出喷射功能的喷头。其中：类结缔组织进入喷头入口1001，含成纤维细胞、平滑肌细胞和细胞外基质的材料进入喷头入口1002，含内皮细胞、基质细胞和细胞外基质的材料进入喷头入口1003，三路材料同时挤出可在旋转平台300上堆积成型，从而可制作出如图10所示结构的类血管。
在一种具体的实施例中，所述类组织/器官模块例如是类肝模块，如图12所示，该类肝模块具体是由第一接口200a、进样单元201、流体驱动单元202、流体控制单元203、样品准备单元204、类组织/器官生长腔室205(包括肝功能等效物2051、微致动单元2052和微环境控制器2053)、样品标记单元206、样品检测单元207、样品流出单元208、第二接口200b和第三接口200c构成。其中：第一接口200a与类动脉血管系统31连接，使得类动脉血管系统31中的血液样品能够进入该类肝模块；进样单元201对血液样品进行进样预处理操作；样品驱动单元202驱动血液样品流动；流体控制单元203对血液样品流入类肝模块的流量、压力进行控制，其可以是压力控制阀、流量控制阀或方向控制阀，其中压力控制阀是通过MEMS工艺制作的微型溢流阀、减压阀或顺序阀，但不限于此，流量控制阀可以为通过MEMS工艺制作的微型节流阀、调整阀、分流阀或集流阀，但不限于此，方向控制阀可以为通过MEMS工艺制作的微型单向阀、液控单向阀、梭阀或换向阀，但不限于此；样品准备单元204可对血液样品进行混合操作，优选地，所使用的混合技术为T型微混合、多交互薄膜层微混合、静态微混合、混沌微混合、声场微混合、电场微混合和磁力搅拌微混合中的至少一种；微致动单元2052被配置用于调节施加于某个类组织/器官的力(例如本实施例中施加于类肝组织/器官)，该作用力可维持或促进或抑制所作用的类组织/器官的生命活动(例如：作用于类肺组织/器官，以实现气体流动，从而模拟呼吸过程，；作用于类肠组织/器官，以模拟肠蠕动；作用于类肝组织/器官，以允许流体流动，使得来自该类肝组织/器官的分泌物消散或排出；作用于类肾组织/器官，以使得来自类肾组织/器官的分泌物消散或排出；作用于类骨髓组织/器官，以调节压缩，模拟骨压缩过程；作用于类心组织/器官，以调节心肌组织的收缩，模拟心搏过程)；微环境控制器2053，配置有温控装置，可控制腔室205中的温度变化，同时配置有磁场/电场产生装置，作用于类肝功能等效物；样品标记单元206为血液样品检测前进行标记处理；样品检测单元207用于测量人体体内平衡的主要参数，其包括一个或多个微型传感器(优选地为精度高(＜5％)、微小体积(100μL～2mL)，允许在小样品体积(0～1μL)上进行准确测量)，该微型传感器可以测量的参数包括类肝功能等效物的活力、血液温度、血液pH、血液平衡、血液压力、血液流量、血液中氧压或氧消耗、营养消耗、流体吸附、白蛋白含量、尿素含量、离子平衡以及重量摩尔渗透压浓度中至少一种，这些微型传感器例如包括pH传感器、氧气浓度传感器、分析物捕获传感器、电导率传感器、等离子体共振传感器、温度传感器、CO2传感器、NO传感器、趋化性传感器、细胞因子传感器、离子传感器、压力传感器、电势传感器、电流传器、流通式传感器、填充式传感器、阻抗传感器、电磁场传感器、表面声波传感器、代谢传感器等等。通过微电脑模块5可以提取上述微型传感器获得的数据并且可以用于其他目的，例如调节该装置中某处血液的流量；样品流出单元208的接口——第三接口200c例如可以是一种二通阀，用于使经过样品检测单元207后的液体流进废液池或者流进类静脉血管系统32；第二接口200b直接连通类组织/器官生长腔室205和类静脉血管系统32；控制阀209控制第二接口200b处血液的流量及压力。
