CN107303273A - 一种增强肿瘤细胞摄取的pH敏感聚合物胶束组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及增强肿瘤细胞摄取的pH敏感聚合物胶束组合物，尤其是包载难溶性抗肿瘤药物的pH敏感聚合物胶束组合物。本发明采用一定比例的生物相容的pH敏感两亲性嵌段聚合物、肿瘤部位荷正电的材料构建pH敏感聚合物胶束，其包载难溶性抗肿瘤药物。经实验证明，本发明的聚合物胶束组合物具有pH依赖性的释放特征，并能够促进肿瘤细胞的摄取，对肿瘤细胞具有明显的抑制生长的作用，为难溶性抗肿瘤药物提供了一种新型的载体和制剂策略。

Description

一种增强肿瘤细胞摄取的pH敏感聚合物胶束组合物
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及促进肿瘤细胞摄取的pH敏感聚合物胶束组合物，尤其是包载难溶性抗肿瘤药物的pH敏感聚合物胶束组合物。
背景技术
目前临床上治疗肿瘤的常用化疗药物多为疏水性药物，其在水中的溶解度非常低，难于制备合适的制剂，往往采取各种方法增加其溶解度，如将其制成盐类、加入助溶剂及低分子表面活性剂等增溶。由于表面活性剂易得，所以临床使用时采用低分子表面活性剂增溶往往成为首选。但该剂型血液稳定性很差，低分子表面活性剂等辅料的毒副作用也很大，而且释放行为不易控制。因此，研究开发难溶性抗肿瘤药物的载体对临床肿瘤治疗有着重要的意义。近年来，聚合物胶束得到广泛关注，目前已有上市产品，如紫杉醇的PEG-PLA胶束Genexol-PM。NK 105、NC 6004、NC 4016和BIND-014进入临床研究阶段。
聚合物胶束是两亲性聚合物在水环境中自组装形成的独特的核-壳结构，能够增溶难溶性药物，并且其纳米级粒径可避免被巨噬细胞识别和吞噬，通过肿瘤组织EPR效应而增强被动靶向性，减少药物不良反应，被认为是最有前景的抗肿瘤药物传递系统之一。然而，常规的聚合物胶束存在两大缺陷：一是胶束在体循环中过早的释药，增加了全身的毒副作用；二是肿瘤部位释放药物的浓度或药物的蓄积不够，达不到有效治疗浓度。因此，降低体内循环时药物的释放、控制聚合物胶束到达肿瘤部位或进入肿瘤细胞后再快速释放药物是提高抗肿瘤药物的有效性和安全性的一种有效方式。具有响应外部环境刺激(如温度、pH、超声、酶等)而触发释放的智能型聚合物胶束在这方面具有十分明显的优势，并已经成为抗肿瘤药物制剂的研究热点，其中pH依赖性释放药物的聚合物胶束最为引人关注。这是因为，一方面，实体瘤的细胞外间质pHe为6.5-7.2，低于正常组织的pH7.4；细胞内部含有pH更低的内涵体(pH5.5-6.0)和溶酶体(pH4.5-5.0)。另一方面，聚合物胶束主要通过内吞入胞，胶束由胞外内化入胞及随后的过程要经历pH的梯度变化。当外部环境的pH高于形成聚合物胶束的聚合物的pKa时，聚合物胶束以紧密完整的形态包载药物，基本不释放；当外部环境的pH低于形成聚合物胶束的聚合物的pKa时，胶束急剧膨胀，甚至解聚，药物便快速释放。因此，在肿瘤部位或入胞后的胶束响应其pH环境的变化释药加快。利用这一特性可以实现体内特定部位(肿瘤)或细胞内(内涵体、溶酶体、细胞质)靶向给药。为了将抗肿瘤药物更加特异性输送至肿瘤部位，还可用对肿瘤细胞具有特异性识别功能的配基和配体对胶束表面进行修饰，增强肿瘤细胞对载药胶束的摄取，从而提高药物的疗效。但此法胶束制备步骤繁琐、费用较高且贮存条件要求高。
另外，在公开的现有技术中，由于生物相容性和生物可降解性的限制，形成pH敏感聚合物胶束的pH敏感嵌段聚合物的亲水链段一般仅局限于聚乙二醇(PEG)，而处于胶束亲水表面的PEG可能阻碍胶束的细胞摄取和随后的胞内过程。此外，pH敏感聚合物胶束的pH敏感嵌段普遍是疏水链段呈现pH敏感性，由其形成胶束的pH敏感区域在胶束内核，其对外部环境pH的刺激响应较迟缓，因此在弱酸性条件下的释放虽然快于pH7.4的情况，但还是相对缓慢。专利申请201310141556.8、201310141534.1和201310141558.7分别以聚(2-烷基-2-噁唑啉)(PAOz)为pH敏感的亲水链段，构建pH敏感的聚合物胶束，在一定程度上实现了降低体内循环时药物的释放、到达肿瘤部位或进入肿瘤细胞后快速释放药物的目的。
因此，研制一种降低抗肿瘤药物对正常细胞或组织的毒副作用、增强细胞的摄取以及促进胶束在肿瘤细胞内的快速释放的聚合物胶束载体系统，有着广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于克服常规聚合物胶束过早释药、肿瘤细胞摄取不足以及肿瘤部位释放药物的浓度或药物的蓄积不够的问题。
