CN107209184A - 用于诊断多种感染的标记组合及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种测定一对象的一感染类型的方法，所述方法包含：测量一对象衍生的样本中的一第一决定因素及一第二决定因素的浓度，其中所述第一决定因素被选自于由表1列出的多个决定因素组成的群组，所述第二决定因素被选自于由表2列出的多个决定因素的群组，其中所述浓度用以表示所述感染类型。

Description

用于诊断多种感染的标记组合及其使用方法
技术领域及背景技术
在本发明的一些实施方案中，涉及与细菌及病毒感染相关的生物学特征及决定因素的鉴定以及在筛选诊断、治疗及感染监测中使用这些生物学特征的方法。
抗生素(Abx)是世界上最大的处方等级的药物，拥有250至300亿美元的全球市场。抗生素也是世界上最滥用的药物，占药物中有一大部分(40-70％)被错误处方(Linder，J.A.及R.S.Stafford 2001；Scott，J.G.及D.Cohen等人2001；Davey，P.及E.Brown等人2006；Cadieux，G.及R.Tamblyn等人2007；Pulcini，C.及E.Caa等人2007)，(“疾病预防与控制中心-变聪明：关于抗生素抗药性的事实”)。
抗生素滥用的一种类型是当一种非细菌性疾病，如一种病毒感染，给予药物时，此时给予抗生素是无效的。例如，根据美国疾病控制及预防中心(CDC)，在美国每年给予超过6000万个错误的抗生素处方来治疗流感。抗生素的过度处方的医疗保健及经济后果包含：(i)全球不必要地处方的抗生素成本，估计每年超过100亿美元；(ii)由不必要的抗生素治疗引起的副作用降低医疗保健的质量，引起并发症及长期住院(例如过敏反应、抗生素相关性腹泻，肠道酵母等)及(iii)由于过度使用而导致细菌抗药性菌株的出现(疾病预防与控制中心已宣布细菌抗生素抗药性上升为“二十一世纪世界上最紧迫的健康问题之一“(Arias，C.A.及B.E.Murray 2009；“疾病预防与控制中心-关于抗菌素抗药性”2011))。
抗生素处方不足也不罕见。例如，在美国，高达15％的成人细菌性肺炎住院患者延迟或不使用抗生素治疗，尽管在这些情况下，早期治疗可以挽救生命并减少并发症(Houck，P.M.及D.W.Bratzler，等人2002)。
感染性疾病诊断技术有可能减少与抗生素滥用相关的健康及经济负担。在理想情况下，这一技术应：(i)准确区分细菌与病毒感染；(ii)快速(在几分钟内)；(iii)能够区分身体天然菌群中的一部分的致病菌及非致病菌；(iv)区分混合的共同感染及纯病毒感染，(v)适用于致病菌难以得到的情况(例如，鼻窦炎、肺炎、中耳炎、支气管炎等)。
目前的解决方案(如培养、聚合酶联锁反应及免疫测定)不能满足这些要求：(i)一些测定产生不好的诊断准确度(例如，低灵敏度或特异性)(Uyeki等人2009)，及限于一批有限的细菌或病毒株；(ii)经常需要数小时至数天；(iii)不能区分致病及非致病菌(DelMar，C 1992)，从而导致假阳性；(iv)往往不能区分混合及纯粹的病毒感染，(v)需要直接取样于感染部位寻找病原体的痕迹，从而在病原体存在于难以得到的组织的情况下限制诊断，这是通常的情况。
因此，仍然存在一诊断差距，又经常导致医生高于处方(over-prescribe)的抗生素(“以防万一的方法(Just-in-case-approach)”)或者低于处方(under-prescribe)的抗生素(“等待观察的方法(Wait-and-see-approach)”)(Little，P.S.及I.Williamson 1994；Little，P.2005；Spiro，D.M.及K.Y.Tay等人2006)，这两者都具有深远的健康及财务后果。
因此，对于应对这些挑战的细菌、病毒、混合及非感染性疾病患者的一种快速方法，需要一个准确的区别。
PCT国际专利申请案公开第WO 2013/117746号教示特征及决定因素以区分一细菌及病毒的感染。
另外的背景技术包含Kfir等人，公共科学图书馆期刊1册，3月18日，DOI：10.1371/journal.pone.0120012，2015。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种测定一对象的一感染类型的方法，其特征在于：所述方法包含：测量源自所述对象的一样本中的一第一决定因素及一第二决定因素的浓度，其中所述第一决定因素被选自于由表1列出的多个决定因素组成的群组，所述第二决定因素被选自于由表2列出的多个决定因素的群组，其中所述浓度用以表示所述感染类型。
根据本发明的一个方面，提供了一种测定一对象的一感染类型的方法，其特征在于：所述方法包含：测量源自于所述对象的一样本中由表1列出的至少两种决定因素的浓度，其中所述浓度用以表示所述感染类型。
根据本发明的一个方面，提供了一种区分一对象的一细菌或混合感染及一病毒感染的方法，其特征在于：所述的方法包含以下步骤：
(a)测量源自所述对象的一样本中的一第一决定因素及一第二决定因素的浓度，其中所述第一决定因素被选自于由表1列出的多个决定因素组成的群组，所述第二决定因素被选自于由表2列出的多个决定因素；
(b)对所述多个决定因素的多个浓度应用一预定的数学函数以计算一分数；以及
(c)将所述分数与一预定参考值进行比较。
根据本发明的一个方面，提供了一种区分一对象的一细菌或混合感染及一病毒感染的方法，其特征在于：所述的方法包含以下步骤：
(a)测量源自所述对象的一样本中被选自于由表1列出的至少两个决定因素的浓度；
(b)对所述多个决定因素的多个浓度应用一预定的数学函数以计算一分数；以及
(c)将所述分数与一预定参考值进行比较。
根据本发明的一个方面，提供了一种测定一儿童的一感染类型的方法，其特征在于：所述方法包含：测量源自所述儿童的一样本中的决定因素新喋呤及/或决定因素NGAL的浓度，其中所述浓度用以表示所述感染类型。
根据本发明的一个方面，提供了一种测定一成人一感染类型的方法，其特征在于：所述方法包含：测量源自所述成人的一样本中的决定因素骨桥蛋白以及表2列出的多个决定因素中的至少一个的浓度，其中所述浓度用以表示所述感染类型。
根据本发明的一个方面，提供了一种套件，其特征在于：所述套件包含：多个决定因素检测试剂，用以特异性地检测源自所述对象的一样本中的一第一决定因素及一第二决定因素，其中所述第一决定因素被选自于由表1列出的多个决定因素组成的群组，所述第二决定因素被选自于由表2列出的多个决定因素组成的群组。
根据本发明的一个方面，提供了一种套件，其特征在于：所述套件包含：多个检测试剂，用特异性地检测表1所列的至少两个决定因素。
根据一些实施方案，所述第一决定因素被选自于由下述组成的群组：NGAL、a1酸糖蛋白、脂联素、血管生成素、血管生成素1、血管生成素2、APRIL、BAFF、BDNF(BDNF)、CD 23、CD14、CD142、CD27、CD95、凝聚素、补体因子D、心房利钠胜肽转化酶、CXCL13、胱抑素C、Dkk1、E钙粘蛋白、E选择素、内皮抑制素、胎球蛋白A、GCP2、GDF15、ICAM1、IGFBP3、IL18、IL19、瘦素、瘦素R、LIGHT、MBL、MIF、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、髓过氧化物酶、新喋呤、骨桥蛋白、骨保护素、P选择素、PCSK9、正五聚蛋白3、组织蛋白原B、颗粒蛋白前体抗原、MMP10酶原、前列腺素E2、RBP4、抵抗素、SLPI、P物质、TFPI、TGF B1、血小板反应蛋白2、TIE2、uPAR、VCAM1、VEGFC及维生素D结合蛋白。
根据一些实施方案，所述第一决定因素被选自于由下述组成的群组：NGAL、抵抗素、MMP8、正五聚蛋白3、E选择素、MMP7、髓过氧化物酶、骨桥蛋白、PCSK9、组织蛋白原B、a1酸糖蛋白、GDF15、颗粒蛋白前体抗原、脂联素、凝聚素、心房利钠胜肽转化酶、新喋呤、胱抑素C、CD27、E钙粘蛋白、补体因子D、IGFBP3、GCP2、RBP4、CD14及MMP10酶原。
根据一些实施方案，所述第一决定因素为NGAL、MMP8或新喋呤。
根据一些实施方案，所述第一决定因素为多肽。
根据一些实施方案，所述至少两种决定因素中的至少一种被选自于由下述所组成的群组：a1酸糖蛋白、脂联素、血管生成素、血管生成素1、血管生成素2、APRIL、淋巴细胞活化因子、BDNF、CD 23、CD14、CD142、CD27、CD95、凝聚素、补体因子D、心房利钠胜肽转化酶、CXCL13、胱抑素C、Dkk1、E钙粘蛋白、E选择素、内皮抑制素、胎球蛋白A、GCP2、GDF15、ICAM1、IGFBP3、IL18、IL19、瘦素、瘦素R、LIGHT、MBL、MIF、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、髓过氧化物酶、新喋呤、NGAL、骨桥蛋白、骨保护素、P选择素、PCSK9、正五聚蛋白3、组织蛋白原B、颗粒蛋白前体抗原、MMP10酶原、前列腺素E2、RBP4、抵抗素、SLPI、P物质、TFPI、TGF B1、血小板反应蛋白2、TIE2、uPAR、VCAM1、VEGF C及维生素D结合蛋白。
根据一些实施方案，所述至少两种决定因素中的至少一种被选自于由下述所组成的群组：NGAL、抵抗素、MMP8、正五聚蛋白3、E选择素、MMP7、髓过氧化物酶、骨桥蛋白、PCSK9、组织蛋白原B、a1酸糖蛋白、GDF15、颗粒蛋白前体抗原、脂联素、凝聚素、心房利钠胜肽转化酶、新喋呤、胱抑素C、CD27、E钙粘蛋白、补体因子D、IGFBP3、GCP2、RBP4、CD14及MMP10酶原。
根据一些实施方案，所述至少两种决定因素中的至少一种为NGAL、MMP8或新喋呤。
根据一些实施方案，所述至少两种决定因素中的至少一种为多肽。
根据一些实施方案，所述至少两种决定因素皆为多肽。
根据一些实施方案，表一的所述决定因素被选自于由下述组成的群组：NGAL、a1酸糖蛋白、脂联素、血管生成素、血管生成素1、血管生成素2、APRIL、BAFF、BDNF、CD 23、CD14、CD142、CD27、CD95、凝聚素、补体因子D、心房利钠胜肽转化酶、CXCL13、胱抑素C、Dkk1、E钙粘蛋白、E选择素、内皮抑制素、胎球蛋白A、GCP2、GDF15、ICAM1、IGFBP3、IL18、IL19、瘦素、瘦素R、LIGHT、MBL、MIF、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、髓过氧化物酶、新喋呤、骨桥蛋白、骨保护素、P选择素、PCSK9、正五聚蛋白3、组织蛋白原B、颗粒蛋白前体抗原、MMP10酶原、前列腺素E2、RBP4、抵抗素、SLPI、P物质、TFPI、TGF B1、血小板反应蛋白2、TIE2、uPAR、VCAM1、VEGF C及维生素D结合蛋白。
根据一些实施方案，表一的所述决定因素被选自于由下述组成的群组：NGAL、抵抗素、MMP8、正五聚蛋白3、E选择素、MMP7、髓过氧化物酶、骨桥蛋白、PCSK9、组织蛋白原B、a1酸糖蛋白、GDF15、颗粒蛋白前体抗原、脂联素、凝聚素、心房利钠胜肽转化酶、新喋呤、胱抑素C、CD27、E钙粘蛋白、补体因子D、IGFBP3、GCP2、RBP4、CD14及MMP10酶原。
根据一些实施方案，表一的所述决定因素被选自于由下述组成的群组：NGAL、MMP8及新喋呤。
根据一些实施方案，所述第二决定因素被选自于由下述组成的群组：TRAIL、CRP及IP10。
根据一些实施方案，所述多个决定因素包含：
(i)CRP及NGAL；
(ii)CRP及MMP8；
(iii)CRP及新喋呤；
(iv)TRAIL及NGAL；
(v)TRAIL及MMP8；
(vi)TRAIL及新喋呤；
(vii)IP10及NGAL；
(viii)IP10及MMP8；
(ix)IP10及新喋呤；
(x)新喋呤及降钙素原；或
(xi)NGAL及降钙素原。
根据一些实施方案，所述至少两个决定因素为：
(i)NGAL及MMP8；
(ii)NGAL及新喋呤；或
(iii)新喋呤及MMP8。
根据一些实施方案，所述第二决定因素为TRAIL。
根据一些实施方案，所述TRAIL的浓度高于一预定的阈值时，对所述对象判断排除一细菌感染。
根据一些实施方案，所述TRAIL的浓度高于一预定的阈值时，对所述对象判断为一病毒感染。
根据一些实施方案，所述更包含测量CRP及/或IP10的浓度。
根据一些实施方案，所述方法更包含：测量表2列出的多个决定因素中的至少一个的浓度。
根据一些实施方案，不超过两个的决定因素被测量。
根据一些实施方案，不超过三个的决定因素被测量。
根据一些实施方案，不超过四个的决定因素被测量。
根据一些实施方案，所述样本为全血或血液分出物。
根据一些实施方案，所述血液分出物的样本包含的多个细胞是选自于由多个淋巴细胞、多个单核细胞及多个粒细胞所组成的群组。
根据一些实施方案，所述血液分出物的样本包含血清或血浆。
根据一些实施方案，所述决定因素的浓度以电泳或免疫化学进行测定。
根据一些实施方案，所述免疫化学的检测是通过流细胞计数法、放射免疫分析法、免疫荧光测定法或通过酶联免疫吸附测定法。
根据一些实施方案，在所述样本获得后约24小时内测量所述决定因素的所述浓度。
根据一些实施方案，在储存于12℃或更低温度的一样本中测量TRAIL的所述浓度，其中所述储存在所述样本被获得后不到24小时内开始。
根据一些实施方案，表1的所述决定因素列于表5内。
根据一些实施方案，表五所列的所述决定因素被选自于由下述组成的群组：NGAL、新喋呤及骨桥蛋白。
根据一些实施方案，所述方法更包含所述决定因素的浓度的年龄归一化。
根据一些实施方案，所述方法更包含根据年龄对所述对象进行分层化，其中所述阈值是一适当的年龄依赖阈值。
根据一些实施方案，所述多个决定因素中的至少一个决定因素为一多肽。
根据一些实施方案，所述检测试剂为抗体或抗体片段。
根据一些实施方案，所述套件包含用以检测不超过10个决定因素的多个抗体。
除非另有定义，本文使用的技术及/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然与本文所述类似或等同的方法及材料可以用于本发明实施方案的实践或测试中，但是下面描述了示例性方法及/或材料。在发生抵触的情况下，专利说明书，包含定义，将受到核实。此外，材料、方法及实施方案仅是说明性的，并不意图是作为必要限制。
附图简要说明
仅通过示例的方式参照附图来描述本发明的一些实施方案。现在具体参考附图，应该强调的是，所示的细节是作为示例并且为了说明性地讨论本发明的实施方案的目的。在这方面，使用附图进行的描述对于本领域技术人员来说是明白易懂的，可以如何实施本发明的实施方案。
在图中：
图1：临床研究工作流程。
图2：招收的临床研究的患者的年龄及性别分布(N＝122)。
图3：招收的临床研究的患者的生理系统分布。
图4：招收的临床研究的患者的主要临床综合征分布情况。
图5：招收的临床研究的患者的最大体温分布。
图6：招收的临床研究的患者的症状开始时间分布。
图7：感染对象区分细菌与病毒的决定因素的示例。
图8A-8C：细菌及病毒的患者的表达模式在儿童及成人之间不同的决定因素的示例(A)骨桥蛋白；(B)中性粒细胞相关载脂蛋白(NGAL)；(C)新喋呤。中位数(Med)＝细菌及病毒感染患者的中位数；平均值(mean)＝指细菌及病毒感染患者的±标准偏差；RS p＝威尔克科逊等级和(Wilcoxon ranksum)P值。
图9：细菌(红色)及病毒(蓝色)感染对象中成对的决定因素的表达模式的多个示例。
图10：使用一逻辑回归模型，病毒与细菌感染患者的曲线下面积(AUC)的分类准确度取决于成对的决定因素。冷热色表示成对的决定因素其组合分类准确度分别为高或低，如图例所示。
图11：使用一逻辑回归模型，病毒与细菌感染患者的马修斯相关性系数(MCC)的分类准确度取决于成对的决定因素。冷热色表示成对的决定因素其组合分类准确度分别为高或低，如图例所示。
图12：与单独的决定因素相比的一些决定因素组合显示出一改进的诊断准确度(在AUC方面)，而其他组合显示准确度降低。表4(根据序列号)中描述的决定因素的分类准确度(dAUC)的变化计算如下：AUCi，j－max(AUCi，AUCj)其中AUCi及AUCj分别对应于对于行列式i及j而获得的AUC，并且AUCi，j由所述对获得。冷热颜色指示对决定其组合的分类准确度相比，多个决定因素对组合分类准确度与个体决定因素的准确度比较分别是较高及较低的。
图13：与决定因素相对应的一些决定因素组合表现出一种改进的诊断准确度(以MCC为单位)，而其他组合显示出一种降低的准确度。表4中描述的决定因素(根据序列号)的分类准确度(dMCC)的变化是计算如下：MCCi，j-max(MCCi，MCCj)，其中MCCi及MCCj对应于各自决定因素i及j从AUC获得及MCCi，j由所述对获得。冷热色表示决定因素的组合，多个决定因素对组合分类准确度与个体决定因素的准确度比较分别是较高及较低的。
图14A-14B：另外的生物标志物的水平可以与CRP结合，以提高总体诊断表现。常规使用的CRP截止值(20微克/毫升及80微克/毫升)以一红线标记。(A)NGAL。一实施方案NGAL截止值(150纳克/毫升)以一蓝线标记。(B)新喋呤。一实施方案新喋呤截止值(4皮克/毫升)以一蓝线标记。
图15A-15B：另外的生物标志物的水平可以与TRAIL结合，以提高总体诊断表现。一实施方案TRAIL截止值(70皮克/毫升)以一红线标记。(A)NGAL。一实施方案NGAL截止值(150纳克/毫升)以一蓝线标记。(B)新喋呤。一实施方案新喋呤截止值(4皮克/毫升)以一蓝线标记。
图16A-16B：另外的生物标志物的水平可以与IP-10结合，以提高总体诊断表现。一一实施方案IP-10截止值(500皮克/毫升)以一红线标记。(A)NGAL。一实施方案NGAL截止值(150纳克/毫升)以一蓝线标记。(B)新喋呤。一实施方案新喋呤截止值(4皮克/毫升)以一蓝线标记。
图17A-17B：其他生物标志物可与CRP-TRAIL-IP-10在区分细菌及病毒感染的儿童时，获得更高的灵敏度(及更低的特异性)。由CRP-TRAIL产生的病毒，细菌及模棱两可的免疫分数-IP-10特征分别由蓝色，红色及灰色区域标记(病毒小于35，模棱两可介于35至65之间，细菌大于65)。(A)NGAL。一实施方案NGAL截止值(150纳克/毫升)以一蓝线标记。(B)新喋呤。一实施方案新喋呤截止值(4皮克/毫升)以一条蓝线标记。
图18A-18B：其他生物标志物可与CRP-TRAIL-IP-10特征以在区分细菌及病毒感染的成人时获得更高的灵敏度(及更低的特异性)。由CRP-TRAIL产生的病毒，细菌及模棱两可的免疫分数-IP-10特征分别由蓝色，红色及灰色区域标记(病毒<35，Equivocal 35-65，细菌>65)。(A)NGAL。一实施方案NGAL截止值(150纳克/毫升)以一蓝线标记。(B)新喋呤。一实施方案新喋呤截止值(4皮克/毫升)以一条蓝线标记。
具体实施方式
