CN107235982A - 叔丁基7‑羟基‑7,8‑二氢‑4h‑吡唑并二氮杂卓5(6h）羧酸酯的合成方法 - Google Patents

叔丁基7‑羟基‑7,8‑二氢‑4h‑吡唑并二氮杂卓5(6h）羧酸酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及叔丁基7‑羟基‑7,8‑二氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑5（6H）‑羧酸酯的制备方法，主要解决现有的合成工艺中产路线不完善率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题，本发明以1,1‑二甲氧基丙烷‑2‑酮为起始原料，经过六步反应制备叔丁基7‑羟基‑7,8‑二氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑5（6H）‑羧酸酯。反应式如下：

Description

叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并二氮杂卓5(6H）羧酸酯的 合成方法
技术领域
本发明涉及叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并二氮杂卓5(6H）羧酸酯的合成方法，即叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a] [ 1,4 ] 二氮杂卓-5（6H）-羧酸酯的合成方法。
背景技术
叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a] [ 1,4 ] 二氮杂卓-5（6H）-羧酸酯（MDL: MFCD28119049）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。但目前暂无完整的合成路线报道。因此，开发一个便宜原料易得，操作方便，反应易于批量生产控制，总体收率适合的合成方法极具意义。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料便宜，操作方便，可以放大，六步较高收率叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a] [ 1,4 ] 二氮杂卓-5（6H）-羧酸酯的制备方法。主要解决目前该化合物没有适于工业化制备方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a] [ 1,4 ]二氮杂卓-5（6H）-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤：采用6步法合成，第一步，以1,1-二甲氧基丙烷-2-酮为起始原料通过二甲基甲酰胺二甲基缩醛得到(E)-4-(二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮；第二步，(E)-4-(二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮在水合肼条件下关环得到3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑；第三步，3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑通过甲酸可得到1H-吡唑-3-甲醛；第四步，1H-吡唑-3-甲醛与3-氨基丙烯还原胺化得到N-((1H-吡唑-5-基)甲基)丙-2-烯-1-胺；第五步，N-((1H-吡唑-5-基)甲基)丙-2-烯-1-胺通过Boc酸酐可得到叔丁基 ((1H-吡唑-5-基)甲基)(烯丙基)氨基甲酯；第六步，叔丁基 ((1H-吡唑-5-基)甲基)(烯丙基)氨基甲酯通过间氯过氧苯甲酸氧化关怀可得到叔丁基 7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6H)-羧酸酯；
反应式如下：
上述工艺中，第一步：溶剂为二甲基甲酰胺二甲基缩醛，反应温度为100℃；第二步，溶剂为水合肼，反应温度为0-25℃，反应时间为16小时；第三步，溶剂为甲酸，反应温度为25℃，反应时间12小时;第四步：溶剂为甲醇和硼氢化钠；第五步，溶剂为甲醇；第六步，溶剂为二氯甲烷。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料1,1-二甲氧基丙烷-2-酮，通过六步合成了叔丁基 7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6H)-羧酸酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。
具体实施方式
(E)-4-(二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮的合成
将14.8 Kg化合物 1 溶于14.9 Kg二甲基甲酰胺二甲基缩醛中。混合物100摄氏度磁力搅拌2小时。反应结束后真空浓缩得到20.4 Kg粗品化合物2 直接用于下一步。
3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑的合成
将 10.5 kg水合肼0-25摄氏度逐滴加入到20.4 kg 化合物2 的35L水溶液中。随后混合物15摄氏度下磁力搅拌16小时。反应结束后用5L乙酸乙酯萃取反应液5次，有机相合并用饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥真空浓缩得到13.8 kg粗品化合物 3 用于下一步反应。
1H-吡唑-3-甲醛的合成
将2.3 kg 甲酸0-15摄氏度缓慢的逐滴加入到13.8 kg 化合物 3 的15L水溶液中。随后反应液25摄氏度下磁力搅拌12小时，反应结束后浅黄色固体析出，过滤10L 水水洗滤饼干燥得到643 g 黄色固体化合物 4。
N-((1H-吡唑-5-基)甲基)丙-2-烯-1-胺的合成
将748 g化合物 5 在25摄氏度下加入到1.2 kg 化合物 4 的12L甲醇溶液中。反应液80摄氏度下磁力搅拌1 小时。随后反应液降温至5-20摄氏度295 g硼氢化钠缓慢加入到反应液中，反应液20摄氏度下磁力搅拌12小时。反应完全后未进行后处理直接进行下一步反应。
叔丁基 ((1H-吡唑-5-基)甲基)(烯丙基)氨基甲酯的合成
将3.1 kg Boc酸酐5-15摄氏度下缓慢加入到化合物 6 的未处理反应液中。反应液在该温度下磁力搅拌10小时反应完全。随后将10L 水加入到反应液中，水相用4L 乙酸乙酯萃取三次，有机相合并用饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥真空浓缩。粗品硅胶柱纯化得到1.7 kg黄色油状化合物 7 用于下一步反应。
叔丁基 7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6H)-羧酸酯的合成
将2.1 kg 间氯过氧苯甲酸加入到500 g 化合物 7 的7 L 二氯甲烷溶液中。随后反应液在15摄氏度下磁力搅拌5小时。反应结束后用10%质量百分浓度亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸钾水溶液粹灭。反应液3L 二氯甲烷萃取8次，有机相合并饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥真空浓缩。粗品层析柱硅胶纯化得到130 g 白色固体化合物 8。
叔丁基 7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6H)-羧酸酯合成
将2.1 kg 间氯过氧苯甲酸加入到750 g 化合物 7 的7 L 二氯甲烷溶液中。随后反应液在15摄氏度下磁力搅拌5小时。反应结束后用10%质量百分浓度亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸钾水溶液粹灭。反应液3L 二氯甲烷萃取8次，有机相合并饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥真空浓缩。粗品层析柱硅胶纯化得到130 g 白色固体化合物 8。
叔丁基 7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6H)-羧酸酯的合成
将2.1 kg 间氯过氧苯甲酸加入到750 g 化合物 7 的7 L 二氯甲烷溶液中。随后反应液在25摄氏度下磁力搅拌18小时。反应结束后用10%质量百分浓度亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸钾水溶液粹灭。反应液3L 二氯甲烷萃取8次，有机相合并饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥真空浓缩。粗品层析柱硅胶纯化得到130 g 白色固体化合物 8。
1（CDCl3 400MHz）：δ= 1.35 (s, 9 H) 3.34 - 3.48 (m, 1 H) 3.64 (br. s.,2 H) 4.00 (br. s., 1 H) 4.23 - 4.59 (m, 4 H) 6.07 (br. s., 1 H) 7.24 - 7.34(m, 1 H)。