一方面，本发明提供一种用于治疗肿瘤的包载难溶性抗肿瘤药物的pH敏感聚合物胶束组合物。该组合物包含pH敏感两亲性嵌段聚合物、在肿瘤部位荷正电的材料和难溶性抗肿瘤活性成分。所述pH敏感两亲性嵌段聚合物的亲水链段是具有pH敏感性的聚(2-烷基-2-噁唑啉)(PAOz)，疏水链段选自聚酯(PE)、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(TPGS)和维生素E琥珀酸酯(VES)；所述的pH敏感两亲性嵌段聚合物是二嵌段、三嵌段聚合物和/或它们的混合物。其中，所述的亲水链段PAOz的分子量为600～20000，优选1000～15000，更优选3000～10000；疏水链段中的PE的分子量为800～20000，优选1000～15000，更优选2000～10000；疏水链段中TPGS的聚乙二醇部分的分子量为200～2000，优选400～1500，更优选600～1200。
所述的聚(2-烷基-2-噁唑啉)(PAOz)嵌段中的烷基是含有1-6个碳原子的烷基，优选1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基，更优选甲基或乙基。
所述的疏水链段选自聚乳酸、聚己内酯、聚丁内酯、聚戊内酯、聚乙交酯丙交脂、胆酸、TPGS、维生素E琥珀酸酯、磷脂和磷脂衍生物，优选选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙交酯丙交酯、维生素E琥珀酸酯和磷脂，更优选选自聚乳酸、维生素E琥珀酸酯和磷脂。
所述的在肿瘤部位荷正电的材料可以是聚氨基酸，阳离子表面活性剂，以及它们的混合物。所述的pH敏感两亲性嵌段聚合物与在肿瘤部位荷正电的材料的摩尔比为40∶1-1∶2，优选20∶1-1∶1，更优选10∶1-5∶3。
所述的聚氨基酸选自聚组氨酸、聚精氨酸和聚赖氨酸，优选选自聚组氨酸和聚赖氨酸。更优选聚组氨酸。
所述的聚氨基酸的分子量为1000～20000，优选3000～15000，更优选4000～10000。
所述的阳离子表面活性剂选自氯化三甲基-2,3-二油烯氧基丙基铵(DOTMA)、溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵(DOTAP)、三氟乙酸二甲基-2,3-二油烯氧基丙基-2-(2-精胺甲酰氨基)乙基铵(DOSPA)、溴化三甲基十二烷基铵(DTAB)、溴化三甲基十四烷基铵(TTAB)、溴化三甲基十六烷基铵(CTAB)、溴化二甲基双十八烷基铵(DDAB)、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-二油酰氧基丙基铵(DORI)、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-二油烯氧基丙基铵(DORIE)、溴化二甲基-3-羟丙基-2,3-二油烯氧基丙基铵(DORIE-HP)、溴化二甲基-4-羟丁基-2,3-二油烯氧基丙基铵(DORIE-HB)、溴化二甲基-5-羟戊基-2,3-二油烯氧基丙基铵(DORIE-HPc)、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-双十六烷氧基丙基铵(DPRIE)、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-双十八烷氧基丙基铵(DSRIE)、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-双十四烷氧基丙基铵(DMRIE)、N-(2-精胺甲酰基)-N’,N’-双十八烷基甘氨酰胺(DOGS)、1,2-二油酰-3-琥珀酰-sn-甘油胆碱酯(DOSC)、3β-[N-(N’,N’-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇(DC-Chol)和硬脂胺(SA)，优选选自氯化三甲基-2,3-二油烯氧基丙基铵(DOTMA)、溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵(DOTAP)、三氟乙酸二甲基-2,3-二油烯氧基丙基-2-(2-精胺甲酰氨基)乙基铵(DOSPA)、N-(2-精胺甲酰基)-N’,N’-双十八烷基甘氨酰胺(DOGS)、1,2-二油酰-3-琥珀酰-sn-甘油胆碱酯(DOSC)、3β-[N-(N’,N’-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇(DC-Chol)和硬脂胺(SA)，更优选选自N-(2-精胺甲酰基)-N’,N’-双十八烷基甘氨酰胺(DOGS)、1,2-二油酰-3-琥珀酰-sn-甘油胆碱酯(DOSC)和3β-[N-(N’,N’-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇(DC-Chol)。