本发明在其一些实施方案中涉及与细菌、病毒及混合(即细菌及病毒共感染)感染有关的特征及决定因素的鉴定。更具体地发现某些决定因素在细菌、病毒及混合(即细菌及病毒共感染)的对象以及非感染疾病的且健康的对象中以一种统计学显着的方式差异地表达。
在详细说明本发明的至少一个实施方案之前，应当理解地，本发明不一定限于其下文描述或实施方案示例的细节的应用。本发明能够具有其他实施方案或者以各种方式被实践或执行。
在本发明的发明人的PCT国际专利申请案公开第WO2013/117746号中已经公开了区分细菌及病毒感染的方法。寻求扩大可以帮助准确诊断的多个决定因素的数量，本发明的发明人现在已经进行了另外的临床实验，并且已经确定了可用于所述目的的其他决定因素。
此外，本发明的发明人现在已经示出，这些多个决定因素中的一些结合先前公开的决定因素或先前公开的决定因素组合的分析，可以改善诊断测试的灵敏度，在某些情况下，以特异性降低为代价。
患者细菌的正确识别是非常重要的，因为这些患者需要抗生素治疗，在某些情况下需要更积极的管理(住院治疗，另外的诊断检查等)。患者细菌的错误分类增加了发病率及死亡率的机会。因此，尽管特异性可能降低，区分细菌及病毒感染的一生物标志物或诊断检验的灵敏度的增加是被需要的。
同时进一步减少本发明实践，本发明的发明人现在已经发现对于特定的多个决定因素，所述不同类型的感染的阈值水平是依赖于年龄的。因此，本发明的发明人得出结论，对于那些决定因素，重要的是考虑所测试的对象的年龄。
因此，根据本发明的一第一方面提供一种测定一对象的一感染类型的方法包含测量源自所述对象的一样本中的一第一决定因素及一第二决定因素的浓度，其中所述第一决定因素被选自于由表1列出的多个决定因素组成的群组，所述第二决定因素被选自于由表2列出的多个决定因素的群组，其中所述浓度用以表示所述感染类型。
根据本发明的另一方面，提供了一种测定一对象的一感染类型的方法，包含测量源自于一对象的衍生的样本中由表1列出的仅一种决定因素的浓度，其中所述浓度用以表示所述感染类型。
根据本发明的又一方面，一种测定一对象的一感染类型的方法，包含测量源自所述对象的一样本中被选自于由表1列出的至少两个决定因素的浓度，其中浓度用以表示所述感染类型。在本发明的一个方面，这些决定因素包含至少一个决定因素是由表1列出，并且至少一个决定因素是由表2列出。在本发明的另一方面，这些决定因素包含由表1列出的至少两个。
表1
表2
在某些情况下，基于国际人类基因组织命名委员会(HGNC)分配的所述官方字母缩写或基因符号来确定基因产物的所述决定因素。
在一些实施方案中，可以分析附加参数的水平，例如ANC(绝对嗜中性粒细胞计数)、ALC(绝对淋巴球计数)、Neu(中性粒细胞)(％)、Lym(淋巴细胞百分比)(％)、Mono(单核细胞百分比)(％)、温度、症状发作时间、年龄、肌酸酐(Cr)、钾(K)、脉搏及尿素。
在其他实施方案中，可以分析不同参数的水平，例如被选自由下述组成的群组：ARG1(精氨酸酶)、ARPC2(肌动蛋白相关蛋白2/3复合体亚基2)、ATP6V0B(V型质子ATP酶21kDa蛋白脂质亚基)、BILI(胆红素)、BRI3BP(bri3结合蛋白抗体)、CCL19-MIP3B(巨噬细胞炎性蛋白3β)、CES1(羧酸酯酶1)、CORO1A(冠蛋白1A)、EOS(嗜酸性粒细胞)(％)、HERC5(百域和RLD 5)、IFI6(干扰素α诱导蛋白6)、IFIT3(干扰素诱导的跨膜蛋白3)、KIAA0082、LIPT1(脂酰基转移酶1)、LRDD(富含亮氨酸重复死亡结构域蛋白)、MCP-2(单核细胞趋化蛋白2)、NA(钠)、PARP9(聚(ADP-核糖)聚合酶9)、PTEN(磷酸酯酶与张力蛋白同源物)、QARS(谷氨酰-tRNA合成酶)、RAB13(RAS癌基因家族成员13)、RPL34(核糖体蛋白L34)、SART3(T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3)、TRIM22(含三联基元22)、UBE2N(泛素蛋白连接酶2N)、WBC(全血计数)、XAF1(X染色体连锁的凋亡抑制蛋白相关因子1)及ZBP1(Z－DNA结合蛋白1)。
在另一个实施方案中，传统实验室的风险因素及临床参数的水平也可被测量。这些因素及参数在下文进一步描述。
PCT国际专利申请案公开第WO2013/117746号中提供了与本文揭露的可一起测量的附加决定因素，其内容通过引用并入本文且PCT国际专利申请第IL2015/050823号中，其内容通过引用并入本文。
本发明的一些实施方案中：(i)能够准确区分一广泛范围的细菌与病毒感染的；(ii)能够快速诊断(几分钟内)；(iii)避免在身体的一部分天然菌群的非病原菌的“假阳性”鉴定；(iv)允许混合及纯病毒感染之间的准确区分，以及(v)允许在病原体不能接近的情况下进行诊断。
为了解决混合感染诊断及治疗的临床挑战，本发明的一些方面包含一种区分混合感染(尽管存在病毒，仍需要抗生素治疗)及纯病毒感染(不需要抗生素治疗)。
本发明的一些方面还解决了在身体一部分天然菌群的非致病菌株的细菌引起的“假阳性”诊断的挑战。其通过测量来自宿主而不是病原体的生物标记物来实现的。
本发明的另一方面能够诊断对于存在或不存在移生菌落(例如作为天然菌群的一部分的细菌及病毒)都无变化的不同感染。这是现今传染病诊断的主要挑战之一：来自移生菌落的“假阳性”。
重要的是，本发明的一些方面不需要直接接触病原体，因为免疫系统在整个身体中循环，从而在病原体不能接近的情况下便于诊断。
本发明的另一方面是生物标记物可以被测量的部分，其影响在临床环境中可以进行测定的容易度，特别是护理点。例如，测量在血清或血浆部分蛋白质比较在白细胞级分中的核酸或细胞内蛋白(后者需要另外的实验步骤，其中白细胞从全血样本中分离、洗涤及裂解)。因此，本发明的一些方面还描述了血清及血浆的基础蛋白质特征物可以在临床上使用各种免疫测定法容易地测量。
本发明的其他方面提供通过检测与一感染相关的多个决定因素用于鉴别具有感染的多个对象的方法，包含对所述感染无症状的对象。这些特征物及决定因素也可用于监测正在接受治疗及治疗感染的对象，以及用于选择或更改在具有一感染的对象中有效的诊断、治疗及疗法。
下文描述了本发明中的示例性决定因素的测量。
CRP：C-反应蛋白；CRP的另外的别名包含但不限于RP11-419N10.4及PTX1。
人类的CRP的一个示例性氨基酸序列如下文所示在SEQ ID NO：1中阐述。
TRAIL：通过此基因编码的蛋白质是属于TNF(肿瘤坏死因子)配体家族的细胞因子。本发明考虑到测量此种蛋白质的可溶性及/或膜的形式。在一个实施方案中，仅测量此种蛋白质的可溶形式。所述基因的其他名称包含但不限于APO2L、TNF相关凋亡诱导配体、TNFSF10及CD253。此种蛋白质结合TNF受体超家族的几个成员，如TNFRSF10A/TRAILR1、TNFRSF10B/TRAILR2、TNFRSF10C/TRAILR3、TNFRSF10D/TRAILR4，也可能与TNFRSF11B/OPG结合。
TRAIL的示例性氨基酸序列在SEQ ID NO：2或3中阐述。
IP10：通过此基因编码CXC亚家族的一个趋化因子及受体CXCR3的配体。所述基因的其他名称包含但不限于：CXCL10、Gamma-IP10、INP10及趋化因子(C-X-C motif)配体10。
IP10的一个示例性氨基酸序列在SEQ ID NO：4中阐述。
IL1RA：通过此基因编码的蛋白是属于白细胞介素1受体家族的一种细胞因子受体。所述基因的其他名称包含但不限于：CD121A、IL-1RT1、p80、CD121a抗原、CD121A、IL1R及IL1ra。
PCT：降钙素原(PCT)激素降钙素的一肽前体，后者涉及钙稳态。
TREM1：在骨髓细胞1上表达的触发受体；TREM1的另外的别名是CD354及TREM-1。
RSAD2：激进的S-腺苷甲硫氨酸结构域蛋白2；RSAD2另外的别名包含但不限于2510004L01Rik、cig33、cig5及vig1。
MX1/MXA：粘液病毒(流感病毒)抗性蛋白1；MX1的另外的别名包含但不限于IFI-78K、IFI78、MX及MxA。
TRAILR3/TNFRSF10C：通过此基因编码的蛋白是TNF受体超家族的一员。
此蛋白质的示例性氨基酸序列在SEQ ID NO：5或6中阐述。
TRAILR 4/TNFRSF10D：通过此基因编码的蛋白质是TNF受体超家族的一员。
此蛋白质的示例性氨基酸序列在SEQ ID NO：7或8中阐述。
TRAIL-R1/TNFRSF10A：通过此基因编码的蛋白是TNF受体超家族的一员。此蛋白质的示例性氨基酸序列在SEQ ID NO：9、10或11中阐述。
TRAIL-R2/TNFRSF10B：通过此基因编码的蛋白是TNF受体超家族的一员，并含有一个细胞内死亡域。此蛋白质的示例性氨基酸序列在SEQ ID NO；12、13或14中阐述。
NGAL：嗜中性粒细胞明胶酶相关性脂笼蛋白(NGAL)也称为脂笼蛋白-2(LCN2)，也称为致癌基因24p3。NGAL的一个示例性氨基酸序列在SEQ ID NO：15中阐述。
MMP8：基质金属蛋白酶8(MMP8)是一种胶原切割酶。基质金属蛋白8的示例性氨基酸序列在SEQ ID NO：16-18中阐述。
新喋呤：新喋呤是鸟苷三磷酸的分解代谢产物，一嘌呤核苷酸。新喋呤属于被称为蝶啶的化学基团。
皮质醇：皮质醇是一种类固醇激素，更具体地是一糖皮质激素，其由肾上腺皮质的筋膜产生。其是为了应对压力及低水平的血糖释放的。
定义：
本文所用术语“决定因素”是指在身体中生产的一种多肽或化学试剂，其可以用作感染及/或感染类型的一种标记物。在一个具体实施方案中，所述决定因素不是一RNA分子。
在一实施方案中，所述决定因素是一多肽。
在另一实施方案中，所述决定因素是一激素。
在另一实施方案中，所述决定因素是一第二信使。
在另一实施方案中，所述决定因素是一代谢物。
根据一具体实施方案，所述决定因素是可溶的或分泌的，并且存在于不同的体液如血清、血浆、尿液、脑脊液、痰液、汗液、粪便、精液等的细胞内。
“传统实验室风险因素”包含分离或衍生自对象样本的生物标志物，目前在临床实验室进行评估，并用于传统的全球风险评估算法，如绝对嗜中性粒细胞计数(简称ANC)、绝对淋巴细胞计数(简称ALC)、白细胞计数(简称WBC)、嗜中性粒细胞％(定义为多个嗜中性粒细胞的白细胞的分数，简称Neu(％))、淋巴细胞百分比(定义为多个淋巴细胞的白细胞的分数，简称Lym(％))、单核细胞％(定义为多个单核细胞的白细胞的分数，简称Mon(％))，钠(简称Na)、钾(简称K)、胆红素(简称Bili)。
“临床参数”包含对象的健康状况或其他特征的非样本或非分析物的生物标志物，例如但不限于年龄(Age)、种族(RACE)、性别(Sex)、核心体温(简称为“温度”)、最初出现症状的最大核心体温(缩写为“最高体温”)、最初出现症状时间(缩写为“症状发作时间”)或家族史(缩写为FamHX)。
“感染参考表达图谱”是与一生物样本(或群体或样本集)的评估产生的两个或多个决定因素相关联的一组值。
“非感染性疾病的对象”是指疾病不是由一传染病(例如细菌或病毒)引起的疾病的一对象。“急性感染”的特点是疾病发病迅速，一相对短暂的症状时期，并在几天内解决。
“慢性感染”是一种缓慢发展并持续很长时间的感染。可能导致慢性感染的病毒包含丙型肝炎及艾滋病。急性及慢性感染之间的一个区别是，在急性感染期间，免疫系统通常会产生针对感染因子的IgM+抗体，而感染的慢性期通常是IgM-/IgG+抗体的特征。此外，急性感染引起免疫媒介的坏死过程，而慢性感染常常引起炎性媒介的纤维化过程及惊慌(例如肝脏中的丙型肝炎)。因此，急性及慢性感染可引发不同的潜在免疫机制。
感染类型是指细菌感染、混合感染、病毒感染、无感染、感染性或非感染性。
通过“划入”一感染意味着所述对象具有这种感染类型。
通过“排除”一感染意味着所述对象不具有这种感染类型。
“自然菌群”或“移生菌落”是指可能存在于健康无症状的对象及生病的对象中的微生物，如细菌或病毒。
“抗病毒治疗”包含一种化合物、药物、方案或当由患有病毒感染的一对象执行的动作可以有助于所述对象从感染恢复或缓解症状。抗病毒治疗的实例包含但不限于以下药物的施用：奥司他韦、RNAi抗病毒药、单克隆抗体注射剂、扎那米韦及神经酰胺酶阻断剂。
“TP”是真阳性，意味着准确地反映测试活动的阳性测试结果。例如，本发明所述的上下文中一TP，例如但不限于真正地分类一细菌感染。
“TN”是真阴性，意味着准确地反映测试活动的阴性测试结果。例如在本发明所述的上下文中一TN，例如但不限于真正地分类一病毒感染。
“FN”是假阴性，意味着一个结果显示为阴性，但不能揭示的一情况。例如，在本发明所述的上下文中一FN，例如但不限于，将一细菌感染错误分类为一病毒感染。
“FP”是假阳性，意味着被错误地分类为一个阳性类别的测试结果。例如在本发明所述的上下文中一FP，例如但不限于，将一病毒感染错误地分类为一细菌感染。
“灵敏度”通过TP/(TP+FN)或疾病对象的真阳性分数计算。
“特异性”通过TN/(TN+FP)或非疾病或正常对象的真阴性分数计算。
“总准确度”通过(TN+TP)/(TN+FP+TP+FN)计算。
“阳性预测值”或“PPV”通过TP/(TP+FP)或阳性测试结果的真阳性分数计算。其本质上受到疾病流行及要测试的群体的验前概率影响。
“阴性预测值”或“NPV”通过TN/(TN+FN)或阴性测试结果的真阴性分数计算。其也本质上受到受到疾病流行及要测试的群体的验前概率影响。参见例如O'Marcaigh AS，Jacobson RM，“估计诊断测试的预测值，如何防止误导或混乱的结果”，临床儿科期刊(Clin.PED.)1993，32(8)：485-491，讨论了一检验的特异性、灵敏度、阳性及阴性预测值，例如一临床诊断测试。
“MCC”(Mathwes相关系数)计算如下：MCC＝(TP*TN–FP*FN)/{(TP+FN)*(TP+FP)*(TN+FP)*(TN+FN)}^0.5其中TP、FP、TN、FN分别为真阳性、假阳性、真阴性及假阴性。值的注意的是，MCC值范围在-1到+1之间，分别表示完全错误及完美的分类。MCC为0表示随机分类。已经证明，MCC将灵敏度及特异性结合成一单一度量是有用的(Baldi，Brunak等人2000)。在不平衡分类大小的情况下，其也可用于测量及优化分类准确度(Baldi，Brunak等人2000)。
通常，对于使用一次连续诊断测试测量的二元疾病状态分类方法，总结了所述灵敏度及特异性根据Pepe等人的“接受者操作特征(ROC)曲线”，“测量诊断，预后或筛选标记物的表现几率比的限制”Am.J.Epidemiol 2004，159(9)：882-890，并由曲线下面积(AUC)或c统计下总结，一个指标，允许在整个测试(或测定)切割点范围内仅使用单一值来表示测试，测定或方法的灵敏度及特异性。另见例如，Shultz的“临床解释实验室程序”，第十四章，Teitz临床化学基础，Burtis及Ashwood(编辑)，第四版，1996年，W.B.桑德斯公司，第192-199页；及Zweig等人的“ROC曲线分析：显示血清脂质及载脂蛋白浓度在鉴定冠状动脉疾病中的关系的实例”，Clin.Cook，1992，38(8)：1425-1428。使用似然函数、优势比、信息理论、预测值、校准(包含拟合优度)及重新分类测量的替代方法被总结根据Cook，“使用及滥用风险预测中的接收者操作特征曲线”，Circulation 2007，115：928-935。
“准确度”是指一测量或计算量(测试报告值)与其实际(或真实)值的一致性。临床准确度与真实结果的比例(真阳性(TP)或真阴性(TN))对错误分类结果(假阳性(FP)或假阴性(FN)))有关，可被称为一灵敏度、特异性、阳性预测值(PPV)或阴性预测值(NPV)、Matheus相关系数(MCC)或一般似然性、优势比、接收者操作特征(ROC)曲线、曲线下面积(AUC)及其他衡量方式。
“公式”、“算法”或“模型”是采用一个或多个连续或分类输入(这里称为“参数”)并计算一输出值的任何数学方程式、算法、分析或编程过程或统计技术，有时称为一“指标”或“指标值”。“公式”的非限制性示例包含总和、比率及回归运算符，例如系数或指数、生物标志值转换及归一化(包含但不限于基于临床决定因素的归一化图表，例如性别、年龄或种族)、解法及指标、统计分类模型及对历史群体进行培训的神经网络。在决定因素中的特别有用的是线性及非线性方程及统计分类分析，以测定在一对象样本中检测的决定因素与所述对象具有一感染或某种类型的感染的概率之间的关系。特别关注的是典型调查及组合图解法、特别有用的是结构和及语法统计分类算法及索引创建方法，利用模式识别特征，包含已建立的技术如互相关、主成分分析(PCA)、因子旋转、逻辑回归(LogReg)、线性判别分析(LDA)、特征基因(Eigengene)线性判别分析(ELDA)、支持向量机(SVM)、随机森林模型(RF)、递归分区树(RPART)以及其他相关决策树分类技术、缩小重心算法(SC)、逐步回归(StepAIC)、第k个最近邻居法(Kth-Nearest Neighbor)、提升算法(Boosting)、决策树方法(Decision Trees)、神经网络、贝叶斯网络，及隐马尔可夫模型(Hidden Markov Models)等。其他技术可用于存活分析及事件史危害分析，包含技术人员熟知的Cox(考克斯)、Weibull(威布尔)、Kaplan-Meier(卡普兰-梅尔)及Greenwood(格林纳达)模型。许多这些技术可以与决定因素选择技术相结合，例如前向选择、向后选择或逐步选择、完整列举给定大小的潜在典型调查、遗传算法、或者其自己的技术本身包含生物标志物选择方法。这些可能与信息标准相结合，例如赤池信息量准则(AIC)或贝叶斯信息准则(BIC)、以量化额外的生物标志物与模型改进之间的权衡、并有助于最小化过度服务。所得到的预测模型可以在其他研究中验证，或者在他们最初受培训的研究中交叉验证、使用Bootstrap、留一法(LOO)及10次交叉验证(10-fold CV)。在各个步骤中，可以根据本领域已知的技术通过价值置换来估计错误发现率。“健康经济效用函数”是一种公式，其来源于在理想化的合适患者群体中的一系列临床结果的预期概率的组合，在将诊断或治疗介入引入到护理标准之前及之后。其包含对这种介入的准确度，有效性及表现特征的评估，以及与每个结果相关联的成本及/或价值衡量(效用)，可能来自造成每个结果的实际医疗系统的护理成本(服务、用品、设备及药物等)及/或作为每个质量调整生命年(QALY)的估计可接受的价值。在预测结果中，结果预测的群体数量乘以相应结果预期效用的乘积的总和是给定护理标准的总健康经济效用。(i)有介入的护理标准计算的总健康经济效用与(ii)无介入的护理标准计算的总健康经济效用之间的差异造成了健康经济成本或介入价值的一个总体测量。其本身可能会被分为整个患者群体(或仅在介入群体之间)被分析以获得每单位介入的成本，及引导这样的决定作为健康系统接受的市场定位、定价及假定等。这样的健康经济效用函数通常用于比较介入的成本效益，但也可能是转化为评估健康护理系统愿意支付的每个QALY的可接受的价值，或者一新介入所需的可接受的成本-效果临床表现特征。