Claims (7)

1.一种叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a] [ 1,4 ] 二氮杂卓-5（6H）-羧酸酯的制备方法，其特征是，包括以下步骤：第一步，以1,1-二甲氧基丙烷-2-酮为起始原料通过二甲基甲酰胺二甲基缩醛得到(E)-4-(二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮；第二步，(E)-4-(二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮在水合肼条件下关环得到3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑；第三步，3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑通过甲酸可得到1H-吡唑-3-甲醛；第四步，1H-吡唑-3-甲醛与3-氨基丙烯还原胺化得到N-((1H-吡唑-5-基)甲基)丙-2-烯-1-胺；第五步，N-((1H-吡唑-5-基)甲基)丙-2-烯-1-胺通过Boc酸酐可得到叔丁基 ((1H-吡唑-5-基)甲基)(烯丙基)氨基甲酯；第六步，叔丁基 ((1H-吡唑-5-基)甲基)(烯丙基)氨基甲酯通过间氯过氧苯甲酸氧化关怀可得到叔丁基 7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6H)-羧酸酯；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a] [ 1,4 ]二氮杂卓-5（6H）-羧酸酯的制备方法，其特征是：第一步反应温度为100℃。
3.根据权利要求1所述的一种叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a] [ 1,4 ]二氮杂卓-5（6H）-羧酸酯的制备方法，其特征是：第二步，反应温度为0-25℃，反应时间为16小时。
4.根据权利要求1所述的一种叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a] [ 1,4 ]二氮杂卓-5（6H）-羧酸酯的制备方法，其特征是：第三步，反应温度为25℃，反应时间12小时。
5.根据权利要求1所述的一种叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a] [ 1,4 ]二氮杂卓-5（6H）-羧酸酯的制备方法，其特征是：第四步：溶剂为甲醇和硼氢化钠。
6.根据权利要求1所述的一种叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a] [ 1,4 ]二氮杂卓-5（6H）-羧酸酯的制备方法，其特征是：第五步溶剂为甲醇。
7.根据权利要求1所述的一种叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a] [ 1,4 ]二氮杂卓-5（6H）-羧酸酯的制备方法二氮杂卓的制备方法，其特征是：第六步溶剂为二氯甲烷。
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