所述的难溶性抗肿瘤活性成分选自但不限于紫杉烷类药物，例如紫杉醇、喜树碱类药物，例如9-硝基喜树碱、蒽环类药物，例如阿霉素、鬼臼毒素半合成衍生物类药物，例如替尼泊苷、替尼类药物，例如索尼替尼，优选选自紫杉醇、多西紫杉醇和阿霉素。
另外，本发明的组合物还可以包含药学上可接受的添加剂。
本发明用于治疗肿瘤的包载难溶性抗肿瘤药物的增强肿瘤细胞摄取的pH敏感聚合物胶束组合物可以通过本领域公知的方法制备，例如透析法、薄膜分散法、乳化法、溶剂挥发法、冻干法、共溶剂挥发法、注入法等。胶束的平均粒径在200nm以下，优选100nm以下。
另一方面，本发明还涉及包载难溶性抗肿瘤药物的增强肿瘤细胞摄取的pH敏感的聚合物胶束组合物用于治疗肿瘤的用途。
另一方面，本发明涉及以下方案：
方案1.一种聚合物胶束组合物，其包含难溶性抗肿瘤药物、pH敏感的两亲性嵌段聚合物、在肿瘤部位荷正电的材料以及任选的可药用辅料，优选其中所述的pH敏感的两亲性嵌段聚合物与在肿瘤部位荷正电的材料的摩尔比为40∶1-1∶2，优选20∶1-1∶1，更优选10∶1-5∶3。
方案2.如方案1所述的聚合物胶束组合物，其中的pH敏感两亲性嵌段聚合物的亲水链段为600～20000，优选1000～15000，更优选3000～10000分子量的聚(2-烷基-2-噁唑啉)；疏水链段选自聚酯、TPGS、维生素E琥珀酸酯、胆酸、磷脂和磷脂衍生物，优选选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙交酯丙交酯、维生素E琥珀酸酯和磷脂，更优选选自聚乳酸、维生素E琥珀酸酯和磷脂；所述的两亲性嵌段聚合物是二嵌段聚合物、三嵌段聚合物和/或它们的混合物。
方案3.如方案2所述的聚合物胶束组合物，其中聚(2-烷基-2-噁唑啉)中的烷基是含有1-6个碳原子的烷基，优选1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基或正丁基，更优选甲基或乙基。
方案4.如方案1-3任一项所述的聚合物胶束组合物，其中两亲性嵌段聚合物具有分子量为800～20000，优选1000～15000，更优选2000～10000的聚酯作为疏水链段，或聚乙二醇部分的分子量为200～2000，优选400～1500，更优选600～1200的TPGS作为疏水链段。
方案5.如方案1-4任一项所述的聚合物胶束组合物，其中的在肿瘤部位荷正电的材料选自聚氨基酸、阳离子表面活性剂，以及它们的混合物。
方案6.如方案5所述的聚合物胶束组合物，其中的聚氨基酸选自分子量为1000～20000，优选3000～15000，更优选4000～10000的聚组氨酸、聚精氨酸和聚赖氨酸。
方案7.如方案5所述的聚合物胶束组合物，其中的阳离子表面活性剂选自氯化三甲基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵、三氟乙酸二甲基-2,3-二油烯氧基丙基-2-(2-精胺甲酰氨基)乙基铵、溴化三甲基十二烷基铵、溴化三甲基十四烷基铵、溴化三甲基十六烷基铵、溴化二甲基双十八烷基铵、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-二油酰氧基丙基铵、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基-3-羟丙基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基-4-羟丁基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基-5-羟戊基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-双十六烷氧基丙基铵、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-双