对于本发明的诊断(或预后)介入，由于每个结果(在疾病分类诊断测试中可能是TP，FP，TN或FN)具有不同的成本，所以健康经济效用函数可以优先地偏向特异性高于灵敏度，或NPV高于PPV基于临床情况及个体结果成本及价值，从而提供另一种衡量健康经济表现及价值的方法，其可能与更直接的临床或分析表现测量不同。这些不同的测量及相关权衡通常仅在完美测试的情况下收敛，零错误率(也称为零预测对象结果错误分类或FP及FN)，表现测量将有利于缺陷，但在不同程度上。
“测量(Measuring或measurement)”或“检测(detecting或detection)”是指评估临床或对象来源的样本中给定物质的存在、不存在，数量或总量(可以是一有效量)包含这样的物质的定性或定量的浓度水平的衍生，或以其他方式评估对象非分析物临床参数或临床决定因素的价值或分类。
“分析准确度”是指所述测量过程本身的再现性及可预测性，并且可以总结为以下测量：变量系数(CV)、皮尔森相关系数(Pearson correlation)以及相同样本或对照组的一致性及校准测试在不同时间、用户、设备及/或多个试剂。评估新生物标志物的这些及其他考虑因素也总结在Vasan,2006。
“表现”涉及诊断或预后测试的整体有用性及质量，包括临床及分析准确度、其他分析及过程特征，如使用特征(如稳定性、易用性)，健康经济价值及相对性测试成分的成本。这些因素中的任何一个可能是优异表现的来源，因此可能是测试的有用性，并且可以通过适当的“表现指标”来衡量，例如AUC和MCC、结果时间、保质期等。
本发明的上下文中的“样本”是从一对象分离的一生物样本，可以以例如而非限制的方式包含全血、血清、血浆、唾液、粘液、呼吸、尿液、脑脊液、痰液、汗液、粪便、头发、精液、活组织检查、鼻漏、组织活检、细胞学样本、血小板、网织红细胞、白细胞、上皮细胞或全血细胞。
根据一个具体示例，所述样本是一血清样本。
“统计地显着”是指的变化都大于机会单独发生的可能(这可能是一个“假阳性”)。统计学意义可以通过所述技术中已知的任何方法进行测定。常用的显着的测量包含p值，表示所得到的结果的概率至少与一给定的数据点一样极端，假设所述数据点是单独机会的结果。一结果通常在一p值为0.05以下时被认为是非常显着的。
在本发明的所述上下文中的“对象”可以是一哺乳动物(例如，人类、狗、猫、马、牛、羊、猪、山羊)。根据另一个实施方案，所述对象是一鸟类(例如，鸡、火鸡、鸭、鹅)。根据一个具体实施方案，所述对象是一人类。一对象可以是男性或女性。一对象可以是先前被诊断或鉴定为具有一感染，并且可选地已经经历或正在进行所述感染的一治疗介入。或者，一对象也可以是先前未被诊断为感染。例如，一对象可以是一个或多个具有一感染风险因子的对象。
在本发明的上下文中，可以使用以下缩写：抗生素(Abx)、不良反应(AE)、任意单位(AU)、全血计数(CBC)、病例报告表(CRF)、胸部X光(CXR)、电子病例报告表(eCRF)、食品及药物管理局(FDA)、良好临床实践(GCP)、胃肠道(GI)、胃肠炎(GE)、国际协调会议(ICH)、传染病(ID)、体外诊断(IVD)、下呼吸道感染(LRTI)、心肌梗塞(MI)、聚合酶联锁反应(PCR)、口服(P.O)、经由直肠(P.R)、护理标准(SoC)、标准操作程序(SOP)、尿道感染(UTI)、上呼吸道感染(URTI)。
本发明的方法及使用
本文公开的所述方法用于识别具有一感染或一特定感染类型的对象。感染类型是指细菌感染、病毒感染、混合感染、无感染(即非感染性)。更具体地，使用本发明的一些方法来区分具有一细菌感染、一病毒感染、一混合感染(即细菌及病毒共感染)的患者、一非感染性疾病的患者及健康个体。本发明的一些方法也可用于监测或选择具有感染的对象的一治疗方案，及筛选先前未被诊断为具有感染的对象，如展现多个危险因素发展中的一感染的对象。本发明的一些方法用于识别及/或诊断对于一感染无症状的对象。“无症状”是指不表现传统体征及症状。
所述术语“革兰氏阳性菌”是通过革兰氏染色染成深蓝色的细菌。革兰阳性微生物能够保留结晶紫色斑点，因为在细胞壁中有高含量的肽聚糖。
所述术语“革兰氏阴性细菌”是在革兰氏染色方案中没有保留结晶紫染料的细菌。
所述术语“非典型细菌”是不属于传统“革兰氏”群组之一的细菌。其通常虽然并不总是细胞内的细菌病原体。其包含但不限于支原体属(Mycoplasmas spp.)、军团菌属(Legionella spp.)、立克次氏体(Lickettsiae spp.)及衣原体属(Chlamydiae spp.)。
如本文所用，感染意在包含病毒或细菌来源的任何感染性因子。所述细菌感染可能是革兰氏阳性、革兰氏阴性菌或非典型细菌的结果。
通过测量对象衍生的样本中有效数量(其可以是一个或多个)的决定因素的量(包含存在或不存在)来鉴定具有感染的对象。测定决定因素的水平的临床地显着变化。或者，将所述量与参考值进行比较。然后识别与参考值相比较的对象样本中表达决定因素的量及模式的变化。在各种实施方案中，测量二、三、四、五、六、七、八、九、十或更多的决定因素。在各种实施方案中，不超过两个、不超过三个、不超过四个决定因素。
在某些实施方案中，决定因素的组合包含在表1中列出的第一决定因素的测量，及表2中列出的第二决定因素。
根据一个具体实施方案，所述第一决定因素是a1酸糖蛋白、脂联素、血管生成素、血管生成素1、血管生成素2、APRIL、BAFF、BDNF、CD 23、CD14、CD142、CD27、CD95、凝聚素、补体因子D、心房利钠胜肽转化酶、CXCL13、胱抑蛋白C、Dkk1、E钙粘蛋白、E选素(E Selectin)、内皮抑制素、胎球蛋白A、GCP2、GDF15、ICAM1、IGFBP3、IL18、IL19、瘦素、瘦素R、LIGHT、MBL、MIF、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、髓过氧化物酶、新喋RNA、NGAL、骨桥蛋白、骨保护素、P选择素、PCSK9、正五聚蛋白3、组织蛋白原B、颗粒蛋白前体抗原、MMP10酶原、前列腺素E2、RBP4、抵抗素、SLPI、P物质、TFPI、、血小板反应蛋白2、Tie2、uPAR、VCAM1、VEGF C或维生素D结合蛋白。在另一个实施方案中，所述第一决定因素是NGAL、抵抗素、MMP8、正五聚蛋白3、E选素(ESelectin)、MMP7、髓过氧化物酶、骨桥蛋白、PCSK9、组织蛋白原B、A1酸糖蛋白、GDF15、颗粒蛋白前体抗原、脂联素、凝聚素、心房利钠胜肽转化酶、新喋呤、胱抑素C、CD27、E钙粘蛋白、补体因子D、IGFBP3、GCP2、RBP4、CD14或MMP10酶原。
在又一个实施方案中，所述第一决定因素是NGAL、MMP8或新喋呤。
根据另一个实施方案，所述第二决定因素是CRP、TRAIL或IP-10。
在一个实施方案中，本发明的发明人考虑分析不超过两个决定因素以区分细菌及病毒感染。
示例性对包含但不限于CRP及NGAL；
示例性对包含但不限于CRP及NGAL；CRP及MMP8；CRP及新喋呤；TRAIL及NGAL；TRAIL及MMP8；TRAIL及新喋呤；IP-10及NGAL；IP-10及MMP8；IP-10及新喋呤；IL1R及NGAL；IL1R及MMP8；IL1R及新喋呤；降钙素原及NGAL；降钙素原及MMP8；降钙素原及新喋呤；SAA及NGAL；SAA及MMP8；SAA及新喋呤；TREM1及NGAL；TREM1及MMP8；TREM1及新喋呤；TREM2及NGAL；TREM2及MMP8；TREM2及新喋呤；MX1及NGAL；MX1及MMP8；MX1及新喋呤；RSAD2及NGAL；RSAD2及MMP8；RSAD2及新喋呤。
另外考虑的示例性对包含CRP及TRAILR3/TNFRSF10C、CRP及TRAILR4/TNFRSF10D、CRP及TRAIL-R1/TNFRSF10A及CRP及TRAIL-R2/TNFRSF10B。
其他示例性对包含TRAIL及TRAILR3/TNFRSF10C；TRAIL及TRAILR4/TNFRSF10D；TRAIL及TRAIL-R1/TNFRSF10A；及TRAIL及TRAIL-R2/TNFRSF10B。
其他示例性对包含IP10及TRAILR3/TNFRSF10C、IP10及TRAILR4/TNFRSF10D、IP10及TRAIL-R1/TNFRSF10A以及IP10及TRAIL-R2/TNFRSF10B。
其他示例性对包含新喋呤及降钙素原；或NGAL及降钙素原。
其它示例性对包含IL1-Ra及TRAILR3/TNFRSF10C、IL1-Ra及TRAILR4/TNFRSF10D、IL1-Ra及TRAIL-R1/TNFRSF10A，以及IL1-Ra及TRAIL-R2/TNFRSF10B。
其他示例性对包含降钙素原及TRAILR3/TNFRSF10C、降钙素原及TRAILR4/TNFRSF10D、降钙素原及TRAIL-R1/TNFRSF10A及降钙素原及TRAIL-R2/TNFRSF10B。
其他示例性对包含sTREM及TRAILR3/TNFRSF10C、sTREM及TRAILR4/TNFRSF10D、sTREM及TRAIL-R1/TNFRSF10A以及sTREM及TRAIL-R2/TNFRSF10B。
其他示例性对包含RSAD2及TRAILR3/TNFRSF10C、RSAD2及TRAILR4/TNFRSF10D、RSAD2及TRAIL-R1/TNFRSF10A以及RSAD2及TRAIL-R2/TNFRSF10B。
其他示例性对包含MX1及TRAILR3/TNFRSF10C、MX1及TRAIL-R1/TNFRSF10A、MX1及TRAIL-R2/TNFRSF10B以及MX1及TRAILR4/TNFRSF10D。
本发明的发明人考虑的另外的对包含TRAIL及MX1；TRAIL及RSAD2；TRAIL及sTREM；及TRAIL及IL1-Ra。
示例性对包含CRP及NGAL、CRP及a1酸性糖蛋白/ORM1、CRP及IL18、CRP及CXCL6、CRP及MBL、CRP及OSM/制瘤素M、CRP及TNFSF14以及CRP及CD14。
其他示例性对包含TRAIL及NGAL、TRAIL及a1酸性糖蛋白/ORM1、TRAIL及IL18、TRAIL及CXCL6、TRAIL及MBL、TRAIL及OSM/制瘤素M、TRAIL及TNFSF14以及TRAIL及CD14。
其他示例性对包含IP10及NGAL、IP10及a1酸性糖蛋白/ORM1、IP10及IL18、IP10及CXCL6、IP10及MBL、IP10及OSM/制瘤素M、IP10及TNFSF14以及IP10及CD14。
其他示例性对包含IL1-Ra及NGAL、IL1-Ra及a1-酸性糖蛋白/ORM1、IL1-Ra及IL18、IL1-Ra及CXCL6、IL1-Ra及MBL、IL1-Ra及OSM/制瘤素M、Ra及TNFSF14以及IL1-Ra及CD14。
其他示例性对包含降钙素原及NGAL、降钙素原及a1-酸性糖蛋白/ORM1、降钙素原及IL18、降钙素原及CXCL6、降钙素原及MBL、降钙素原及OSM/制瘤素M、降钙素原及TNFSF14以及降钙素原及CD14。
其他示例性对包含sTREM及NGAL、sTREM及a1酸性糖蛋白/ORM1、sTREM及IL18、sTREM及CXCL6、sTREM及MBL、sTREM及OSM/制瘤素M、sTREM及TNFSF14以及sTREM及CD14。
其他示例性对包含RSAD2及NGAL、RSAD2及a1酸性糖蛋白/ORM1、RSAD2及IL18、RSAD2及CXCL6、RSAD2及MBL、RSAD2及OSM/制瘤素M、RSAD2及TNFSF14以及RSAD2及CD14。
其他示例性对包含MX1及NGAL、MX1及a1酸性糖蛋白/ORM1、MX1及IL18、MX1及CXCL6、MX1及MBL、MX1及OSM/制瘤素M、MX1及TNFSF14以及MX1及CD14。
应当理解，来自群组2的两个、三个、四个或更多决定因素可以与来自群组1的至少一个决定因素一起测量。
因此，例如TRAIL及CRP可能与新喋呤一起测量；TRAIL及CRP可能与NGAL一起测量；TRAIL及CRP可能与MMP8一起测量；TRAILR3/TNFRSF10C；TRAIL及CRP可能与TRAILR4/TNFRSF10D一起测量；TRAIL及CRP可能与TRAIL-R1/TNFRSF10A一起测量；TRAIL及CRP可能与TRAIL-R2/TNFRSF10B一起测量。
或者，TRAIL及IP10可能与新喋呤一起测量；TRAIL及IP10可能与NGAL一起测量；TRAIL及IP10可能与MMP8一起测量；TRAIL及IP10可能与TRAILR3/TNFRSF10C一起测量；TRAIL及IP10可能与TRAILR4/TNFRSF10D一起测量；TRAIL及IP10可能与TRAIL-R1/TNFRSF10A一起测量；TRAIL及IP10可能与TRAIL-R2/TNFRSF10B一起测量。
或者，CRP及IP10可能与新喋呤一起测量；CRP及IP10可能与NGAL一起测量；CRP及IP10可能与MMP8一起测量；CRP及IP10可能与TRAILR3/TNFRSF10C一起测量；CRP及IP10可能与TRAIL-R1/TNFRSF10A一起测量；及CRP及IP10可能与TRAIL-R2/TNFRSF10B一起测量。
因此，例如TRAIL及CRP可能与NGAL一起测量；TRAIL及CRP可能与a1-酸性糖蛋白/ORM1一起测量；TRAIL及CRP可能与IL18一起测量；TRAIL及CRP可能与CXCL6一起测量；TRAIL及CRP可能与MBL一起测量；TRAIL及CRP可能与OSM/制瘤素M一起测量；TRAIL及CRP可能与TNFSF14及TRAIL一起测量，CRP可能与CD14一起测量。
或者TRAIL及IP10可能与NGAL一起测量；TRAIL及IP10可以与a1-酸性糖蛋白/ORM1一起测量；TRAIL及IP10可能与IL18一起测量；TRAIL及IP10可能与CXCL6一起测量；TRAIL及IP10可能与MBL一起测量；TRAIL及IP10可能与OSM/制瘤素M一起测量；TRAIL及IP10可能与TNFSF14及TRAIL一起测量，IP10可能与CD14一起测量。
或者CRP及IP10可能与NGAL、CRP一起测量，IP10可能与a1-酸性糖蛋白/ORM1一起测量；CRP及IP10可能与IL18一起测量；CRP及IP10可能与CXCL6一起测量；CRP及IP10可能与MBL一起测量；CRP及IP10可能与OSM/制瘤素M一起测量；CRP及IP10可能与TNFSF14及CRP一起测量，IP10可能与CD14一起测量。
根据另一个实施方案，来自表2的三个蛋白质与在表1中至少一决定因素进行测量。示例性组合包含TRAIL、CRP及IP10可能与NGAL一起测量；TRAIL、CRP及IP10可能与新喋呤一起测量；TRAIL、CRP及IP10可能与MMP8一起测量；TRAIL、CRP及IP10可能与TRAILR3/TNFRSF10C一起测量；TRAIL、CRP及IP10可能与TRAILR4/TNFRSF10D一起测量；TRAIL、CRP及IP10可能与TRAIL-R1/TNFRSF10A一起测量；TRAIL、CRP及IP10可能与TRAIL-R2/TNFRSF10B一起测量。
示例性组合包含TRAIL、CRP及IP10可能与NGAL一起测量；TRAIL、CRP及IP10可能与a1酸性糖蛋白/ORM1一起测量；TRAIL、CRP及IP10可能与IL18一起测量；TRAIL、CRP及IP10可能与CXCL6一起测量；TRAIL、CRP及IP10可能与MBL一起测量；TRAIL、CRP及IP10可能与OSM/制瘤素M一起测量；TRAIL、CRP及IP10可能与TNFSF14一起测量；及TRAIL、CRP及IP10可能与CD14一起测量。
在其他实施方案中，多个决定因素的组合包含表1列出的至少两个决定因素的测量。
根据一个具体实施方案，表1中的至少一个决定因素是MMP-8、NGAL或新喋呤。其他考虑的组合包含TRAILR3/TNFRSF10C、TRAILR4/TNFRSF10D、TRAIL-R1/TNFRSF10A、TRAIL-R2/TNFRSF10B。
根据又一个实施方案，表1中的两个决定因素都是被选自由下述组成的群组：MMP-8、NGAL、新喋呤、TRAILR3/TNFRSF10C、TRAILR4/TNFRSF10D、TRAIL-R1/TNFRSF10A及TRAIL-R2/TNFRSF10B。
特定的组合包含MMP-8及NGAL；MMP-8及新喋呤或NGAL及新喋呤。
在某些实施方案中，所述决定因素测量进一步包含一个或多个临床决定因素的测量被选自由下述组成的群组：ANC、ALC、Neu(％)、Lym(％)、Mono(％)、最高体温、症状发作时间、年龄、肌酸酐(Cr)、钾(K)、脉搏及尿素。
在某些实施方案中，所述决定因素或临床决定因素进一步包含一个或多个多肽或临床决定因素的测量被选自由下述组成的群组：ARG1、ARPC2、ATP6V0B、BILI(Bilirubin)、BRI3BP、CCL19-MIP3B、CES1、CORO1A、EOS(％)、HERC5、IFI6、IFIT3、KIAA0082、LIPT1、LRDD、MCP-2、NA(钠)、PARP9、PTEN、RAB13、RPL34、SART3、TRIM22、UBE2N、WBC(全血计数)、XAF1及ZBP1。
在各个方面，所述方法将一病毒感染的对象与具有非感染性疾病的一对象或一健康对象区分开；一细菌感染的对象，从非感染性疾病的一对象或一健康对象区分开；一感染性疾病的对象从非感染性疾病的一对象或一健康对象区分开；一细菌感染对象与一病毒感染对象区分开；一混合感染对象与一病毒感染对象区分开；一混合感染对象与一细菌感染对象区分开以及一细菌或混合感染对象与一病毒感染对象区分开。
在一个方面，所述方法通过测量表1列出的一第一决定因素及表2列出的一第二决定因素来区分一细菌感染对象及一病毒感染对象。
本文提供了多个示例性对。
在一个方面，所述方法通过测量表1列出的至少两种决定因素来区分一细菌感染对象及一病毒感染对象。
本文提供了多个示例性对。
在另一方面，所述方法通过测量表1列出的一第一决定因素及表2列出的一第二决定因素来区分一细菌或混合感染对象及一病毒感染对象。
本文提供了多个示例性对。
在另一方面，所述方法通过测量表1列出的至少两种决定因素来区分一细菌或混合感染对象及一病毒感染对象。
来自表1的示例性决定因素对包含NGAL及MMP8；NGAL及新喋呤；及MMP8及新喋呤。
在另一方面，所述方法通过测量表1列出的一第一决定因素及表2列出的一第二决定因素来区分一感染性疾病的对象从非感染性疾病的一对象或一健康对象。
本文提供了多个示例性对。
在另一方面，所述方法通过测量表1列出的至少两个第一决定因素来区分一感染性疾病的对象从非感染性疾病的一对象或一健康对象。
本文提供了多个示例性对。
在具体实施方案中，本发明包含测定如果一对象是否不具有一细菌感染(即，排除一细菌感染)。