如图13所示，该肝功能等效物2051是通过3D喷射打印构建的，它包含类肝小叶功能等效单元20511(以图13中小黑圆点所示)。该类肝小叶功能等效单元20511配置于芯片上用于模拟肝的功能。
如图14所述的，该类肝小叶功能等效单元20511的制备设备原理示意图，该设备包括四个入口(81、82、83和84)和一个出口85。其中：入口81通入肝细胞悬液，入口82通入海藻酸钠、Ca-EDTA和纤维母细胞，入口83通入氟化碳油，入口84通入氟化碳油和乙酸的混合物。通过注射泵/蠕动泵将上述溶液泵入设备，通过控制各个入口处泵入液体的流速、流量、泵送时间等因素，在流道中逐层包被形成具有肝小叶功能的等效单元，最终从出口85流出，获得该类肝小叶功能等效单元20511。
如图15所示，该类肝小叶功能等效单元20511的结构由内而外依次为内核91(具体是肝细胞悬液)、第二层92(具体包括海藻酸钠、Ca-EDTA和纤维母细胞)、第三层93(具体为氟化碳油)和外层94(包括氟化碳油和乙酸)。
具体的，所述流体驱动单元可以是MEMS工艺制作的微型表面张力泵、磁流体微泵、电磁驱动微泵、电化学微泵、电渗微泵、浓度梯度微泵、热力气动微泵、声表面波微泵、静电微泵、离心力微泵、气动微泵、蠕动泵、压电微泵。
上述具体实施例提供的具有类肝模块的自循环组织/器官芯片装置的制作流程如图16所示。该流程包括：利用生物打印墨水材料进行3D生物打印，将不同功能的细胞打印于芯片上的不同预定位置；预定位置是指这些细胞存在于芯片上与人体类似结构的同样的位置，例如心肌细胞位于心脏等效物的类心肌上，肝细胞位于类肝器官的肝小叶组织上等等。给所述芯片上的细胞提供类人体生长条件(指的是模拟人体内部的环境)，以使所述不同功能的细胞分别形成不同功能的组织。通过不同功能的组织之间进行相互作用，实现至少一种组织/器官功能。例如形成图16中所示的类组织/器官模块(在该具体实施例中是类肝模块)。然后，将微电脑模块和微型储能模块按照图6所示安装于指定位置。最后打印封装壳体，灌液培养，封装。其中，封装机体是由一种透明材料制成，例如可以由玻璃、石英、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯(PC)、聚苯乙烯、聚丙烯、聚乙烯以及水凝胶中的至少一种制作而成。
封装好后的所述装置可以从某侧光学可接近，并且允许显微镜下监测培养的整个过程。允许局部荧光成像、磷光猝灭显微镜检查和红外光谱检测生理应激。
优选地，其中类组织/器官模型的体量(如其功能单元的数量或模型重量)与一种动物体/人体的对应器官中存在的平均类组织/器官数量/重量成比例，该装置的所有类组织/器官模型的大小以某种预先设定的比例系数配置。优选地使用人的对应器官中存在的平均类器官数目/重量的比例关系来配置。
所述生物打印墨水材料包括基本打印材料、辅助打印材料以及细胞；所述基本打印材料包括天然生物材料和/或人工合成生物材料；其中：天然生物材料包括几丁糖、藻酸盐、藻酸盐衍生物、明胶、明胶衍生物、琼脂、基质胶、胶原、蛋白多糖、糖蛋白、透明脂酸、壳聚糖、层连接蛋白、纤连接蛋白、纤维蛋白和脱氧核糖核酸中的至少一种；人工合成生物材料包括聚乳酸、聚丙烯、聚丙乙烯、聚丙烯酰胺、聚乙交酯、聚丙交酯、聚乳酸醇酸共聚物、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚羟基酸、聚酸酐、聚酸脂、聚酰胺、聚氨基酸、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基甲酯酸、聚吡咯、聚酯、聚甲基丙烯酸脂、聚乙烯、聚碳酸酯、聚氧化乙烯和乳酸乙醇酸共聚物中的至少一种；所述辅助打印材料包括脂质、蛋白质、糖类、维生素、无机盐和生长因子中的至少一种。