十八烷氧基丙基铵、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-双十四烷氧基丙基铵、N-(2-精胺甲酰基)-N’,N’-双十八烷基甘氨酰胺、1,2-二油酰-3-琥珀酰-sn-甘油胆碱酯和3β-[N-(N’,N’-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇和硬脂胺，优选选自氯化三甲基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵、三氟乙酸二甲基-2,3-二油烯氧基丙基-2-(2-精胺甲酰氨基)乙基铵、N-(2-精胺甲酰基)-N’,N’-双十八烷基甘氨酰胺、1,2-二油酰-3-琥珀酰-sn-甘油胆碱酯和3β-[N-(N’,N’-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇和硬脂胺，更优选选自N-(2-精胺甲酰基)-N’,N’-双十八烷基甘氨酰胺、1,2-二油酰-3-琥珀酰-sn-甘油胆碱酯和3β-[N-(N’,N’-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇。
方案8.如方案1-7任一项所述的聚合物胶束组合物，其中的难溶性抗肿瘤药物选自紫杉烷类药物，例如紫杉醇、喜树碱类药物，例如9-硝基喜树碱、蒽环类药物，例如阿霉素、鬼臼毒素半合成衍生物类药物，例如替尼泊苷，和替尼类药物，例如索尼替尼，优选选自紫杉醇、多西紫杉醇和阿霉素。
方案9.如方案1-8任一项所述的聚合物胶束组合物，其中胶束的平均粒径在200nm以下，优选100nm以下。
方案10.如方案1-9任一项所述的聚合物胶束组合物用于制备治疗肿瘤的药物的用途。
为了达到本发明的目的，本发明进行了本发明组合物的体外释放试验、细胞摄取试验、细胞毒性试验。体外释放试验用于说明本发明组合物的pH敏感性，细胞摄取试验和细胞毒性试验用于说明本发明组合物的抗肿瘤活性。
附图说明 参考附图1-图5，通过本发明的以下描述，本发明的上述及其它目的和特征将是显而易见的。
附图1为本发明实施例1聚合物的核磁氢谱图。
附图2显示了本发明实施例12胶束的粒径分布。
附图3显示了本发明实施例9、12胶束的体外释放图。
附图4显示了本发明实施例9、11、12胶束对人乳腺癌细胞MCF-7的细胞摄取图。
附图5显示了本发明实施例9、11、12胶束被人乳腺癌细胞MCF-7的细胞毒性图。
如上所述，本发明的组合物具有显著的pH敏感性、增强的肿瘤细胞摄取性能和抗肿瘤活性，从而可实现肿瘤治疗的有效性。
具体实施方式
以下实施例用于进一步详细说明本发明，但绝对不是对本发明范围的限制。
实施例1 聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸(PEOz3700-PLA2200)的合成
在装有搅拌器的三口烧瓶中，加入2-乙基-2-噁唑啉(10g,150mmol)、乙腈(40mL)、对甲苯磺酸甲酯(0.35g)，在80℃的油浴温度下、氮气氛搅拌反应36h。冷却后，加入KOH的甲醇溶液后，继续反应4h。除去溶剂，残余物用THF溶解，过硅胶柱，流出液倒入过量的冷乙醚中沉淀、抽滤，真空干燥12h。将丙交酯用乙酸乙酯重结晶3次，室温下真空干燥，测定其熔点为127℃。
将得到的PEOz-OH粉末置于100mL圆底烧瓶中，加入约70mL甲苯，采用分水器共沸除水，使挥发出来的甲苯变澄清后停止加热。然后加入需要量的重结晶后的丙交酯和催化剂辛酸亚锡，抽真空通氮气保护，140℃下反应36h。旋蒸除去甲苯后，用二氯甲烷复溶，滴加至剧烈搅拌的0℃的无水乙醚中沉淀、过滤，沉淀复溶后，再用冷乙醚沉淀、真空干燥得到本发明的二嵌段共聚物PEOz3723-PLA2173。附图1为聚合物的核磁氢谱图。
实施例2 聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸-聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz5000-PLA3000-PEOz5000)的合成