例如，如果测定的TRAIL的多肽浓度高于一预定的第一阈值，则可以排除一细菌感染。任选地，所述方法还包含测定是否一对象具有一病毒感染(即，划入病毒感染)。如果TRAIL的多肽浓度高于一预定的第二阈值，则划入一病毒感染。
在另一个具体实施方案中，本发明包含测定是否一对象不具有一病毒感染(即，排除一病毒感染)。如果测定的TRAIL的多肽浓度低于一预定的第一阈值则排除一病毒感染。任选地，所述方法还包含测定是否一对象具有一细菌感染(即，划入一细菌感染)。如果TRAIL的多肽浓度低于一预定的第二阈值，则划入一细菌感染。
与特定感染类型对应的一些示例性决定因素的指示水平列于表3。
表3
对于TRAILR3/TNFRSF10C，如果所述多肽浓度低于一预定水平则可以划入一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以排除一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以划入一病毒感染。
对于TRAILR4/TNFRSF10D，如果所述多肽浓度低于一预定水平则可以划入一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以排除一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以划入一病毒感染。
对于TRAIL-R1/TNFRSF10A，如果所述多肽浓度低于一预定水平则可以划入一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以排除一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以划入一病毒感染。
对于TRAIL-R2/TNFRSF10B，如果所述多肽浓度低于一预定水平则可以划入一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以排除一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以划入一病毒感染。
对于MMP8，如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以划入一细菌感染。如果所述多肽浓度低于一预定水平则可以排除一细菌感染。如果所述多肽浓度低于一预定水平则可以划入一病毒感染。
对于NGAL，如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以划入一细菌感染。如果所述多肽浓度低于一预定水平则可以排除一细菌感染。如果所述多肽浓度低于一预定水平则可以划入一病毒感染。
对于新喋呤，如果在其中的所述浓度低于一预定水平则可以划入一细菌感染。如果在其中的所述浓度高于一预定水平则可以排除一细菌感染。如果在其中的所述浓度高于一预定水平则可以划入一病毒感染。
对于a1-酸性糖蛋白/ORM1，如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以划入一细菌感染。如果所述多肽浓度低于一预定水平则可以排除一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一第一预定水平且低于一第二预定水平则可以划入一病毒感染。
对于IL18，如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以划入一细菌感染。如果所述多肽浓度低于一预定水平则可以排除一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一第一预定水平且低于一第二预定水平则可以划入一病毒感染。
对于CXCL6，如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以划入一细菌感染。如果所述多肽浓度低于一预定水平则可以排除一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一第一预定水平且低于一第二预定水平则可以划入一病毒感染。
对于MBL，如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以划入一细菌感染。如果所述多肽浓度低于一预定水平则可以排除一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一第一预定水平且低于一第二预定水平则可以划入一病毒感染。
对于OSM/制瘤素M，如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以划入一细菌感染。如果所述多肽浓度低于一预定水平则可以排除一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一第一预定水平且低于一第二预定水平则可以划入一病毒感染。
对于TNFSF14，如果所述多肽浓度低于一预定水平则可以划入一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以排除一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以划入一病毒感染。
对于CD14，如果所述多肽浓度高于一预定水平则可以划入一细菌感染。如果所述多肽浓度低于一预定水平则可以排除一细菌感染。如果所述多肽浓度高于一第一预定水平且低于一第二预定水平则可以划入一病毒感染。
例如，一对象可被诊断为具有一病毒感染、当TRAIL、IP-10、颗粒蛋白前体抗原、脂联素、凝聚素、心房利钠胜肽转化酶、新喋呤、胱抑蛋白C、CD27、E钙粘蛋白、补体因子D、IGFBP3、GCP2、RBP4、CD14及/或MMP10酶原的所述决定因素水平至少为5％、10％、20％、30％、40％、50％、100％、200％、300％或400％高于一细菌感染对象参考值。
例如，一对象可被诊断为具有一细菌感染，当CRP、NGAL、抵抗素、MMP8、正五聚蛋白3、IL1R、E选择素、MMP7、髓过氧化物酶、骨桥蛋白、PCSK9、组织蛋白原B、a1酸糖蛋白、GDF15的多肽水平至少为5％、10％、20％、30％、40％、50％、100％、200％、300％或400％高于一病毒感染对象参考值。
例如，一对象可被诊断为具有一细菌感染，当TRAIL、IP-10、颗粒蛋白前体抗原、脂联素、凝聚素、心房利钠胜肽转化酶、新喋呤、胱抑蛋白C、CD27、E钙粘蛋白、补体因子D、IGFBP3、GCP2、RBP4、CD14、MMP10酶原的决定因素为90％、80％、70％、60％、50％、30％、20％、10％、5％、1％或少于一病毒感染对象或一健康对象参考值。
例如，一对象可被诊断为具有一病毒感染，当CRP、NGAL、抵抗素、MMP8、正五聚蛋白3、IL1R、E选择素、MMP7、髓过氧化物酶、骨桥蛋白、PCSK9、组织蛋白原B、a1酸糖蛋白、GDF15的多肽水平为90％、80％、70％、60％、50％、30％、20％、10％、5％、1％或少于一细菌感染对象或一健康对象参考值。
在其他实施方案中，本发明包含在一对象衍生的样品中通过测量TRAIL及NGAL的多肽浓度来区分一对象的细菌感染及病毒感染的一种方法，应用一预定的数学函数对TRAIL及NGAL的浓度求出一分数，并将所述分数与一预定的参考值进行比较。任选地，CRP、降钙素原或IP10中的一种或多种也被测量。这些另外的测量可以整合到所述分数中。
在其他实施方案中，本发明包含在一对象衍生的样品中通过测量TRAIL及MMP-8的多肽浓度来区分一对象的细菌感染及病毒感染的一种方法，将TRAIL及MMP-8的所述浓度应用一预定的数学函数计算一分数，并将所述分数与一预定的参考值进行比较。任选地，CRP、NGAL、降钙素原或IP10中的一种或多种也被测量。这些另外的测量可以整合到所述分数中。
在其他实施方案中，本发明包含在一对象衍生的样品中通过测量TRAIL及新喋呤的浓度来区分一对象的细菌感染及病毒感染的一种方法，将TRAIL及新喋呤的所述浓度应用一预定的数学函数计算一分数，并将所述分数与一预定的参考值进行比较。任选地，CRP、NGAL、降钙素原或IP10中的一种或多种也被测量。这些另外的测量可以整合到所述分数中。
在其他实施方案中，本发明包含在一对象衍生的样品中通过测量TRAIL及TRAILR3/TNFRSF10C的所述多肽浓度来区分一对象的细菌感染及病毒感染的一种方法，将TRAIL及TRAILR3/TNFRSF10C的所述浓度应用一预定的数学函数计算一分数，并将所述分数与一预定的参考值进行比较。任选地，CRP或IP10、NGAL、降钙素原中的一种或多种也被测量。这些另外的测量可以整合到所述分数中。
在另一实施方案中，本发明包含在一对象衍生的样品中通过测量TRAIL及TRAILR3/TNFRSF10C的所述多肽浓度来区分一对象的细菌或混合感染及病毒感染的一种方法，将TRAIL及TRAILR3/TNFRSF10C的所述浓度应用一预定的数学函数计算一分数，并将所述分数与一预定的参考值进行比较。任选地，CRP、NGAL、降钙素原或IP10中的一种或多种也被测量。这些另外的测量可以整合到所述分数中。
在其他实施方案中，本发明包含在一对象衍生的样品中通过测量TRAIL及TRAIL-R1/TNFRSF10A的所述多肽浓度来区分一对象的细菌感染及病毒感染的一种方法，将TRAIL及TRAIL-R1/TNFRSF10A的所述浓度应用一预定的数学函数计算一分数，并将所述分数与一预定的参考值进行比较。任选地，CRP、NGAL、降钙素原或IP10中的一种或多种也被测量。这些另外的测量可以整合到所述分数中。
在另一实施方案中，本发明包含在一对象衍生的样品中通过测量TRAIL及TRAIL-R1/TNFRSF10A的所述多肽浓度来区分一对象的细菌或混合感染及病毒感染的一种方法，将TRAIL及TRAIL-R1/TNFRSF10A的所述浓度应用一预定的数学函数计算一分数，并将所述分数与一预定的参考值进行比较。任选地，CRP、NGAL、降钙素原或IP10中的一种或多种也被测量。这些另外的测量可以整合到所述分数中。
在其他实施方案中，本发明包含在一对象衍生的样品中通过测量TRAIL及TRAILR4/TNFRSF10D的多肽浓度浓度来区分一对象的细菌感染及病毒感染的一种方法，将TRAIL及TRAILR4/TNFRSF10D的所述浓度应用一预定的数学函数计算一分数，并将所述分数与一预定的参考值进行比较。任选地，CRP、NGAL、降钙素原或IP10中的一种或多种也被测量。这些另外的测量可以整合到所述分数中。
在另一实施方案中，本发明包含在一对象衍生的样品中通过测量TRAIL及TRAILR4/TNFRSF10D的多肽浓度浓度来区分一对象的细菌或混合感染及病毒感染的一种方法，将TRAIL及TRAILR4/TNFRSF10D的所述浓度应用一预定的数学函数计算一分数，并将所述分数与一预定的参考值进行比较。任选地，CRP、NGAL、降钙素原或IP10中的一种或多种也被测量。这些另外的测量可以整合到所述分数中。
在其他实施方案中，本发明包含在一对象衍生的样品中通过测量TRAIL及TRAIL-R2/TNFRSF10B的多肽浓度浓度来区分一对象的细菌感染及病毒感染的一种方法，将TRAIL及TRAIL-R2/TNFRSF10B的所述浓度应用一预定的数学函数计算一分数，并将所述分数与一预定的参考值进行比较。任选地，CRP、NGAL、降钙素原或IP10中的一种或多种也被测量。这些另外的测量可以整合到所述分数中。
在另一实施方案中，本发明包含在一对象衍生的样品中通过测量TRAIL及TRAIL-R2/TNFRSF10B的多肽浓度浓度来区分一对象的细菌或混合感染及病毒感染的一种方法，将TRAIL及TRAIL-R2/TNFRSF10B的所述浓度应用一预定的数学函数计算一分数，并将所述分数与一预定的参考值进行比较。任选地，CRP、NGAL、降钙素原或IP10中的一种或多种也被测量。这些另外的测量可以整合到所述分数中。
在另一个实施方案中，本发明包含在一对象衍生的样品中通过测量TRAIL、IP10、CRP及至少一个新喋呤、MMP8或NGAL的多肽浓度浓度来区分一对象的细菌或混合感染及病毒感染的一种方法，将每个所述浓度应用一预定的数学函数计算一分数，并将所述分数与一预定的参考值进行比较。PCT国际专利申请第IL2015/050823号中提供了关于生成预定的数学函数及关于CRP、IP10及TRAIL的更多信息，所述内容通过引用并入本文。
参考值可以相对于来自群体研究的数量或值，包含但不限于具有相同感染的对象、具有相同或相似年龄范围的对象、相同或相似的族群中的对象，或相对于接受感染治疗的一对象的起始样本。这些参考值可以从统计分析及/或群体的风险预测数据中得出，从数学算法及计算的感染指数获得。参考决定因素索引也可以被建构及使用可以使用的算法及其他统计及结构分类的方法。
在本发明的一个实施方案中，参考值是来自一个或多个不具有感染的对象(即，健康及非感染个体)的对照样本中决定因素的量(即水平)。在进一步的实施方案中，在这种测试之后监测及/或定期地一段时间后重新测试这样的对象在诊断上相关(“纵向研究”)以验证继续不存在感染。这样的时间可以是从初始测试日期起的一天、两天、两到五天、五天、五到十天、十天、或十天或更多天，以用于参考值的决定因素。此外，可以在建立这些参考值时使用适当库存的历史对象样本中的决定因素的追溯测量，从而缩短所需的研究时间。
参考值还可以包含从对象得出的决定因素的量由于感染的治疗及/或治疗物而显示出改善。参考值还可以包含通过已知技术确认感染的对象得到的决定因素的量。
一个实施方案的细菌感染的参考值指数值是在诊断为具有细菌感染的统计学上显着数目的对象中的所述决定因素的平均浓度或中位数浓度。
一个实施方案的病毒感染参考值是在诊断为病毒感染的统计学上显着数目的对象中的所述决定因素的平均浓度或中位数浓度。
表4中列出了每个决定因素(以平均值及/或中位数表示)的示例性细菌及病毒参考值。
在另一个实施方案中，所述参考值是一个指标值或一个基准值。一个指标值或基准值是来自一个或多个没有感染的对象的复合样本的决定因素的有效量。基准值还可以包含来自对象的样本中决定因素的量，其显示改善感染的治疗或疗法。在所述实施方案中，为了与对象衍生的样本进行比较，类似地计算决定因素的量并与指数值进行比较。任选地，鉴定为具有感染的对象被选择以接受缓慢发展或消除感染的治疗方案。
此外，所述决定因素的量可以在一测试样本中测量，并与所述“正常对照水平”进行比较，利用的技术诸如参考限制、识别限值或风险定义阈值来定义截止点及异常值。所述“正常对照水平”是指一个或多个决定因素的所述水平或通常在一对象中找到的合并决定因素指数，不受一感染的影响。这种正常对照水平及截止点可能会根据一决定因素是单独使用还是与其他决定因素结合指标的公式而变化。或者，所述正常对照水平可以是来自先前测试的对象的决定因素模式的数据库。
治疗方案的有效性可以通过检测决定因素在有效量(可能是一个或多个)从一对象获得的样本随时间进行监测，并比较检测决定因素的量例如，一第一样本可以在所述对象接受治疗之前获得，并且在所述对象的治疗期间或之后取用一个或多个随后的样本。
例如，本发明的所述方法可用于区分细菌、病毒及混合感染(即，细菌及病毒共感染。)这将使患者分层化并进行相应的治疗。
在本发明的一个具体实施方案中，通过在所述对象中识别所述类型感染(即细菌、病毒、混合感染或无感染)来提供一对象的一种治疗建议(即，选择一种治疗方案)。根据所述所公开的方法，并建议所述对象如果被认定为具有细菌感染或一种混合感染，则接受一种抗生素治疗；或一种抗病毒治疗，如果所述对象被确定为具有一病毒感染。
在另一个实施方案中，本发明的所述方法可提示使用另外的标靶诊断，例如病原体特异性聚合酶联锁反应、胸部X射线、培养物等。例如，根据本发明的实施方案的一种诊断表明一种病毒感染时，可以提示使用另外的病毒特异性多重聚合酶联锁反应，而根据本发明的实施方案的一种诊断表明一细菌感染时，可以提示使用一细菌特异性多重聚合酶联锁反应。因此，可以减少无理的昂贵诊断的成本。
在一个具体实施方案中，根据本发明的任何一对象识别感染类型(即，细菌、病毒、混合感染或无感染)来提供诊断测试推荐方法并且如果对象被鉴定为具有细菌感染或混合感染，则推荐测定细菌感染的来源；或者如果对象被鉴定为具有病毒感染，则推荐测定病毒感染的来源。
本发明的一些方面还包含一套件与一检测试剂，其结合一个或多个决定因素。本发明还提供了检测一阵列的多个试剂，例如可以结合一个或多个决定因素的抗体。在一个实施方案中，所述套件包含结合表1中出现的至少一个决定因素的抗体及出现在表2中的至少一种多肽。在另一个实施方案中，所述套件含有结合至少两种决定因素的抗体，其出现在表1中。
根据一个示例性实施方案，所述套件(或数组)不检测超过2个决定因素、不检测超过3个决定因素、不检测超过4个决定因素、不检测超过5个决定因素。
因此，所述套件可以包含特异性地识别两种不同的决定因素、三种不同的决定因素、四种不同的决定因素、五种不同的决定因素、六种不同的决定因素、七种不同的决定因素、八个不同的决定因素、九个不同的决定因素或十个或更多不同的决定因素。优选地，所述套件不包含识别超过20种不同决定因素、30种不同的决定因素、40种不同的决定因素、100种不同的决定因素或200种不同的决定因素的抗体。
优选所述决定因素的所述浓度是在样本获得后约24小时内测量的。或者，所述多肽-决定因素的所述浓度是在一个样本中的测量值，该值存储在12℃以下，当存储开始于所得样本后不到24小时。
在一些实施方案中，所述样本可以在进行测量之前存储在室温、4℃、-20℃或-80℃。
在一些实施方案中，所述样本可以在进行测量之前已存储1、2、3、4、5、10、12、15、20或24小时。
在一些实施方案中，所述样本可以在进行测量之前存储少于5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、45分钟或60分钟。