本发明具体实施方式提供的前述自循环组织/器官芯片装置具有较高氧气浓度的血液运输到类组织/器官生长腔室205，并且将具有较低氧气浓度的血液从类组织/器官生长腔室205运输到类心肺系统模块1中。该装置组成一个独立的循环系统，使得该循环系统内部的血液可以单向流动，连接类心肺系统模块1和类肝模块，可用于研究肝的代谢过程、模拟人脉管系统。该装置上配置的微型储能模块4为芯片上的传感器、控制器、致动器、微电脑模块5等需要用电的部分供电，微电脑模块5用于处理芯片上的传感器、致动器等提取到数据，并做其他目的用途。
该芯片装置的用途包括但不限于以下的用途：
模拟呼吸系统，如气道反应性、肺动脉疾病，以及评估病原体对呼吸道的作用、烟尘吸入和毒性物质吸入；模拟循环系统，将呼吸器官肺(包括辅助装置)获得的氧气、消化器官获取的营养物质、内分泌腺分泌的激素等运送到芯片上的各类组织/器官，又将芯片上各组织/器官中细胞代谢产物运送到具有排泄功能的类器官并排出循环系统；模拟疾病病理学，例如心肌症的微型系统；模拟下丘脑-垂体-内分泌器官(如：甲状腺、肾上腺、性腺、脂肪细胞)，以及调节异常的激素释放的疾病；模拟肠道吸收，与微生物相互作用的肠道组织，炎性肠道疾病、食道和肠道的运动障碍、胰腺炎等疾病；模拟免疫系统反应以及疾病病理机制；模拟外屏障，如皮肤，模拟其创伤、愈合、刺激、过敏等反应；模拟一种分泌器官，如皮质、抗微生物肽；模拟血脑屏障；模拟气血屏障。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干等同替代或明显变型，而且性能或用途相同，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种自循环组织/器官芯片装置，包括封装壳体以及固定于封装壳体内的类心肺系统模块、数个类组织/器官模块、类血管模块、微型储能模块以及微电脑模块；
所述类心肺系统模块被配置为模拟心肺系统的呼吸功能和血液动力环境；
所述类组织/器官模块沿着流经其中的液体方向依次设有进样单元、流体驱动单元、流体控制单元、样品准备单元、类组织/器官生长腔室、样品标记单元、样品检测单元以及样品流出单元；其中，所述类组织/器官生长腔室内具有微致动单元、微环境控制器以及一个或多个3D打印的类组织/器官，所述类组织/器官包括上皮组织、结缔组织、肌肉组织、神经组织、肺、肝、肠、脾、肾、胰腺、乳腺、心脏以及骨髓中至少一者的组织/器官功能等效物；
所述类血管模块被配置为用于连通所述类组织/器官模块以及所述类心肺系统模块，以实现所述芯片装置内独立循环的血液系统；
所述微型储能模块用于为所述微电脑模块供能；
所述微电脑模块包括微电路，并通过所述微电路与所述芯片装置的其它模块连接，以向所述其它模块输出控制信号和收集所述样品检测单元的输出信号。
2.如权利要求1所述的自循环组织/器官芯片装置，其特征在于：所述类心肺系统模块包括心脏等效物和肺等效物；所述心脏等效物被配置为为所述血液系统提供所述血液动力环境；所述肺等效物被配置为具备气血屏障功能。
3.如权利要求1所述的自循环组织/器官芯片装置，其特征在于：所述组织/器官功能等效物是构建于芯片上的不同类型的体外功能细胞的集合，所述集合至少实现一种组织/器官功能。
