CN107235888A - 5-溴吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑溴吲哚衍生物叔丁基2‑(5‑溴‑1H‑吲哚‑3‑基)乙基氨基甲酸的制备方法，以5‑溴吲哚为起始原料，经过傅克反应、酰胺化、还原、叔丁氧羰基保护反应得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种5-溴吲哚衍生物叔丁基2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的制备方法。
技术背景
化合物叔丁基2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸，结构式为：
本化合物叔丁基2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前叔丁基2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种制备叔丁基2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的方法，以5-溴吲哚为起始原料，经过傅克反应、酰胺化、还原、叔丁氧羰基保护反应得到目标产物5，合成步骤如下：
(1)以5-溴吲哚为起始原料，经过傅克反应得到2；
(2)把2进行酰胺化反应，得到3；
(3)把3进行还原反应得到4；
(4)把4进行叔丁氧羰基保护反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的傅克反应制备化合物2所用的路易斯酸选自三氯化铝；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的试剂选自氨水；所述的还原反应制备化合物4所用的还原剂选自氢化锂铝；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物5所用的试剂选自二碳酸二叔丁酯。
在一优选的实施方式中，所述的傅克反应制备化合物2所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的溶剂选自水；所述的还原反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物5所用的溶剂选自二氯甲烷。
在一优选的实施方式中，所述的傅克反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的温度是溶剂的室温；所述的还原反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及一种叔丁基2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯的合成
把41g 5-溴吲哚加入到450ml无水二氯甲烷中，加入14g三氯化铝，再加入60g草酰氯，加热回流3小时，冷却至室温，再加入水，分液、干燥、浓缩，剩余物上柱分离得到45g 2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯。
(2)2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺的合成
把45g2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯加入到100ml水与500ml氨水的混合物中，室温搅拌4小时，加入乙酸乙酯萃取，分液、干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得29g 2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺。
(3)2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙胺的合成
把29g 2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺加入到150ml无水四氢呋喃中，加入16g四氢铝锂，加热回流搅拌8小时，冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液，加入乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩，剩余物上硅胶柱分离得17g 2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙胺。
(4)叔丁基2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的合成
把17g 2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙胺加入到180ml二氯甲烷中，加入19g二碳酸二叔丁酯，再加入0.4g 4-二甲胺基吡啶，室温搅拌11小时，浓缩除去二氯甲烷，剩余物上硅胶柱分离得10g叔丁基2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸。
Claims (5)
1.一种制备5-溴吲哚衍生物叔丁基2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)乙基氨基甲酸的制备方法，以5-溴吲哚为起始原料，经过傅克反应、酰胺化、还原、叔丁氧羰基保护反应得到目标产物5，合成路线如下：
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的傅克反应制备化合物2所用的路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、氯化锌、氯化锡中的一种或几种的混合物；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的试剂选自氨气、氨水中的一种或两种的混合物；所述的还原反应制备化合物4所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷中的一种或几种的混合物；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物5所用的试剂选自二碳酸二叔丁酯。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的傅克反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三氯氧磷、氯化亚砜中的一种或几种的混合物；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的傅克反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的傅克反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的酰胺化反应制备化合物3所用的温度是溶剂的室温；所述的还原反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的叔丁氧羰基保护反应制备化合物5所用的温度是室温。
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