在一些实施方案中，所述样本被收集在一血清分离管(SST)中。收集后，所述样本可以在室温下放置至少5、10、12、15、20、25、30分钟，以使血液凝固，然后离心约5至30分钟(例如，至少5、10、12、15、20、25或30分钟)，以1200×g或约3000转速(RPM)。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测CRP及TRAILR3/TNFRSF10C、CRP及TRAILR4/TNFRSF10D、CRP及TRAIL-R1/TNFRSF10A、CRP及TRAIL-R2/TNFRSF10B、CRP及NGAL、CRP及新喋呤或CRP及MMP8。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测TRAIL及TRAILR3/TNFRSF10C、TRAIL及TRAILR4/TNFRSF10D、TRAIL及TRAIL-R1/TNFRSF10A、TRAIL及TRAIL-R2/TNFRSF10B、TRAIL及NGAL、TRAIL及新喋呤或TRAIL及MMP8。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测IP10及TRAILR3/TNFRSF10C、IP10及TRAILR4/TNFRSF10D、IP10及TRAIL-R1/TNFRSF10A、IP10及TRAIL-R2/TNFRSF10B、IP10及新喋呤、IP10以及NGAL或IP10及MMP8。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测IL1-Ra及TRAILR3/TNFRSF10C、IL1-Ra及TRAILR4/TNFRSF10D、IL1-Ra及TRAIL-R1/TNFRSF10A、IL1-Ra及TRAIL-R2/TNFRSF10B、IL1-Ra及新喋呤、IL1Ra及NGAL或IL1Ra及MMP8。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测降钙素原及TRAILR3/TNFRSF10C检测抗体、降钙素原及TRAILR4/TNFRSF10D、降钙素原及TRAIL-R1/TNFRSF10A、降钙素原及TRAIL-R2/TNFRSF10B、降钙素原及新喋呤、降钙素原及NGAL或降钙素原及MMP8。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测sTREM及TRAILR3/TNFRSF10C、sTREM及TRAILR4/TNFRSF10D、sTREM及TRAIL-R1/TNFRSF10A、sTREM及TRAIL-R2/TNFRSF10B、sTREM及新喋呤、sTREM及NGAL或sTREM及MMP8。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测RSAD2及TRAILR3/TNFRSF10C、RSAD2及TRAILR4/TNFRSF10D、RSAD2及TRAIL-R1/TNFRSF10A、RSAD2及TRAIL-R2/TNFRSF10B、RSAD2及新喋呤、RSAD2及NGAL或RSAD2及MMP8。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测MX1及TRAILR3/TNFRSF10C、MX1及TRAILR4/TNFRSF10D、MX1及TRAIL-R1/TNFRSF10A、MX1及TRAIL-R2/TNFRSF10B、MX1及新喋呤、MX1及NGAL或MX1及MMP8。
根据具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测TRAIL及MX1；TRAIL及RSAD2；TRAIL及sTREM；以及TRAIL及IL1-Ra。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测TRAIL、CRP及TRAILR3/TNFRSF10C；TRAIL、CRP及TRAILR4/TNFRSF10D；TRAIL、CRP及TRAIL-R1/TNFRSF10A；TRAIL、CRP及TRAIL-R2/TNFRSF10B、TRAIL、CRP及新喋呤；TRAIL、CRP及NGAL；或TRAIL、CRP及MMP8。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测TRAIL、IP10及TRAILR3/TNFRSF10C；TRAIL、IP10及TRAILR4/TNFRSF10D；TRAIL、IP10及TRAIL-R1/TNFRSF10A；TRAIL、IP10及TRAIL-R2/TNFRSF10B；TRAIL、IP10及新喋呤；TRAIL、IP10及NGAL；或TRAIL、IP10及MMP8。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测CRP、IP10及TRAILR3/TNFRSF10C、CRP、IP10及TRAILR4/TNFRSF10D；CRP、IP10及TRAIL-R1/TNFRSF10A；CRP、IP10及TRAIL-R2/TNFRSF10B；CRP、IP10及新喋呤：CRP、IP10及NGAL；或CRP、IP10及MMP8。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测TRAIL、CRP、IP10及TRAILR3/TNFRSF10C；TRAIL、CRP、IP10及TRAILR4/TNFRSF10D；TRAIL、CRP、IP10及TRAIL-R1/TNFRSF10A；TRAIL、CRP、IP10及TRAIL-R2/TNFRSF10B；TRAIL、CRP、IP10及新喋呤；TRAIL、CRP、IP10及NGAL；或TRAIL、CRP、IP10及MMP8。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测CRP及NGAL、CRP及a1-酸性糖蛋白/ORM1、CRP及IL18、CRP及CXCL6、CRP的检测及MBL、CRP及OSM/制瘤素M、CRP及TNFSF14或CRP及CD14。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测TRAIL及NGAL、TRAIL及a1-酸性糖蛋白/ORM1、TRAIL及IL18、TRAIL及CXCL6、TRAIL及MBL、TRAIL及OSM/制瘤素M的检测TRAIL及TNFSF14或TRAIL及CD14。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测IP10及NGAL、IP10及a1酸性糖蛋白/ORM1、IP10及IL18、IP10及CXCL6、IP10及MBL、IP10及OSM/制瘤素M、IP10及TNFSF14或IP10及CD14。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测IL1-Ra及NGAL、IL1-Ra及a1-酸性糖蛋白/ORM1、IL1-Ra及IL18、IL1-Ra及CXCL6、IL1-Ra及MBL、IL1-Ra及OSM/制瘤素M、IL1-Ra及TNFSF14或IL1-Ra及CD14。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测降钙素原及NGAL、降钙素原及酸性糖蛋白/ORM1、降钙素原及IL18、降钙素原及CXCL6的检测抗体、降钙素原及MBL、降钙素原及OSM/制瘤素M、降钙素原及TNFSF14或降钙素原及CD14。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测sTREM及NGAL、sTREM及a1-酸性糖蛋白/ORM1、sTREM及IL18、sTREM及CXCL6、sTREM及MBL、sTREM及OSM/制瘤素M的检测sTREM及TNFSF14或sTREM及CD14。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测RSAD2及NGAL、RSAD2及α-酸性糖蛋白/ORM1、RSAD2及IL18、RSAD2及CXCL6、RSAD2及MBL、RSAD2及OSM/制瘤素M的检测抗体、RSAD2及TNFSF14或RSAD2及CD14。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测MX1及NGAL、MX1及a1酸性糖蛋白/ORM1、MX1及IL18、MX1及CXCL6、MX1及MBL、MX1及OSM/制瘤素M、MX1及TNFSF14或MX1及CD14。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测TRAIL、CRP及NGAL；TRAIL、CRP及α-酸性糖蛋白/ORM1；TRAIL、CRP或IL18；TRAIL、CRP或CXCL6；TRAIL、CRP或MBL；TRAIL、CRP或OSM/制瘤素M；TRAIL、CRP或TNFSF14、TRAIL、CRP或CD14。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测TRAIL、IP10及NGAL；TRAIL、IP10及α-酸性糖蛋白/ORM1；TRAIL、IP10及IL18；TRAIL、IP10及CXCL6；TRAIL、IP10及MBL；TRAIL、IP10及OSM/制瘤素M；TRAIL、IP10及TNFSF14；或TRAIL、IP10及CD14。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测CRP、IP10及NGAL、CRP、IP10及a1-酸性糖蛋白/ORM1；CRP、IP10及IL18；CRP、IP10及CXCL6；CRP、IP10及MBL；CRP、IP10及OSM/制瘤素M；CRP、IP10及TNFSF14或CRP、IP10及CD14。
根据一个具体实施方案，所述套件包含多个抗体用于检测TRAIL、CRP、IP10及NGAL；TRAIL、CRP、IP10及α-酸性糖蛋白/ORM1；TRAIL、CRP、IP10及IL18；TRAIL、CRP、IP10及CXCL6；TRAIL、CRP、IP10及MBL；TRAIL、CRP、IP10及OSM/制瘤素M；TRAIL、CRP、IP10及TNFSF14；或TRAIL、CRP、IP10及CD14。
在其他实施方案中，所述套件包含多个抗体用于检测至少两种多肽决定因素，其列出的表2。
根据一个具体实施方案，所述套件中的所述多个抗体的至少一个识别TRAILR3/TNFRSF10C。
根据一个具体实施方案，所述套件中的所述多个抗体的至少一个识别TRAILR4/TNFRSF10D。
根据一个具体实施方案，所述套件中的所述多个抗体的至少一个识别TRAIL-R1/TNFRSF10A。
根据一个具体实施方案，所述套件中的所述多个抗体的至少一个识别TRAIL-R2/TNFRSF10B。
根据一个具体实施方案，所述套件中的所述多个抗体的至少一个识别TRAILR3/TNFRSF10C、TRAILR4/TNFRSF10D、TRAIL-R1/TNFRSF10A、TRAIL-R2/TNFRSF10B或TRAIL(膜形式)。
根据一个具体实施方案，所述套件中的所述多个抗体的至少一个识别新喋呤。
根据一个具体实施方案，所述套件中的所述多个抗体的至少一个识别MMP8。
根据一个具体实施方式，所述套件中的所述多个抗体的至少一个识别NGAL。
本发明的一些方面也可以用于在任何数量的设置中筛选患者或对象群体。例如，健康维护组织、公共卫生实体或学校健康计划可以筛选一组多个对象，以识别那些需要介入者，如上所述，或者用于流行病学资料的收集。保险公司(例如健康、生命或残疾)可能会在确定覆盖范围或定价过程中筛选申请人，或者为现有客户进行介入。在这种群体筛选中收集的数据，特别是在与任何临床进展如感染情况相关的情况下，将在例如健康维护组织，公共卫生计划及保险公司的运营中具有价值。这样的数据阵列或集合可以存储在机器可读介质中并且用于任何数量的与健康相关的数据管理系统，以提供改进的保健服务，成本有效的医疗保健，改进的保险操作等。参见例如美国专利申请案公开第2002/0038227号；美国专利申请案公开第2004/0122296号；美国专利申请案公开第2004/0122297号；及美国专利第5,018,067号。这样的系统可以直接从内部数据存储或远程地从一个或多个数据存储站点访问所述数据，如本文进一步详细描述。
机器可读存储介质可以包含机器可读数据或数据阵列编码的数据存储材料，当使用数据指令进行编程的机器时，能够用于各种目的。可以在可编程计算机上执行的计算机程序中实现本发明的有效量的生物标志物的测量及/或所得到的来自这些生物标志物的风险评估，包含处理器，数据存储系统(包含易失及非挥发性存储器及/或存储组件)，至少一个输入设备及至少一个输出设备。程序代码可以应用于输入数据以执行上述功能并生成输出信息。可以根据本领域已知的方法将输出信息应用于一个或多个输出设备。计算机可以是例如个人计算机，微型计算机或常规设计的工作站。
每个程序可以以高级程序或面向对象的编程语言来实现以与计算机系统进行通信。但是，如果需要，程序可以以汇编或机器语言实现。多个语言可以是编译或解释语言。每个这样的计算机程序可以存储在由通用或专用可编程计算机可读的存储介质或设备(例如，只读存储器或磁盘或本公开在其他地方所定义的其他设备)中，用于在存储介质或设备由计算机读取以执行本文所述的程序。在本发明的一些方面中使用的与健康相关的数据管理系统也可以被认为被实现为配置有计算机程序的计算机可读存储介质，其中如此配置的存储介质使得计算机以特定及预定义的方式执行本文所述的各种功能。
本发明的决定因素，在其一些实施方案中，用于产生没有感染的多个对象的一“参考决定因素轮廓”。本文公开的多个决定因素也可以用于产生从具有感染的多个对象中获取的一“对象决定因素轮廓”。所述对象决定因素轮廓可以与所述参考决定因素轮廓进行比较，以诊断或识别具有感染的多个对象。可以比较不同感染类型的对象决定因素轮廓，以诊断或识别感染的类型。本发明的参考及对象决定因素轮廓，在其一些实施方案中，可以包含在机器可读介质中，例如但不限于像盒式磁带录像、光盘只读存储器、数字只读光盘存储器、USB闪存介质等。这样的机器可读介质还可以包含额外的测试结果，例如但不限于临床参数及传统实验室风险因素的测量。或者或另外，机器可读介质还可以包含对象信息，例如病史及任何相关的家族史。机器可读介质还可以包含与其他疾病风险算法及计算出的指数相关的信息，例如本文所描述的那些。
本发明的表现及准确度测量：
本发明的表现及绝对的及相对的临床实用性可以以上文所述的多种方式进行评估。在各种表现评估中，本发明的一些方面旨在提供临床诊断及预后的准确度。诊断或预后测试、测定或方法的准确度涉及测试、测定或方法区分具有感染的多个对象的能力，取决于多个对象是否具有“显着改变”(例如，具有临床意义及诊断上的显着性)。“有效量”是指测量适当数量的多个决定因素(其可以是一个或多个)以产生不同于“显着变化”(例如决定因素的表达或活性的水平)的所述(多个)决定因素的预定临界点(或阈值)，因此表明所述对象具有一感染，所述(多个)决定因素为一决定因素。决定因素水平的差异优选具有统计学显着。如下所述，并没有对本发明的限制，实现统计学显着性，因此优选的分析、诊断及临床准确度可能需要几个决定因素的组合在小组中一起使用并且与数学算法相结合以达到统计学上显着的决定因素指标。
在疾病状态的分类诊断中，一测试(或测定)的切点或阈值改变通常会改变灵敏度及特异性，但是以一定性倒数关系。因此，在评估一建议的医学测试、测定或评估对象状况的方法的准确度及有用性时，应始终考虑灵敏度及特异性，并注意报告灵敏度及特异性的切点，因为灵敏度及特异性可能在切点的范围内显着变化。实现这一点的一种方法是使用MCC度量，其取决于灵敏度及特异性。在使用本发明的某些方面时，使用诸如AUC的统计数据(包含所有潜在切点值)对于大多数分类风险措施是首选的，而对于持续风险度量，适合度统计及观察结果校准或其他黄金标准是首选。
通过可预测性预定水平，意味着所述方法提供临床或诊断准确度的可接受水平。使用这种统计学，“可接受的诊断准确度”在本文中定义为测试或测定(例如在本发明的某些方面中用于测定多个决定因素的临床显着存在的测试，其由此指出一感染类型的存在)，其中AUC(用于测试或测定的ROC曲线下的面积)为至少0.60、理想地至少0.65、更理想地至少0.70、优选地至少0.75、更优选至少0.80、最优选至少0.85。
“非常高的诊断准确度”，是指其中AUC(用于测试或测定的ROC曲线下的面积)为至少0.75、0.80、理想地至少0.85、更理想地至少为0.875、优选地至少0.90、更优选地至少0.925、最优选地至少0.95。
或者，所述方法预测感染存在或不存在或对治疗的反应，总准确度至少为75％、更优选为80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或更高的总准确度。
或者，所述方法预测存在细菌感染或对治疗的反应，具有至少75％的灵敏度、更优选80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或更高的灵敏度。
或者，所述方法预测存在病毒感染或对治疗的反应，具有至少75％的特异性、更优选80％、85％、90％、95％、97％、98％、99％或更高的特异性。或者，所述方法预测感染存在或不存在或对治疗的反应具有一MCC大于0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1.0。
任何测试的预测值取决于测试的灵敏度及特异性，以及所测试群体中病情的流行程度。基于贝叶斯定理(Bayes’theorem)的概念，在个体或群体中被筛选存在病症的可能性(预测的概率)越大，阳性检验的有效性越大，结果为真的可能性越大。因此，任何群体中使用测试存在病症的可能性很低的问题是一阳性结果具有有限的价值(即更可能是假阳性)。同样，在风险极高的群体中，阴性检测结果更可能是假阴性。
因此，对于低度流行患病率的群体(定义为每年龄的发生率(发病率)小于1％，或低于10％的累积患病率)，ROC及AUC可能可能会误导一测试的临床实用性。
一健康经济效用函数是测量给定测试的表现及临床价值的另一种手段，其中由基于每个临床及经济价值的实际测量值对潜在的分类测试结果进行加权组成。健康经济表现与准确度密切相关，因为健康经济效用函数具体分配正确分类的利益的经济价值及误分类被测试多个对象的成本。作为一项表现衡量标准，要求测试达到一定水平的表现并不常见，导致每个测试在健康经济价值(优先于测试成本)的增加超出测试的目标价格。
一般来说，确定诊断准确度的替代性方法通常使用连续测量，当疾病类别尚未被相关医学界及医学实践明确界定，其中治疗用途的阈值尚未被建立时，或者没有现有的黄金标准存在用于疾病前期的诊断。对于持续测量的风险，用于计算一指标的诊断准确度的测量的通常基于曲线拟合及预测连续值与实际观察值(或历史指标计算值)之间的校准，并采用诸如R平方，Hosmer-Lemeshow P值统计及置信区间。根据历史观察队列的预测，使用这种算法的预测值是不常见的，包含一信赖区间(通常为90％或95％CI)基于一历史观察的队列的预测，作为未来的乳腺癌复发风险测试，由Genomic Health,Inc.(Redwood City，California)商业化。
一般来说，通过定义诊断准确度的程度，即ROC曲线上的切点，定义一可接受的AUC值，以及测定构成本发明的多个决定因素的有效量的相对浓度的可接受范围，允许对于本领域技术人员来说，使用多个决定因素来识别、诊断或预测具有预定水平的可预测性及性能的多个对象。