在装有搅拌器的三口烧瓶中，加入2-乙基-2-噁唑啉(10g,150mmol)、乙腈(40mL)、对甲苯磺酸甲酯(0.47g)，在80℃的油浴温度下、氮气氛搅拌反应30h。冷却后，加入KOH的甲醇溶液后，继续反应4h。除去溶剂，残余物用THF溶解，过硅胶柱，流出液倒入过量的冷乙醚中沉淀、抽滤，真空干燥12h。将得到PEOz-OH粉末(4g)溶于氯苯(80mL)，在氮气氛下加入D,L-丙交酯(6.3g)和辛酸亚锡(0.63g)，在140℃温度下反应24h。将反应液倒入过量的乙醚中沉淀、过滤，在室温下真空干燥12h。将得到的PEOz-PLA(0.47g)和4-二甲氨基吡啶(0.47g)溶于二氯甲烷中，并用冰水混合物冷却至0℃，然后将交联剂己二酰氯(0.47g)的二氯甲烷溶液滴入上述溶液中，回流反应48h；反应后的溶液用水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，乙醚中沉淀，真空干燥即得本发明的三嵌段共聚物PEOz5000-PLA3000-PEOz5000。
实施例3 聚乳酸-聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸(PLA2000-PEOz8000-PLA2000)的合成
将2-乙基-2-噁唑啉(9.9g)和1,4-二溴-2-丁烯(420mg)溶于丙酮(40mL)，在氮气氛下于100℃搅拌回流20h。冷却至室温后，向反应瓶中加入0.1mol/L KOH的甲醇溶液(40mL)后，继续反应4h。过硅胶柱，流出液倒入过量的冷乙醚中沉淀、抽滤，真空干燥24h。将得到HO-PEOz-OH粉末(2g)溶于氯苯(20mL)，在氮气氛下加入D,L-丙交酯(0.58g)和辛酸亚锡(30mg)，在140℃温度下反应24h。将反应液倒入过量的乙醚中沉淀、过滤，在室温下真空干燥12h，得到本发明的三嵌段共聚物PLA2000-PEOz8000-PLA2000。
实施例4 聚丙交酯乙交酯-聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚丙交酯乙交酯(PLGA3000-PEOz10000-PLGA3000)的合成
将2-乙基-2-噁唑啉(9.9g)和1,4-二溴-2-丁烯(0.47g)溶于丙酮(40mL)，在氮气氛下于100℃搅拌回流20h。冷却至室温后，向反应瓶中加入0.1mol/L KOH的甲醇溶液(40mL)后，继续反应4h。过硅胶柱，流出液倒入过量的冷乙醚中沉淀、抽滤，真空干燥24h。将得到HO-PEOz-OH粉末(2g)溶于氯苯(20mL)，在氮气氛下加入D,L-丙交酯(1.26g)、乙交酯(0.51g)和辛酸亚锡(30mg)，在140℃温度下反应24h。将反应液倒入过量的乙醚中沉淀、过滤，在室温下真空干燥12h，得到本发明的三嵌段共聚物PLGA3000-PEOz10000-PLGA3000。
实施例5 聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸(PEOz6000-PLA3000)的合成
将2-乙基-2-噁唑啉(10g)和对甲苯磺酸甲酯(510mg)溶于乙腈(40mL)，在氮气氛下搅拌回流20h。冷却至室温后，加入KOH的甲醇溶液，继续反应4h。除去溶剂，残余物用THF溶解，过硅胶柱，流出液倒入过量的冷乙醚中沉淀、抽滤，真空干燥12h，得到端基为甲基和羟基、分子量为6000的PEOz(简写为PEOz-OH)。
将得到PEOz-OH粉末(2g)溶于氯苯(20mL)，在氮气氛下加入D,L-丙交酯(0.82g)和辛酸亚锡(30mg)，在140℃温度下反应24h。将反应液倒入过量的乙醚中沉淀、过滤，在室温下真空干燥12h，得到本发明的二嵌段共聚物PEOz6000-PLA3000。
实施例6 PEOz2000-VES的合成
将对甲苯磺酸甲酯(150mg)和2-乙基-2-噁唑啉(5g)溶于乙腈(80mL)，在氮气氛下加热搅拌回流12h。冷却至室温后，以NH3为终止剂，冷乙醚沉淀精制后真空干燥，制备得到端基分别为甲基和氨基、分子量为2000的PEOz(简写为PEOz-NH2)。取适量VES、EDC和NHS，在二氯甲烷中反应2h，即得VES的活泼酯(VES-NHS)。然后加入适量PEOz-NH2，以TEA为催化剂，反应4h后，冷乙醚沉淀精制，真空干燥即得本发明的PEOz2000-VES。
实施例7 包载阿霉素的pH敏感聚合物胶束的制备
采用透析法。预先将盐酸阿霉素(DOX·HCl)溶于DMSO中，加入过量三乙胺(与DOX·HCl摩尔比为5:1)，避光搅拌过夜，使盐酸与三乙胺充分反应。然后将适量PEOz3700-PLA2200和聚组氨酸(分子量为5000)溶于DMSO中，加入上述DOX溶液，三者的质量比为2:0.5:10，混合均匀后装入透析袋(MWCO＝3500)中，用透析袋夹封住两端，浸入1000mL去离子水的透析液中并搅拌。透析持续12h，每隔2～3h换水一次。将透析袋内溶液经0.45μm滤膜过滤即得本发明胶束组合物。