4.如权利要求1所述的自循环组织/器官芯片装置，其特征在于：所述类组织/器官具体包括：
类肝组织/器官，被配置为由数个类肝小叶的功能单元组成；
类肺组织/器官，被配置为由数个类肺泡的功能单元组成；
类肠组织/器官，被配置为由数个类小肠绒毛的功能单元组成；
类肾组织/器官，被配置为由数个类肾单位的功能单元组成；
类骨髓组织/器官，被配置为由数个类造血组织和类血窦的功能单元组成；
类脾组织/器官，被配置为由数个类白髓和红髓构成的功能单元组成；
类胰腺组织/器官，被配置为由数个类胰岛的功能单元组成；
类心组织/器官，被配置为由数个类心肌和类瓣膜构成的功能单元组成；
类乳腺组织/器官，被配置为由数个类腺小叶的功能单元组成；
类皮肤组织/器官，被配置为由数个类皮肤附属器的功能单元组成；
类睾丸组织/器官，被配置为由数个类睾丸小叶的功能单元组成；
类大脑组织/器官，被配置为由数个类大脑皮层柱的功能单元组成；
以及，
类神经组织，被配置为由数个类神经元和神经胶质的功能单元组成；
类脂肪组织，被配置为由数个类脂肪族的功能单元组成。
5.如权利要求1所述的自循环组织/器官芯片装置，其特征在于：所述进样单元的进样方式包括完全电动进样、完全压力进样、压力电动进样中的至少一种。
6.如权利要求1所述的自循环组织/器官芯片装置，其特征在于：所述类血管模块包含数个血管内皮细胞内皮化的管道以及空腔，以形成流体运输通道；所述流体运输通道通过连接所述进样单元、所述样品流出单元和所述类心肺系统模块而形成所述血液系统。
7.如权利要求1所述的自循环组织/器官芯片装置，其特征在于：所述微致动单元被配置为用于调节施加于所述类组织/器官的作用力，所述作用力用于维持、促进或抑制所作用的类组织/器官的生命活动。
8.如权利要求1所述的自循环组织/器官芯片装置，其特征在于：所述微环境控制器包括用于控制所述生长腔室内温度变化的温控单元以及作用于所述组织/器官功能等效物的磁场/电场产生装置。
9.如权利要求1至8任一项所述的自循环组织/器官芯片装置的制作方法，包括：
利用生物打印墨水材料进行3D生物打印，将不同功能的细胞打印于芯片上的不同预定位置；
给所述芯片上的细胞提供类人体生长条件，以使所述不同功能的细胞分别形成不同功能的组织；
通过不同功能的组织之间进行相互作用，实现至少一种组织/器官功能。
10.如权利要求9所述的制作方法，其特征在于：所述生物打印墨水材料包括基本打印材料、辅助打印材料以及细胞；
所述基本打印材料包括天然生物材料和/或人工合成生物材料；其中：天然生物材料包括几丁糖、藻酸盐、藻酸盐衍生物、明胶、明胶衍生物、琼脂、基质胶、胶原、蛋白多糖、糖蛋白、透明脂酸、壳聚糖、层连接蛋白、纤连接蛋白、纤维蛋白和脱氧核糖核酸中的至少一种；人工合成生物材料包括聚乳酸、聚丙烯、聚丙乙烯、聚丙烯酰胺、聚乙交酯、聚丙交酯、聚乳酸醇酸共聚物、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚羟基酸、聚酸酐、聚酸脂、聚酰胺、聚氨基酸、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯、聚氨基甲酯酸、聚吡咯、聚酯、聚甲基丙烯酸脂、聚乙烯、聚碳酸酯、聚氧化乙烯和乳酸乙醇酸共聚物中的至少一种；
所述辅助打印材料包括脂质、蛋白质、糖类、维生素、无机盐和生长因子中的至少一种。
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