此外，其他未列名的生物标志物将与多个决定因素非常高度相关(为了本申请的目的，当任何两个变量具有0.5或更大的测定系数(R2)时，其将被认为是“非常高度相关”)。本发明的一些方面包含上述多个决定因素的功能及统计等同物。此外，这种额外的多个决定因素的统计效用基本上取决于多个生物标志物之间的相互关系，在多个生物标志物及任何新的生物标志物之间经常需要在小组内进行操作，以便阐明底层生物学的含义。
在本发明的一些实施方案中，可以检测出列出的多个决定因素中的一个或多个。例如，二(2)、三(3)、四(4)、五(5)、十(10)、十五(15)、二十(20)、四十(40)或更多个决定因素被检测。
在某些方面，可以检测本文列出的多个决定因素。可以检测多个决定因素的数量的优选范围包含由选自一个、特别是二个、三个、五个、五个、六个、七个、八个、十个、二十个或四十个的任何最小值所限定的范围。特别优选的范围包含2至5(2-5)、2至10(2-10)、2至20(2-20)或2至40(2-40)。
多个决定因素小组的构建：
多个决定因素的分组可以被包含在“小组”中，也称为“多个决定因素特征物(determinant-signatures、determinant signatures或multi-determinantsignatures)。在本发明的上下文中的“小组”是指包含一个或多个决定因素的一组生物标志物(无论是多个决定因素、临床参数还是传统的实验室风险因素)。小组还可以与本文列出的多个决定因素的选定组合，包含已知存在或与感染相关的其它生物标志物、例如临床参数、传统实验室风险因素。
如上所述，许多所列的独立的决定因素、临床参数及传统的实验室风险因素，当单独使用而不是多个决定因素的多生物标志物组成员时，临床用途很少或没有可靠地区分各个正常对象，具有感染(例如细菌、病毒或共感染)风险的对象，因此不能可靠地单独用于对这三种状态之间的任何对象进行分类。即使在这些群体中的每一个的平均测量中存在统计学显着性差异，通常在足够动力的研究中发生，这样的生物标志物可能在其对个体对象的适用性方面仍然受到限制，并且对所述对象诊断或预后预测贡献不大。统计学意义的一个常见的衡量标准是p值，这表明观察是通过机会单独产生的概率；优选地，这样的p值为0.05以下，代表观察兴趣偶然出现的5％以下的机会。这样的p值显着地取决于研究的动力。
尽管此个体决定因素的表现以及一般表现的公式仅结合传统临床参数及少数传统实验室风险因素，本发明的发明人已经注意到，两种或多种多个决定因素的某些具体组合也可以用作多生物标记，其包含已知涉及一种或多种生理或生物学途径的多个决定因素的组合，并且这样的信息可以通过使用各种公式组合并且在临床上有用，公式包含统计分类算法等，结合并在许多情况下扩展了组合的性能特征超出了个体决定因素。这些特定组合显示了可接受的诊断准确度水平，并且当来自多个决定因素的足够信息被组合在经过训练的公式中时，其通常可靠地实现从一个群体到另一个群体可运输的高水平的诊断准确度。
本发明的一些实施方案的关键方面是如何将两个不太特定或较低表现的决定因素组合成用于预期的适应症的新颖且更有用的组合的一般概念。当使用适当的数学及临床算法时，多个生物标志物可以产生比单个组分更好的表现；这在灵敏度及特异性方面经常是明显的，并且导致更大的AUC或MCC。其次，在现有的生物标志物中，常常有新颖未被发觉的信息，因此，为了通过新的公式实现提高的灵敏度或特异性水平，这是必要的。即使对于通常认为本身为次优的临床表现的生物标志物，这种隐藏信息也可能适用。事实上，在高假阳性比率方面的次优表现的单一生物标志物单独测量可能是非常好的指标，即在生物标志物结果-信息中包含一些重要的附加信息，如果缺乏与第二生物标志物及数学公式组合，则不能被鉴定。
本领域已知的几种统计及建模算法可以用于协助决定因素选取的选择并优化组合这些选择的算法。统计学工具，如因子及交叉生物标志物相关性/协方差分析，可以为小组构建提供更多的理论依据。数学聚类及分类树显示多个决定因素之间的欧几里得(Euclidean)标准化距离可以有利地被使用。可以采用途径通知播种的这样的统计分类技术，也可以采用基于根据其参与特定途径或生理功能选择个体多个决定因素的合理方法。
最终，统计分类算法的公式可以直接用于选择多个决定因素，并产生及训练最优公式从所述多个决定因素组合多个结果到一个指标中所需的。通常，使用诸如向前(从零潜在说明参数)及向后选择(从所有可用的潜在说明参数)的技术，并且使用诸如AIC或BIC的信息标准来量化小组的表现及诊断准确度及多个决定因素的数量之间的权衡。个体决定因素在向前或向后选择小组上的位置可以与其为算法提供增量信息内容密切相关，因此贡献的顺序高度依赖于小组中的其他组成的多个决定因素。
临床算法的构建：
可以使用任何公式将决定因素结果结合成为指标到在本发明的实践中是有用的。如上所述，但不限于此，这些指标可以在各种其他适应症中指出从一种疾病状态转换到另一种疾病状态的概率、可能性、绝对或相对风险、转化时间或转化率，或者对未来生物标志物感染测量的预测。这可能是在特定的时间段或水平上，或剩余生命周期风险，或者简单地作为另一参考对象群体相关的指标提供。
虽然本文描述了各种优选的公式，除了本文及上述定义中提到的以外的其它几种模型及公式类型是本领域技术人员公知的。实际的模型类型或公式本身可以从潜在模型的领域中选择，其基于训练群体中其结果的表现及诊断准确度特征。公式本身的细节通常可以从相关培训群体的决定性结果中得出。在其他用途中，这种公式这样的公式可以用于映射特征空间从一个或多个决定因素输入获得一组对象分类(例如，用于预测多个对象的分类成员资格，如正常，具有感染)，以导出估计的贝叶斯方法(Bayesian approach)的风险概率函数，或估计分类条件概率，然后使用贝叶斯规则(Bayes’rule)来产生类似概率函数，如前所述。
优选的公式包含广泛的统计分类算法，特别是使用判别分析。判别分析的目的是从先前确定的一组特征预测分类成员关系。在线性判别分析(LDA)的情况下，确定特征的线性组合，通过某些标准使群组之间的分离最大化。特征可以使用具有不同阈值的基于eigengene的方法(ELDA)或基于多变量方差分析的步进算法(MANOVA)来识别LDA。可以执行向前、向后及逐步算法，其基于Hotelling-Lawley统计量来最小化不分离的概率。
基于Eigengene的线性判别分析(ELDA)是一种特征选择技术开发自Shen等人(2006年)。所述公式在多变量框架中选择特征(例如生物标志物)，使用修改的特征分析来识别与最重要的特征向量相关联的特征。“重要”被定义为那些特征向量试图被分类相对于某个阈值解释了样本差异的最大差异。
支持向量机(SVM)是一种分类公式，试图找到分离的两个分类的超平面。此超平面包含支持向量、数据点正是距离超平面的边距距离。在数据的当前尺寸中不存在分离超平面的可能事件中，通过采用原始变量的非线性函数将数据投影到更大的维度上，维度被大大扩展(Venables及Ripley，2002)。虽然不需要，SVM的特征滤波通常会改善预测。特征(例如生物标志物)可以识别以一支持向量机使用非参数Kruskal-Wallis(KW)测试以选择最佳的单变量特征。随机森林(RF，Breiman，2001)或递归分割(RPART，Breiman等，1984)也可以单独使用或组合使用，以识别最重要的生物标志物组合。KW及RF都要求从总数中选择许多特征。RPART使用可用生物标志物的一个子集合创建单一分类树。
可以使用其他公式，以便在预处理个体决定因素测量结果，将其呈现给预测公式之前。最值得注意的是，使用常规的数学变换如对数或逻辑函数将生物标志物结果的归一化，作为归一化或其他分布位置，关于群体的平均值等，都是本领域技术人员众所周知的。特别感兴趣的是基于临床多个决定因素的一组归一化，例如症状、性别、种族或性别的时间，其中特定公式仅用于类中的多个对象或连续地组合临床多个决定因素作为输入。在其他情况下，基于分析物的生物标志物可以组合成计算的变量，随后将其呈现给公式。
除了可能正规化的一个对象的个人参数值之外，所有多个对象或任何已知类别的多个对象的总体预测公式本身可以根据对群体预期流行率及平均值的调整进行重新校准或以其他方式调整根据D'Agostino等人(2001)JAMA286：180-187中概述的技术或其他类似的归一化及重新校准技术，生物标志参数值。这种流行病学调整统计可以通过不断获取、确认、改进及更新，将过往数据的注册表呈现给模型，其可能是机器可读或其他，或偶尔通过存储样本的回顾性查询或参考这些参数和统计的历史研究。可能是公式重新校准或其他调整对象的其他示例包含在研究中使用的统计数据。Pepe,M.S.等人，2004优势比的限制Cook,N.R.,2007关于ROC曲线。最后，分类器公式本身的数值结果可以通过参考实际临床群体及研究结果及观察到的终点来进行后处理，以便校准到绝对风险，并为分类器的变化数值结果提供信赖区间，风险公式
一些多个决定因素可能会呈现取决于患者年龄的趋势(例如，群体基线可能会随着年龄的增长而下降)。可以使用“年龄相关的归一化或分层”方案来调整与年龄相关的差异。可以使用年龄相关的归一化、分层或不同的数学公式来提高多个决定因素的准确度，以区分不同类型的感染。例如，本领域技术人员可以产生适合作为年龄函数的每个行列式的群体平均水平的函数，并且使用它来标准化跨越不同年龄的个体多个对象水平的决定因素。另一个例子是根据他们的年龄分层多个对象，并独立地确定每个年龄组的年龄具体阈值或指数值。
根据一个特定实施方案，基于年龄归一化、分层或不同数学公式的集合。如图8A-C所示，特定的多个决定因素显示与感染类型有关的年龄依赖性表达水平。这些包含新喋呤，NGAL及骨桥蛋白。其他多个决定因素，其在感染类型中显示年龄依赖性的表达水平如下表5所示。因此，本发明根据对象的年龄考虑不同的决定因素阈值。
在一个实施方案中，归一化或分层化对于如果对象是成人(例如18、21或22岁)，另一个如果对象是儿童(例如18、21或22岁)，有不同的阈值。
在另一个实施方案中，归一化或分层化对于如果对象是成人(例如18、21或22岁)，另一个如果对象是12到21岁之间的青少年，另一个如果对象是儿童(2至12岁)，则有不同的阈值，归一化或分层，另一个如果对象是婴儿29天至少于2岁，另一个如果对象是婴儿(出生28天内)，有不同的阈值。
在一个其他实施方案中，归一化或分层化对于如果对象是年龄大于70岁、65岁、60岁、55岁、50岁、40岁、30岁、22岁、21岁、18岁、12岁、2岁、1岁或大于3个月、2个月及/或1个月，有不同的阈值。
在其他实施方案中，归一化或分层化对于如果对象是年龄小于70岁、65岁、60岁、55岁、50岁、40岁、30岁、22岁、21岁、18岁、12岁、2岁、1岁或大于3个月、2个月及/或1个月，有不同的阈值。
在本发明的一个具体实施方案中包含，如果NGAL的多肽浓度低于约150、140、125、100、45、50、25或甚至10纳克/毫升，则在一成人对象中排除一细菌感染。任选地，所述方法还包含如果NGAL的多肽浓度低于100、90、75、50、50或25甚至10纳克/毫升，则在所述成人对象中划入一病毒感染。
本发明还可以包含如果NGAL的多肽浓度高于约90、100、125、150或甚至200纳克/毫升，则在一成人对象中排除一病毒感染。任选地，所述方法更包含如果NGAL的多肽浓度高于125、150、175、200、250、300、400或甚至500纳克/毫升，则在所述成人对象中划入一细菌感染。
在本发明的一个具体实施方案中，如果NGAL的多肽浓度低于约150、140、125、100、45、50、25或甚至10纳克/毫升，则在一青少年对象中排除一细菌感染。任选地，所述方法还包含如果NGAL的多肽浓度低于100、90、75、50、75或甚至10纳克/毫升，则在所述青少年对象中划入一病毒感染。
本发明还可以包含如果NGAL的多肽浓度高于约90、100、125、150或甚至200纳克/毫升，则在一青少年对象中排除一病毒感染。任选地，所述方法进一步包含如果NGAL的多肽浓度高于125、150、175、200、250、300、400或甚至500纳克/毫升，则在所述青少年对象中划入一细菌感染。
在本发明的一个具体实施方案中，如果NGAL的多肽浓度低于约150、140、125、100、75、75、25或甚至10纳克/毫升，则在一儿童对象中排除一细菌感染。任选地，所述方法进一步包含如果NGAL的多肽浓度低于100、90、75、50、50或25甚至10纳克/毫升，则在所述儿童对象中划入一病毒感染。
本发明还可以包含如果NGAL的多肽浓度高于约90、100、125、150或甚至200纳克/毫升，则在一儿童对象中排除一病毒感染。任选地，所述方法更包含如果NGAL的多肽浓度高于125、150、175、200、250、300、400或甚至500纳克/毫升，则在所述儿童对象中划入一细菌感染。
在本发明的一个具体实施方案中，如果NGAL的多余浓度低于约150、140、125、100、45、50、25或甚至10纳克/毫升，则在一婴儿对象中排除一细菌感染。任选地，所述方法进一步包含如果NGAL的多肽浓度低于100、90、75、50、50或25甚至10纳克/毫升，则在所述婴儿对象中划入一病毒感染。
本发明还可以包含如果NGAL的多肽浓度高于约90、100、125、150或甚至200纳克/毫升，则在一婴儿对象中排除一病毒感染。任选地，所述方法进一步包含如果NGAL的多肽浓度高于125、150、175、200、250、300、400或甚至500纳克/毫升，则在所述婴儿对象中划入一细菌感染。
在本发明的一个具体实施方案中，如果新喋呤的浓度高于约4、5、6、7、8、10、15、20、50或甚至100皮克/毫升，则在一成人对象中排除一细菌感染。任选地，所述方法进一步包含如果新喋呤的浓度高于约4、5、6、7、8、10、15、20、50或甚至100皮克/毫升，则在所述成人对象中划入一病毒感染。
本发明还可以包含如果新喋呤的浓度低于约7、6、5、4、3、2或甚至1皮克/毫升，则在一成人对象中排除一病毒感染。所述方法进一步包含如果新喋呤的浓度低于约7、6、5、4、3、2或甚至1皮克/毫升，则在所述成人对象中的划入一细菌感染。
在本发明的一个具体实施方案中，如果新喋呤的浓度高于约4、5、6、7、8、10、15、20、50或甚至100皮克/毫升，则在一青少年对象中排除一细菌感染。任选地，所述方法进一步包含如果新喋呤的浓度高于约4、5、6、7、8、10、15、20、50或甚至100皮克/毫升，则在所述青少年对象中划入一病毒感染。
本发明还可以包含如果新喋呤的浓度低于约7、6、5、4、3、2或甚至1皮克/毫升，则在一青少年对象中排除一病毒感染。任选地，所述方法进一步包含如果新喋呤的浓度低于约7、6、5、4、3、2或甚至1皮克/毫升，则在所述青少年对象中划入一细菌感染。
在本发明的一个具体实施方案中，如果新喋呤的浓度高于约4、5、6、7、8、10、15、20、50或甚至100皮克/毫升，则在一儿童对象中排除一细菌感染。任选地，所述方法进一步包含如果新喋呤的浓度高于约4、5、6、7、8、10、15、20、50或甚至100皮克/毫升，则在所述儿童对象中划入一病毒感染。
本发明还可以包含如果新喋呤的浓度低于约7、6、5、4、3、2或甚至1皮克/毫升，则在一儿童对象中排除一病毒感染。
任选地，所述方法进一步包含如果新喋呤的浓度低于约7、6、5、4、3、2或甚至1皮克/毫升，则在所述儿童对象中划入一细菌感染。
在本发明的一个具体实施方案中，如果新喋呤的浓度高于约4、5、6、7、8、10、15、20、50或甚至100皮克/毫升，则在一婴儿对象中排除一细菌感染。任选地，所述方法进一步包含如果新喋呤的浓度高于约4、5、6、7、8、10、15、20、50或甚至100皮克/毫升，则在所述婴儿对象中划入一病毒感染。
所述方法进一步包含如果新喋呤的浓度低于约7、6、5、4、3、2或甚至1皮克/毫升，则在一婴儿对象中排除一病毒感染。任选地，所述方法进一步包含如果新喋呤的浓度低于约7、6、5、4、3、2或甚至1皮克/毫升，则在所述婴儿对象中的划入一细菌感染。
测量多个决定因素
多个决定因素的水平或量的实际测量可以使用本领域已知的任何方法在蛋白质或多肽水平上测定。
例如，通过测量由本文所述的基因产物编码的多肽的水平或亚细胞定位或活性。这些方法是本领域熟知的，包含例如基于蛋白质的抗体，适配子或分子印迹的免疫测定。任何生物材料都可用于检测/定量蛋白质或其活性。或者，可以选择合适的方法以根据分析的每种蛋白质的活性测定由标记物基因编码的蛋白质的活性。
所述多个决定因素可以以任何合适的方式检测，但通常通过将来自所述对象的一样本与一抗体接触来检测，所述抗体结合所述决定因素，然后检测反应产物的存在或不存在。抗体可以是如上详细所述的单克隆、多克隆、嵌合体或片段，并且可以用任何合适的免疫测定法进行检测反应产物的步骤。来自所述对象的样本通常是如上所述的生物样本，并且可以是用于进行上述方法的生物样本的相同样本。
在一个实施方案中，将所述抗体特异性结合所述决定因素是附接(直接或间接地)到一信号产生的标记物，包含但不限于放射性标记，酶标记，半抗原，报告染料(reporterdye)或荧光标记。
根据本发明的一些实施方案进行的免疫测定可以是均相测定或非均相测定。在均相测定中，免疫反应通常涉及特异性抗体(例如，抗决定因素抗体)，标记的分析物及感兴趣的样本。当抗体与标记的分析物结合时，从标记产生的信号被直接或间接地修饰。免疫反应及其程度的检测都可以在均匀溶液中进行。可以使用的免疫化学标记物包含自由基、放射性同位素、荧光染料、酶、噬菌体或辅酶。
在异种测定方法中，所述试剂通常是样本、抗体及产生一可检测信号的手段。如上所述的样本可以被使用。抗体可以固定在支持物上，例如载珠(如蛋白A及蛋白G琼脂糖珠)，平盘(plate)或载玻片上，并与疑似含有所述抗原的样本液相接触。然后将支持物与液相分离，无论是支持物相还是液相并且检查采用产生信号的手段产生的可检测信号。所述信号与样本中分析物的存在有关。用于产生可检测信号的方法包括使用放射性标记、荧光标记或酶标记。例如，如果要检测的抗原含有第二结合位点，结合所述位点的抗体可以与可检测的基团缀合，并在分离步骤之前加入到液相反应溶液中。在固体支持物上的可检测基团的存在表明抗原在试验样本中的存在。合适的免疫测定的实例是寡核苷酸、免疫印迹、免疫荧光方法、免疫沉淀、化学发光法、电化学发光(ECL)或酶联免疫测定。
本技术领域的技术人员将熟悉许多具体的免疫测定形式及其变体，其可用于实施本文公开的所述方法。参见E.Maggio，酶免疫分析，(1980)(CRC Press，Inc.，Boca Raton，Fla。)；另见授予Skold等人标题为“配体受体相互作用的调制方法及其应用”的美国专利第4，727，022号。授予Forrest等人标题为“抗原免疫测定”的美国专利第4，659，678号，授予David等人标题为“使用单克隆抗体的免疫测定法”的美国专利第4，376，110号，授予Litman等人标题题为“特异性受体测定中的大分子环境控制”的美国专利第4，275，149号，授予Maggio等人标题为“使用转用(Channeling)的试剂及方法”的美国专利第4，233，402号，及授予Boguslaski等人标题为“使用一种辅酶作为标签的异种特异性结合测定”的美国专利第4，230，767号。所述决定因素也可以使用流式细胞计数法检测抗体。所述技术人员将熟悉可用于实施本文公开的所述方法的流式细胞技术(Shapiro 2005)。这些包含但不限于细胞因子珠阵列(碧迪医疗(Becton Dickinson))及蛋白芯片(Luminex)技术。