实施例8 包载阿霉素的pH敏感聚合物胶束的制备
采用透析法。预先将盐酸阿霉素(DOX·HCl)溶于DMSO中，加入过量三乙胺(与DOX·HCl摩尔比为5:1)，避光搅拌过夜，使盐酸与三乙胺充分反应。然后将PEOz6000-PLA3000和DOGS以摩尔比5:2溶于DMSO中，加入上述DOX溶液，药材质量比为10:1，混合均匀后装入透析袋(MWCO＝1000)中，用透析袋夹封住两端，浸入1000mL去离子水的透析液中并搅拌。透析持续12h，每隔2～3h换水一次。将透析袋内溶液经0.45μm微孔滤膜过滤即得本发明胶束组合物，冻干可得胶束粉末。
实施例9 包载紫杉醇的pH敏感聚合物胶束的制备
采用薄膜分散法制备。将1mg紫杉醇、20mg的PEOz3700-PLA2200充分溶于适量甲醇中，在50℃下旋转蒸发去除溶剂，加预热50℃的水，涡旋振荡5min使薄膜完全水化，经0.2μm的微孔滤膜过滤即得本发明胶束组合物，冻干可得胶束粉末。
实施例10 包载紫杉醇的pH敏感聚合物胶束的制备
采用薄膜分散法制备。将1mg紫杉醇、20mg的PEOz3700-PLA2200和DC-Chol(摩尔比为20:1)溶于适量甲醇中，在50℃下旋转蒸发去除溶剂，加预热50℃的水，涡旋振荡5min使薄膜完全水化，经0.2μm的微孔滤膜过滤即得本发明胶束组合物，冻干可得胶束粉末。
实施例11 包载紫杉醇的pH敏感聚合物胶束的制备
采用薄膜分散法制备。将1mg紫杉醇、20mg的PEOz3700-PLA2200和DC-Chol(摩尔比为10:1)溶于适量甲醇中，在50℃下旋转蒸发去除溶剂，加预热50℃的水，涡旋振荡5min使薄膜完全水化，经0.2μm的微孔滤膜过滤即得本发明胶束组合物，冻干可得胶束粉末。
实施例12 包载紫杉醇的pH敏感聚合物胶束的制备
采用薄膜分散法制备。将1mg紫杉醇、20mg的PEOz3700-PLA2200和DC-Chol(摩尔比为5:1)溶于适量甲醇中，在50℃下旋转蒸发去除溶剂，加预热50℃的水，涡旋振荡5min使薄膜完全水化，经0.2μm的微孔滤膜过滤即得本发明胶束组合物，冻干可得胶束粉末。
将得到的胶束溶液采用Malvern使Zetasizer Nano ZS仪进行进行动态光散射(DynamicLight Scattering，DLS)分析，测定胶束的粒径及其分布。仪器的激光束波长设定为525nm，入射光与散射光束的夹角为173°，测定温度为25℃。测定结果见附图2。由图可见，该实施例的本发明胶束的平均粒径约为49nm，粒度分布均匀，多分散性指数为0.18。
实施例13 包载紫杉醇的pH敏感聚合物胶束的制备
采用薄膜分散法制备。将1mg紫杉醇、20mg的PLA2000-PEOz8000-PLA2000和DOSC(摩尔比为10:3)充分溶于适量甲醇中，在50℃下旋转蒸发去除溶剂，加预热50℃的水，涡旋振荡5min使薄膜完全水化，经0.2μm的微孔滤膜过滤即得本发明胶束组合物，冻干可得胶束粉末。
实施例14 包载紫杉醇的pH敏感聚合物胶束的制备
采用薄膜分散法制备。将1mg紫杉醇、10mg的PEOz6000-PLA3000和DOSC(摩尔比为5:2)溶于适量甲醇中，在50℃下旋转蒸发去除溶剂，加预热50℃的水，涡旋振荡5min使薄膜完全水化，经0.2μm的微孔滤膜过滤即得本发明胶束组合物，加入适量的PEG6000，冻干可得胶束粉末。
实施例15 包载多西紫杉醇的pH敏感聚合物胶束的制备
采用薄膜分散法制备。将1mg多西紫杉醇、10mg的PEOz2000-VES和DC-Chol(摩尔比为10:3)溶于适量甲醇中，在50℃下旋转蒸发去除溶剂，加预热50℃的水，涡旋振荡5min使薄膜完全水化，经0.2μm的微孔滤膜过滤即得本发明胶束组合物，冻干可得胶束粉末。
实施例16 包载多西紫杉醇的pH敏感聚合物胶束的制备
采用薄膜分散法制备。将2mg多西紫杉醇、20mg的PEOz5000-PLA3000-PEOz5000和聚组氨酸(分子量为4000)(摩尔比为10:2)充分溶于适量甲醇中，在50℃下旋转蒸发去除溶剂，加预热50℃的水，涡旋振荡5min使薄膜完全水化，经0.2μm的微孔滤膜过滤即得本发明胶束组合物，冻干可得胶束粉末。
实施例17 包载替尼泊苷的pH敏感聚合物胶束的制备
采用薄膜分散法制备。将1mg替尼泊苷、20mg的PEOz3700-PLA2200和DC-Chol(摩尔比为10:3)充分溶于适量甲醇中，在50℃下旋转蒸发去除溶剂，加预热50℃的水，涡旋振荡5min使薄膜完全水化，经0.2μm的微孔滤膜过滤即得本发明胶束组合物，冻干可得胶束粉末。
试验例1 pH敏感聚合物胶束的体外释放试验
为了评价本发明胶束组合物的pH敏感性，如下对实施例9、12的本发明组合物在不同pH下的体外释放进行考察。
采用透析袋法。分别吸取一定体积的载药胶束溶液置于活化好的透析袋(MWCO：3500)中，并用透析夹密封，然后置于装有35mL、pH分别为5.0、7.4的PBS缓冲液(10mM，含0.2％的Tween 80)的50ml三角瓶中，于37℃、100rpm的水浴摇床中振荡。分别在1、2、4、8、12、24和48h取出1mL释放液，同时补充1mL新鲜的释放介质。将各时间点的释放液样品经0.22μm滤膜过滤后，用HPLC方法分析测定紫杉醇的含量，并计算药物的累积释放百分数数。结果见图3。
结果显示，实施例9、12的本发明胶束组合物的体外释放具有pH依赖性，而且实施例12的pH敏感性更优，说明实施例9、12的本发明胶束组合物在进入肿瘤细胞内能快速释放。
试验例2 pH敏感聚合物胶束的细胞摄取试验
为了评价本发明胶束组合物被肿瘤细胞的摄取情况，如下对实施例9、11、12中的本发明组合物进行细胞摄取试验。为了便于测定，以荧光探针香豆素-6代替紫杉醇，按照实施例9、11、12的方法制备胶束。
用无血清的RPMI-1640培养液分别复溶实施例9、11、12中的冻干胶束粉末，使香豆素-6的浓度皆为1mg/mL。
将处于对数生长期的肿瘤细胞MCF-7用0.25％胰酶消化，离心后制成单细胞悬液并接种于96孔细胞培养板中，每孔培养液体积为3mL，细胞数为8×105个/孔，在37℃、5％CO2的条件下培养24h，使细胞贴壁。弃去培养液，将2mL上述各待测液分别加入相应孔中，继续培养相应时间后，吸去培养液，用3mL冷PBS轻洗细胞3次，每孔加入0.4mL 0.25％胰蛋白酶消化液，置于37℃培养箱中孵育5min，待细胞消化成圆球状后，每孔加入0.6mL含血清培养液终止消化并吹打成单细胞悬液，转移至1.5ml离心管中。1500rpm离心5min，用预冷的PBS漂洗两次并用1mL PBS重悬细胞，吹打成单细胞悬液。将上述细胞悬液过300目细胞筛后转移至流式管中，用流式细胞仪测定细胞摄取的香豆素-6的荧光强度(激发波长488nm/测定波长521nm)，比较各测试样品在细胞内的摄取情况。每次分析所用细胞数不少于105，收集的细胞数为10000个。数据使用FCS Express V3软件进行分析。结果见图4。
结果显示，对于肿瘤细胞MCF-7，实施例11、12的细胞摄取明显高于实施例9，实施例12的细胞摄取明显高于实施例11，表明胆固醇的加入使得胶束组合物具有显著增强的细胞摄取性能，且在一定范围内具有含量依赖性。
试验例3 pH敏感聚合物胶束的细胞毒性试验
为了评价本发明胶束组合物对肿瘤细胞生长的抑制作用，如下对实施例9、11、12中的本发明组合物进行细胞毒性试验。
采用MTT法。将融合达到90％的肿瘤细胞MCF-7消化后计数。按照5×104细胞/ml的密度接种于96孔板中。将96孔板置于培养箱中培养24h后，移去培养液，每孔加入不同浓度的实施例9、11、12的胶束待测液200μL，每个浓度设6个平行孔，以1640完全培养液为空白对照组。继续培养48h，移去待测液，每孔加入含10％MTT的1640完全培养液200μL，在培养箱中染色4h。移去MTT培养液，每孔加入200μL DMSO，振荡10min充分溶解，在酶标仪上490nm处测定各孔吸光度值(OD值)，计算细胞相对存活率。结果见图5。
结果显示，实施例9中胶束的IC50为52.42±7.46ng/mL，实施例11中胶束的IC50为41.47±2.97ng/mL，实施例12中胶束的IC50为39.78±2.01ng/mL，说明实施例11、12中的胶束组合物具有增强的抗肿瘤活性，表明胆固醇的加入使得胶束组合物的细胞摄取增强，也确实增强了其细胞毒性。
虽然已利用上述具体的实施方案对本发明进行了描述，但应认识到，本领域的技术人员还可进行各种的改进和改变，而且它们也应如权利要求书限定的本发明的范围之内。

Claims (10)

1.一种聚合物胶束组合物，其包含难溶性抗肿瘤药物、pH敏感的两亲性嵌段聚合物、在肿瘤部位荷正电的材料以及任选的可药用辅料，优选其中所述的pH敏感的两亲性嵌段聚合物与在肿瘤部位荷正电的材料的摩尔比为40∶1-1∶2，优选20∶1-1∶1，更优选10∶1-5∶3。