抗体可以根据已知技术如被动结合缀合到适合于诊断测定的固体支持物上。(例如，载珠如蛋白A或蛋白G琼脂糖、微球、平盘、载玻片或由如乳胶或聚苯乙烯的材料形成的套管)。同样可以将本文所述的抗体缀合可检测的标记或基团例如放射性标记(例如35S、125I、131I)、酶标记(例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶)及荧光标记(例如荧光素、Alexa、绿色荧光蛋白质、罗丹明)。
抗体也可用于检测决定因素蛋白、多肽、突变及多态性(如酪氨酸磷酸化、苏氨酸磷酸化、丝氨酸磷酸化、糖基化(例如，O-GlcNAc))的翻译后修饰。这种抗体特异性检测感兴趣的蛋白质或在蛋白质中磷酸化的氨基酸，并且可用于本文所述的免疫印迹、免疫荧光及ELISA测定。这些抗体是本领域技术人员公知的，并且可商购的。翻译后修饰也可以使用在反射体矩阵辅助激光解吸电离-飞行时间质谱(MALDI-TOF)中的亚稳离子来测定(Wirth U.及Muller D.2002)。
已知具有酶活性的决定因素蛋白、多肽、突变及多态性，可以使用本领域已知的酶分析在体外测定活性。这些测定包含但不限于激酶测定、磷酸酶测定、还原酶测定等等。调节酶活性的动力学可以通过使用已知算法测量速率常数KM来测定，例如希尔图(Hillplot)、米氏方程(Michaelis-Menten)、线性回归图如双倒数分析(Lineweaver-Burkanalysis)及斯卡乍得图(Scatchard plot)。
术语“代谢物”包含一代谢过程的任何化学或生物化学产物，例如通过处理，分裂或摄入一生物分子(例如蛋白质，核酸，碳水化合物或脂质)产生的任何化合物。可以用本领域技术人员已知的各种方式检测代谢物，包含折射率光谱(RI)，紫外光谱(UV)，荧光分析，放射化学分析，近红外光谱(near-IR)，核磁共振光谱(NMR)，光散射分析(LS)，质谱，热解质谱，比浊法，拉曼色散光谱，气相色谱质谱分析法，液相色谱质谱分析法，基质辅助激光解吸电离-飞行时间(MALDI-TOF)与质谱联用，离子喷雾光谱与质谱联用，毛细管电泳，NMR及IR检测。在这方面，可以使用上述检测方法或本领域技术人员已知的其它方法测量其它决定因素分析物。例如，可以使用荧光染料如聚氨基羧酸，Fluo系列，Fura-2A，Rhod-2，比例钙指示剂Indo-1等检测样本中的循环钙离子(Ca2+)。可以使用专门设计或定制以检测此类代谢物的试剂，类似地检测其他决定因素代谢物。
套件：
本发明的一些方面还包含一决定因素检测试剂或以套件形式包装在一起的多个抗体。所述套件可以在分离的容器中容纳抗体(已经结合到一固体基质或分开包装用于将其与基质结合的试剂)，对照制剂(阳性及/或阴性)及/或一可检测标记，如荧光素、绿色荧光蛋白、罗丹明、花青染料、Alexa染料、萤光素酶、放射性标记等。所述可检测标记可以连接到一第二抗体其结合到抗体的Fc部分以识别所述决定因素。用于进行测定的说明书(例如，书面、磁带、VCR、CD-ROM等)可以包含在套件中。该测定可以例如是本领域已知的夹心ELISA的形式。
例如，决定因素检测试剂可以固定在一固体基质如一多孔条上以形成至少一决定因素检测位点。所述多孔条的测量或检测区域可以包含多个部位。一测试条也可以包含阴性及/或阳性对照的位点。或者，多个控制点可以位于与所述测试条分开的条带上。任选地，不同的检测位点可以含有不同量的固定化检测试剂，例如第一检测位点中较高的量及随后位点的较少量。添加测试样本后，显示一可检测信号的多个位点数量提供一定量指示于所述样本中存在的多个决定因子的数量。检测部位可以被配置成任何适当可检测的形状，并且通常为横跨测试条宽度的条形或点状。
用于所述检测决定因素的抗体的合适来源包含市售的来源，例如Abazyme公司、Abnova公司、AssayPro公司、Affinity Biologicals公司、AntibodyShop公司、Avivabioscience公司、Biogenesis公司、Biosense Laboratories公司、Calbiochem公司、CellSciences公司、Chemicon International公司、Chemokine公司、Clontech公司、Cytolab公司、DAKO公司、Diagnostic BioSystems公司、eBioscience公司、Endocrine Technologies公司、Enzo Biochem公司、Eurogentec公司、Fusion Antibodies公司、Genesis Biotech公司、GloboZymes公司、Haematologic Technologies公司、Immuno detection(detect)公司、Immunodiagnostik公司、Immunometrics公司、Immunostar公司、Immunovision公司、Biogenex公司、Invitrogen公司、Jackson ImmunoResearch Laboratory公司、KMIDiagnostics公司、Koma Biotech公司、LabFrontier Life Science Institute公司、LeeLaboratories公司、Lifescreen公司、Maine Biotechnology Services公司、Mediclone公司、MicroPharm股份有限公司、ModiQuest公司、Molecular Innovations公司、MolecularProbes公司、Neoclone公司、Neuromics公司、New England Biolabs公司、Novocastra公司、Novus Biologicals公司、Oncogene Research Products公司、Orbigen公司、OxfordBiotechnology公司、Panvera公司、PerkinElmer生命科学公司、Pharmingen公司、PhoenixPharmaceuticals公司、皮尔斯化学公司、Polymun科学公司、Polysiences有限公司、Promega公司、Proteogenix公司、Protos免疫研究公司、QED Biosciences有限公司、R&DSystems公司、Repligen公司、Research Diagnostics公司、Roboscreen公司、Santa CruzBiotechnology公司、Seikagaku America公司、Serological Corporation公司、Serotec公司、SigmaAldrich公司、StemCell Technologies公司、Synaptic Systems GmbH公司、Technopharm公司、Terra Nova Biotechnology公司、TiterMax公司、TrilliumDiagnostics公司、Upstate Biotechnology公司、US Biological公司、VectorLaboratories公司、Wako Pure Chemical Industries公司、Zeptometrix公司。然而，所述技术人员可以针对本文所述的任何所述多肽决定因素常规地制备抗体。
可获得抗体的另一公司是RnD。
我们注意到，多肽决定因素所在的分出物影响在临床环境下可以进行测定的容易程度。例如，在临床环境中，特别是护理点，通常更容易测量存在于血清或血浆中的决定因子相较于白细胞分开物的细胞内的决定因素。这是因为后者需要另外的实验步骤，其中白细胞从全血样本中分离，洗涤和裂解。
“用于测量TRAIL的单克隆抗体”的实例包含但不限于：小鼠，单克隆(55B709-3)IgG；小鼠，单克隆(2E5)IgG1；小鼠，单克隆(2E05)IgG1；小鼠，单克隆(M912292)IgG1卡巴小鼠，单克隆(IIIF6)IgG2b；小鼠，单克隆(2E1-1B9)IgG1；小鼠，单克隆(RIK-2)IgG1，kappa；小鼠，单克隆M181 IgG1；小鼠，单克隆VI10E IgG2b；小鼠，单克隆MAB375 IgG1；小鼠，单克隆MAB687 IgG1；小鼠，单克隆HS501 IgG1；小鼠，单克隆克隆75411.11小鼠IgG1；小鼠，单克隆T8175-50 IgG；小鼠，单克隆2B2.108 IgG1；小鼠，单克隆B-T24 IgG1；小鼠，单克隆55B709.3 IgG1；小鼠，单克隆D3 IgG1；山羊，单克隆C19 IgG；兔，单克隆H257 IgG；小鼠，单克隆500-M49 IgG；小鼠，单克隆05-607 IgG；小鼠，单克隆B-T24 IgG1；大鼠，单克隆(N2B2)，IgG2a，κ；小鼠，单克隆(1A7-2B7)，IgG1；小鼠，单克隆(55B709.3)，IgG及小鼠，单克隆B-S23*IgG1。
可溶的TRAIL及膜的TRAIL可以通过使用不同的测量技术及样本进行区分。例如，在无细胞样本如血清或血浆中可以无限制地测量可溶性TRAL。可以使用基于细胞的测定法在包含细胞的样本中测量膜TRAIL，包含但不限于流细胞计数法，ELISA及其他免疫测定。
“用于测量CRP的单克隆抗体”的实例包含但不限于：小鼠，单克隆(108-2A2)；小鼠，单克隆(108-7G41D2)；小鼠，单克隆(12D-2C-36)，IgG1；小鼠，单克隆(1G1)，IgG1；小鼠，单克隆(5A9)，IgG2a卡巴小鼠，单克隆(63F4)，IgG1；小鼠，单克隆(67A1)，IgG1；小鼠，单克隆(8B-5E)，IgG1；小鼠，单克隆(B893M)，IgG2b，λ；小鼠，单克隆(C1)，IgG2b；小鼠，单克隆(C11F2)，IgG；小鼠，单克隆(C2)，IgG1；小鼠，单克隆(C3)，IgG1；小鼠，单克隆(C4)，IgG1；小鼠，单克隆(C5)，IgG2a；小鼠，单克隆(C6)，IgG2a；小鼠，单克隆(C7)，IgG1；小鼠，单克隆(CRP103)，IgG2b；小鼠，单克隆(CRP11)，IgG1；小鼠，单克隆(CRP135)，IgG1；小鼠，单克隆(CRP169)，IgG2a；小鼠，单克隆(CRP30)，IgG1；小鼠，单克隆(CRP36)，IgG2a；兔，单克隆(EPR283Y)，IgG；小鼠，单克隆(KT39)，IgG2b；小鼠，单克隆(N-a)，IgG1；小鼠，单克隆(N1G1)，IgG1；单克隆(P5A9AT)；小鼠，单克隆(S5G1)，IgG1；小鼠，单克隆(SB78c)，IgG1；小鼠，单克隆(SB78d)，IgG1及兔，单克隆(Y284)，IgG。
用于测量多个决定因素的多克隆抗体包含但不限于通过以下一种或多种的主动免疫从血清制备：兔、山羊、绵羊、鸡、鸭、豚鼠、小鼠、驴、骆驼、大鼠及马。
检测剂的实例包含但不限于：scFv、dsFv、Fab、sVH、F(ab')2、环肽、Haptamers、单域抗体、Fab片段、单链可变片段、亲和体分子、Affi l ins、Nanofitins、Anticalins、Avimers、DARPins、Kunitz结构域、Fynomer及Monobody。
如本文所用，术语“约”是指±10％。
术语“包含(comprises、comprising、includes、including、having)”是指其共轭意味着“包含但不限于”。
术语“由...组成(consisting of)”是指“包含但限于”。
术语“基本上由...组成(consisting essentially of)”是指组合物、方法或结构可以包含附加成分、步骤及/或部分，但是只有当附加成分、步骤及/或部分不会实质上改变所要求保护的组成、方法或结构的基本及新颖特性。
如本文所用，单数形式“一(a、an)”及“所述(the)”包含复数参考，除非上下文另有明确规定。例如，术语“化合物”或“至少一种化合物”可以包含多种化合物，包含它们的混合物。
在本申请中，本发明的各种实施方案可以以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便及简洁，并且不应被解释为对本发明的范围的僵化限制。因此，应考虑对范围的描述，以具体公开所有可能的子范围以及所述范围内的各个数值。例如，从1到6的范围的描述应被认为具体公开了诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3到6等，以及所述范围内的个别数字，例如1、2、3、4、5及6。其适用于所述范围的广度。
无论何时在此显示数值范围，都意味着在指定范围内包含任何引用的数字(分数或整数)。短语“在...范围之内(ranging/ranges between)”第一数字及第二数字之间且“范围从...到...(ranging/ranges from)”第一数字到第二数字，在本文中可互换使用，并且意在包含第一及第二数字以及它们之间的所有分数及整数数字。
如本文所使用的，术语“方法”是指完成给定任务的方式、手段、技术及程序，包含但不限于已知或者以已知方式开发的方式、手段、技术及程序通过化学、药理学、生物学、生物化学及医学领域的从业者。
如本文所用，术语“治疗”包含废除、基本上抑制、减缓或逆转病症的进展、基本上改善病症的临床或美学症状或基本上防止病症的临床或美学症状的出现。
应当理解，为了清楚，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供或适用于本发明的任何其它描述的实施方案。在各种实施方案的上下文中描述的某些特征不被认为是这些实施方案的基本特征，除非所述实施方案在没有那些组件的情况下无法作用。
虽然已经结合本发明的具体实施方案描述了本发明，但是明白易懂的是，许多替代方案，修改及变化对于本领域技术人员是明白易懂的。因此，旨在包含落在所附权利要求的精神及广泛范围内的所有这样的替代、修改及变化。本说明书中提及的所有出版物、专利及专利申请通过引用并入本说明书中，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体及单独地指明通过引用并入本文。此外，本申请中引用或标识任何参考文献不应被解释为承认该参考文献可用作本发明的现有技术。在使用章节标题的范围内，不应将其解释为必然的限制。
应当理解，为了清楚，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供或适用于本发明的任何其它描述的实施方案。在各种实施方案的上下文中描述的某些特征不被认为是这些实施方案的基本特征，除非该实施方案在没有那些组件的情况下不起作用。
如上所述及如下权利要求部分所要求保护的本发明的各种实施方案及方面在以下实施方案中找到实验支持。
示例：
现在参考以下实施方案，其与上述描述一起以一种非限制性方式说明本发明的一些实施方案。
通常，本文使用的所述术语及本发明中使用的实验室程序包含分子、生物化学、微生物学及重组DNA技术。这些技术在文献中有详细解释。参见例如“分子克隆：实验室手册”Sambrook等人(1989)；“目前分子生物学方法”卷I-III Ausubel，R.M等人(1994)；Ausubel等人，“目前分子生物学方法”，John Wiley及Sons，Baltimore，Maryland(1989)；Perbal，“分子克隆实用指南”，John Wiley&Sons，New York(1988)；Watson等人，“重组DNA”，科学美国书籍，New York；Birren等人(eds)“基因组：一实验室手册系列”，Vols.1-4，冷泉港实验室出版社，New York(1998)；方法如在美国专利第4,666,828号；第4,683,202号；第4,801,531号；第5,192,659号及第5,272,057号中阐述；“细胞生物学：实验室手册”，卷I-IIICellis，J.E等人(1994)；“培养动物细胞-基本技术手册”，Freshney，Wiley-Liss，N.Y.(1994)，第三版；“目前的免疫学方案”卷I-III Coligan J.E.等人(1994)；Stites等人(eds.)，“基础及临床免疫学”(第8版)，Appleton&Lange，Norwalk，CT(1994)；Mishell及Shiigi(eds)，“细胞免疫学中的选择方法”，W.H.Freeman and Co.，New York(1980)；可用的免疫测定在所述专利及科学文献中广泛描述，参见如美国专利第3,791,932号；第3,839,153号；第3,850,752号；第3,850,578号；第3,853,987号；第3,867,517号；第3,879,262号；第3,901,654号；第3,935,074号；第3,984,533号；第3,996,345号；第4,034,074号；第4,098,876号；第4,879,219号；第5,011,771号及第5,281,521号；“寡核苷酸合成”Gait，M.J编辑(1984)；“核酸杂交”Hames，BD及Higgins SJ，eds.(1985)；“转录及转译”Hames，BD及Higgins SJ，eds.(1984)；“动物细胞培养”Freshney，RI，编辑1986)；“固定化细胞及酶”IRLPress，(1986)；“分子克隆实用指南”Perbal，B.，(1984)及“酶学的方法”Vol.11-317，Academic Press；“聚合酶联锁反应方案：一指导方法及应用”，Academic Press，SanDiego，CA(1990)；Marshak等人，”蛋白质纯化与表征策略-实验室课程手册“CSHL Press(1996)；这些被纳入本文件中提供其他一般性参考文献，其的程序被认为在所述技术中是众所周知的，并且为所述读者的方便提供。通过引用并入本文。
实施方案1
鉴别宿主白组特征物以区分急性细菌及病毒感染
患者被招募作为一项多中心，观察性、前瞻性临床研究的一部分，目的是开发及测试一种宿主蛋白质特征物，用于快速准确诊断病毒及细菌疾患者者的目的。
方法：
患者招募：共122例患者被招募，其中111例有疑似传染病，11例患有非感染性疾病(对照组)。如能适用，从每位参与者或法定监护人获得知情同意书。传染病队列的入选标准包含：急性感染性疾病的临床怀疑，症状发作后峰值发烧大于37.5℃，症状持续时间小于等于12天。对照组的纳入标准包含：非感染性疾病(例如创伤，中风及心肌梗塞)或健康对象。排除标准包含：入组前两周发生急性感染性疾病的证据；诊断为先天性免疫缺陷；正在用免疫抑制或免疫调节治疗；活动性恶性肿瘤，已证实或可疑的人类免疫缺陷病毒(HIV)-1，乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染。重要的是，为了能够进行广泛的概括，在招募时有抗生素治疗没有排除在这项研究之外。研究工作流程的概述如图1所示。