2.如权利要求1所述的聚合物胶束组合物，其中的pH敏感两亲性嵌段聚合物的亲水链段为600～20000，优选1000～15000，更优选3000～10000分子量的聚(2-烷基-2-噁唑啉)；疏水链段选自聚酯、TPGS、维生素E琥珀酸酯、胆酸、磷脂和磷脂衍生物，优选选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙交酯丙交酯、维生素E琥珀酸酯和磷脂，更优选选自聚乳酸、维生素E琥珀酸酯和磷脂；所述的两亲性嵌段聚合物是二嵌段聚合物、三嵌段聚合物和/或它们的混合物。
3.如权利要求2所述的聚合物胶束组合物，其中聚(2-烷基-2-噁唑啉)中的烷基是含有1-6个碳原子的烷基，优选1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基或正丁基，更优选甲基或乙基。
4.如权利要求1-3任一项所述的聚合物胶束组合物，其中两亲性嵌段聚合物具有分子量为800～20000，优选1000～15000，更优选2000～10000的聚酯作为疏水链段，或聚乙二醇部分的分子量为200～2000，优选400～1500，更优选600～1200的TPGS作为疏水链段。
5.如权利要求1-4任一项所述的聚合物胶束组合物，其中的在肿瘤部位荷正电的材料选自聚氨基酸、阳离子表面活性剂，以及它们的混合物。
6.如权利要求5所述的聚合物胶束组合物，其中的聚氨基酸选自分子量为1000～20000，优选3000～15000，更优选4000～10000的聚组氨酸、聚精氨酸和聚赖氨酸。
7.如权利要求5所述的聚合物胶束组合物，其中的阳离子表面活性剂选自氯化三甲基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵、三氟乙酸二甲基-2,3-二油烯氧基丙基-2-(2-精胺甲酰氨基)乙基铵、溴化三甲基十二烷基铵、溴化三甲基十四烷基铵、溴化三甲基十六烷基铵、溴化二甲基双十八烷基铵、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-二油酰氧基丙基铵、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基-3-羟丙基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基-4-羟丁基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基-5-羟戊基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-双十六烷氧基丙基铵、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-双十八烷氧基丙基铵、溴化二甲基-2-羟乙基-2,3-双十四烷氧基丙基铵、N-(2-精胺甲酰基)-N’,N’-双十八烷基甘氨酰胺、1,2-二油酰-3-琥珀酰-sn-甘油胆碱酯和3β-[N-(N’,N’-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇和硬脂胺，优选选自氯化三甲基-2,3-二油烯氧基丙基铵、溴化三甲基-2,3-二油酰氧基丙基铵、三氟乙酸二甲基-2,3-二油烯氧基丙基-2-(2-精胺甲酰氨基)乙基铵、N-(2-精胺甲酰基)-N’,N’-双十八烷基甘氨酰胺、1,2-二油酰-3-琥珀酰-sn-甘油胆碱酯和3β-[N-(N’,N’-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇和硬脂胺，更优选选自N-(2-精胺甲酰基)-N’,N’-双十八烷基甘氨酰胺、1,2-二油酰-3-琥珀酰-sn-甘油胆碱酯和3β-[N-(N’,N’-二甲基胺乙基)胺基甲酰基]胆固醇。
8.如权利要求1-7任一项所述的聚合物胶束组合物，其中的难溶性抗肿瘤药物选自紫杉烷类药物，例如紫杉醇、喜树碱类药物，例如9-硝基喜树碱、蒽环类药物，例如阿霉素、鬼臼毒素半合成衍生物类药物，例如替尼泊苷，和替尼类药物，例如索尼替尼，优选选自紫杉醇、多西紫杉醇和阿霉素。
9.如权利要求1-8任一项所述的聚合物胶束组合物，其中胶束的平均粒径在200nm以下，优选100nm以下。
10.如权利要求1-9任一项所述的聚合物胶束组合物用于制备治疗肿瘤的药物的用途。
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