招募过程及数据收集：对于每个患者，记录以下基线变量：群体统计学、身体检查、病史(例如，主要疾病、潜在疾病、长期施用的药物、合并症、症状发作时间及峰值温度)、招募时获得的完全血细胞计数(CBC)及化学典型调查(例如，肌酐、尿素、电解质及肝酶)，从每位患者获得一鼻拭子进行进一步的微生物学研究，并获得一血样用于蛋白质筛选及验证。如医师认为需要适当地获得另外的样本(例如，疑似尿路感染(UTI)及胃肠炎(GI)分别为尿液及粪便样本)。医师酌情决定获得放射学检查(例如胸部X线检查疑似下呼吸道感染(LRTI))。信息都记录在一个定制电子病例报告表(eCRF)中。
建立参考标准：目前，在广泛的临床综合征中没有单一的测定细菌及病毒感染参考标准。因此，根据准确度研究报告标准(STARD)的建议(Bossuyt等人2003)制定了严格的参考标准。首先，如上所述对每个患者进行彻底的临床及微生物学调查。然后，整个疾病过程中收集的数据由最多三名医师组成的小组进行审查，所述医生为每名患者分配以下诊断标签之一：(i)细菌；(ii)病毒；(iii)没有明显的传染病或健康(对照组)；及(iv)不确定。重要的是，小组成员对同组人的标签不知情，以防止NHS-HTA(国民医疗服务体系-卫生技术评估)(Rutjes等人2007)建议的群体压力或受影响的性格偏差，以及宿主蛋白测量结果。
样本、程序及样本处理：静脉血样在4℃下储存长达5小时，随后分成血浆、血清及总白细胞，并储存在-80℃。鼻拭子及粪便样本在4℃下储存长达72小时，随后运送到一个认证的服务实验室进行多重聚合酶联锁反应。使用酶联免疫吸附测定(ELISA)测定宿主-决定因素。
统计分析：主要分析基于接收者操作曲线下面积(AUC)、马修斯相关系数(MCC)、灵敏度(sensitivity)、特异性(specificity)、总准确度(total accuracy)。阳性预测值(PPV)及阴性预测值(NPV)。这些量测定义如下：
P、N、TP、FP、TN、FN分别为阳性、阴性、真阳性、假阳性、真阴性及假阴性。除非另有说明，阳性及阴性分别是指细菌及病毒感染的患者。
结果：
患者特征：所述儿科患者研究组包含62名女性(51％)、60名男性(49％)，3个月至79岁。所述患者呈现有不同的临床综合征影响不同生理系统(例如呼吸道、泌尿道、中枢神经系统、全身)。研究患者的详细表征如图2-6所示。
多个决定因素中的单一个可以区分细菌(或混合)及病毒患者：从描述的急性感染患者获得的血清样本中测量多个决定因素的表达谱(图7)。基于这些测量，开发了使用逻辑回归区分细菌及病毒患者的一分类器。进一步计算这些多个决定因素在区分细菌及病毒患者之间的测量准确度，包含AUC、
MCC、总准确度、灵敏度、特异性及Wilcoxon ranksum P值(表4)。
表4
决定因素，区分细菌(或混合)及病毒感染的准确度在儿童及成人之间不同：
对于每个审查的决定因素，本发明的发明人对儿童(3个月至18岁)及成人(18岁以上)进行了测量，并且在区分细菌及病毒感染时监测表现变化。大多数决定因素没有显示出一年龄依赖的表现。然而，一些研究的决定因素的表现显着地依赖于年龄。
细菌(或混合)及病毒患者中不同的表达模式在儿童及成人之间的决定因素的示例总结在表5中。
表5
例如，骨桥蛋白是在成人中但不是在儿童中是一个非常独特的标记物(图8A)，而NGAL及新喋呤在儿童中比在成人中更具特色性标记物(图8B-C)。对于新喋呤，除了在不同的表达模式变化之外，实际截止值也发生变化，成人的新喋呤表达水平也出现上升(图8C；细菌及病毒患者的平均新喋呤水平在成人分别为5.9及8.1皮克/毫升，在儿童分别仅为2.1及5.4皮克/毫升)。重要的是，考虑的整个群体(包含儿童及成人)时，在儿童及成人的准确度水平之间的差异可能导致一降低的精确度，因为其遮蔽了年龄群组之一的差异性表达。因此，对于表5所示的决定因素，一特定年龄组(AUC成人或AUC儿童)的一特定决定因素的AUC高于全部群体(AUC All；参见例如CD95，其中AUC儿童为0.73，而全部群体的AUC为0.4)的0.33。
结合不同的决定因素提高诊断准确度：接下来，本发明的发明人测试了是否组合几个决定因素可以提高多个决定因素中的单一个的诊断准确度。他们使用一线性逻辑回归开发一个分类器来为每对决定因素(2145组合)并评估其区分细菌(或混合)及病毒患者的能力。图9包含区分细菌(红色)与病毒(蓝色)感染对象之间的决定因素对的分散图示例。
图10及11显示了使用一逻辑回归模型获得的决定因素对病毒与细菌感染患者的AUC及MCC(分别)的分类准确度。
表6示出了示出高准确度改进的多个对的实例，通过在所述队的AUC与具有最高AUC(delta AUC)与单一决定因素(从相同对中)的AUC相比的差异。结合多对的多个决定因素产生在AUC中的一增加高达0.18(当比较单一ACU与多对的多个决定因素时，例如，组合ACU为0.87比上最佳单一的ACU为0.69)以及在MCC中高达0.27(当比较单一MCC与多对的多个决定因素时；例如组合MCC为0.61比上最佳单一的MCC为0.34)，以产生高度辨别性组合(多个AUC值在0.75至0.96之间，平均AUC为0.90，当测试的所述多个对总结于表6中)。
表6
值得注意的是，与相应的各自决定因素相比，某些决定因素组合显示了一种改进的诊断准确度(在AUC或MCC方面)，而其他组合显示出一种降低的准确度(图12-13)。
图14-16及表7-8显示了NGAL及新蝶呤使用选择的截止值增加CRP、TRAIL及IP-10的灵敏度的能力。例如，组合NGAL(选择的截止值为150纳克/毫升)增加CRP的灵敏度(常规使用80微克/毫升的截止值)从0.59增加到0.74(增加25％；表7)。在这种分析中，如果患者的CRP水平高于80微克/毫升，或者其NGAL水平高于150纳克/毫升，则患者被分类为具有细菌感染。类似地，结合新蝶呤(以4皮克/毫升的选择截止值)将CRP(常规使用80微克/毫升的截止值)的灵敏度从0.56增加到0.88(增加57％；表8)。在这种分析中，如果患者的CRP水平高于80微克/毫升或新蝶呤水平低于4皮克/毫升，则患者被分类为具有细菌感染。
表7提供的数据说明NGAL的水平可与其他生物标志物组合以提高总体诊断表现(N＝66)。在以下情况(根据评估的决定因素)，患者被分类为具有细菌感染：如果其CRP水平高于指定的截止值(20微克/毫升或微克/毫升80微克/毫升)，或者其NGAL水平高于150纳克/毫升；如果其TRAIL水平低于指定的截止值(70皮克/毫升)，或者其NGAL水平高于150纳克/毫升；如果其IP-10水平低于指定的截止值(500皮克/毫升)，或者其NGAL水平高于150纳克/毫升；如果其CRP-TRAIL-IP-10特征物得分高于65，或者其NGAL水平高于150纳克/毫升。
表7
下表8提供的数据显示新喋呤的水平可以与其他生物标志物组合，以提高总体诊断表现(N＝74)。在以下情况(根据评估的决定因素)，患者被分类为具有细菌感染：如果其CRP水平高于所示截止值(20微克/毫升或80微克/毫升)，或者其新喋呤水平低于4皮克/毫升；如果其TRAIL水平低于所述截止值(70皮克/毫升)，或者其新喋呤水平低于4皮克/毫升；如果其IP-10水平低于截止值(500皮克/毫升)，或者其新喋呤水平低于4皮克/毫升；如果其CRP-TRAIL-IP-10特征分数高于65，或者其新喋呤水平低于4皮克/毫升。
表8
图17-18显示了NGAL及新喋呤增加CRP、TRAIL及IP-10特征物的灵敏度(以特异性为代价)的能力，使用选择的截止值在儿童而不是在成人中(符合图8所示的发现)。
接下来，本发明的发明人评估了三元决定因素的诊断准确度。他们开发了一线性逻辑回归分类器用于每个三元组(45，760个组合)，并进一步计算了这些三元组。这些测量细菌(或混合)及病毒患者的准确度，包含AUC、MCC、总准确度、灵敏度、特异性及Wilcoxonranksum P值。表9列出了在111名传染病患者上测试时，具有非常高准确度水平(AUC值在0.89至0.99之间，平均AUC为0.95)之间的不同决定因素三联体。
表9
SEQUENCE LISTING
<110> 米密德诊断学有限公司
奥韦,克福
埃登,埃兰
<120> 用于诊断多种感染的标记组合及其方法
<130> 64273
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<160> 18
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 224
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Glu Lys Leu Leu Cys Phe Leu Val Leu Thr Ser Leu Ser His Ala
1 5 10 15
Phe Gly Gln Thr Asp Met Ser Arg Lys Ala Phe Val Phe Pro Lys Glu
20 25 30
Ser Asp Thr Ser Tyr Val Ser Leu Lys Ala Pro Leu Thr Lys Pro Leu
35 40 45
Lys Ala Phe Thr Val Cys Leu His Phe Tyr Thr Glu Leu Ser Ser Thr
50 55 60
Arg Gly Tyr Ser Ile Phe Ser Tyr Ala Thr Lys Arg Gln Asp Asn Glu
65 70 75 80
Ile Leu Ile Phe Trp Ser Lys Asp Ile Gly Tyr Ser Phe Thr Val Gly
85 90 95
Gly Ser Glu Ile Leu Phe Glu Val Pro Glu Val Thr Val Ala Pro Val
100 105 110
His Ile Cys Thr Ser Trp Glu Ser Ala Ser Gly Ile Val Glu Phe Trp
115 120 125
Val Asp Gly Lys Pro Arg Val Arg Lys Ser Leu Lys Lys Gly Tyr Thr
130 135 140
Val Gly Ala Glu Ala Ser Ile Ile Leu Gly Gln Glu Gln Asp Ser Phe
145 150 155 160
Gly Gly Asn Phe Glu Gly Ser Gln Ser Leu Val Gly Asp Ile Gly Asn
165 170 175
Val Asn Met Trp Asp Phe Val Leu Ser Pro Asp Glu Ile Asn Thr Ile
180 185 190
Tyr Leu Gly Gly Pro Phe Ser Pro Asn Val Leu Asn Trp Arg Ala Leu
195 200 205
Lys Tyr Glu Val Gln Gly Glu Val Phe Thr Lys Pro Gln Leu Trp Pro
210 215 220
<210> 2
<211> 187
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 可溶性TRAIL的氨基酸序列
<400> 2
Thr Ser Glu Glu Thr Ile Ser Thr Val Gln Glu Lys Gln Gln Asn Ile
1 5 10 15
Ser Pro Leu Val Arg Glu Arg Gly Pro Gln Arg Val Ala Ala His Ile
20 25 30
Thr Gly Thr Arg Gly Arg Ser Asn Thr Leu Ser Ser Pro Asn Ser Lys
35 40 45
Asn Glu Lys Ala Leu Gly Arg Lys Ile Asn Ser Trp Glu Ser Ser Arg
50 55 60
Ser Gly His Ser Phe Leu Ser Asn Leu His Leu Arg Asn Gly Glu Leu
65 70 75 80
Val Ile His Glu Lys Gly Phe Tyr Tyr Ile Tyr Ser Gln Thr Tyr Phe
85 90 95
Arg Phe Gln Glu Glu Ile Lys Glu Asn Thr Lys Asn Asp Lys Gln Met
100 105 110
Val Gln Tyr Ile Tyr Lys Tyr Thr Ser Tyr Pro Asp Pro Ile Leu Leu
115 120 125
Met Lys Ser Ala Arg Asn Ser Cys Trp Ser Lys Asp Ala Glu Tyr Gly
130 135 140
Leu Tyr Ser Ile Tyr Gln Gly Gly Ile Phe Glu Leu Lys Glu Asn Asp
145 150 155 160
Arg Ile Phe Val Ser Val Thr Asn Glu His Leu Ile Asp Met Asp His
165 170 175
Glu Ala Ser Phe Phe Gly Ala Phe Leu Val Gly
180 185
<210> 3
<211> 168
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 可溶性TRAIL的氨基酸序列
<400> 3
Val Arg Glu Arg Gly Pro Gln Arg Val Ala Ala His Ile Thr Gly Thr
1 5 10 15
Arg Gly Arg Ser Asn Thr Leu Ser Ser Pro Asn Ser Lys Asn Glu Lys
20 25 30
Ala Leu Gly Arg Lys Ile Asn Ser Trp Glu Ser Ser Arg Ser Gly His
35 40 45
Ser Phe Leu Ser Asn Leu His Leu Arg Asn Gly Glu Leu Val Ile His
50 55 60
Glu Lys Gly Phe Tyr Tyr Ile Tyr Ser Gln Thr Tyr Phe Arg Phe Gln
65 70 75 80
Glu Glu Ile Lys Glu Asn Thr Lys Asn Asp Lys Gln Met Val Gln Tyr
85 90 95
Ile Tyr Lys Tyr Thr Ser Tyr Pro Asp Pro Ile Leu Leu Met Lys Ser
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Cys Trp Ser Lys Asp Ala Glu Tyr Gly Leu Tyr Ser
115 120 125
Ile Tyr Gln Gly Gly Ile Phe Glu Leu Lys Glu Asn Asp Arg Ile Phe
130 135 140
Val Ser Val Thr Asn Glu His Leu Ile Asp Met Asp His Glu Ala Ser
145 150 155 160
Phe Phe Gly Ala Phe Leu Val Gly
165
<210> 4
<211> 98
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Met Asn Gln Thr Ala Ile Leu Ile Cys Cys Leu Ile Phe Leu Thr Leu
1 5 10 15
Ser Gly Ile Gln Gly Val Pro Leu Ser Arg Thr Val Arg Cys Thr Cys
20 25 30
Ile Ser Ile Ser Asn Gln Pro Val Asn Pro Arg Ser Leu Glu Lys Leu
35 40 45
Glu Ile Ile Pro Ala Ser Gln Phe Cys Pro Arg Val Glu Ile Ile Ala
50 55 60
Thr Met Lys Lys Lys Gly Glu Lys Arg Cys Leu Asn Pro Glu Ser Lys
65 70 75 80
Ala Ile Lys Asn Leu Leu Lys Ala Val Ser Lys Glu Arg Ser Lys Arg
85 90 95
Ser Pro
<210> 5
<211> 258
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TRAILR3 / TNFRSF10C的氨基酸序列
<400> 5
Ala Arg Ile Pro Lys Thr Leu Lys Phe Val Val Val Ile Val Ala Val
1 5 10 15
Leu Leu Pro Val Leu Ala Tyr Ser Ala Thr Thr Ala Arg Gln Glu Glu
20 25 30
Val Pro Gln Gln Thr Val Ala Pro Gln Gln Gln Arg His Ser Phe Lys
35 40 45
Gly Glu Glu Cys Pro Ala Gly Ser His Arg Ser Glu His Thr Gly Ala
50 55 60
Cys Asn Pro Cys Thr Glu Gly Val Asp Tyr Thr Asn Ala Ser Asn Asn
65 70 75 80
Glu Pro Ser Cys Phe Pro Cys Thr Val Cys Lys Ser Asp Gln Lys His
85 90 95
Lys Ser Ser Cys Thr Met Thr Arg Asp Thr Val Cys Gln Cys Lys Glu
100 105 110
Gly Thr Phe Arg Asn Glu Asn Ser Pro Glu Met Cys Arg Lys Cys Ser
115 120 125
Arg Cys Pro Ser Gly Glu Val Gln Val Ser Asn Cys Thr Ser Trp Asp
130 135 140
Asp Ile Gln Cys Val Glu Glu Phe Gly Ala Asn Ala Thr Val Glu Thr
145 150 155 160
Pro Ala Ala Glu Glu Thr Met Asn Thr Ser Pro Gly Thr Pro Ala Pro
165 170 175
Ala Ala Glu Glu Thr Met Asn Thr Ser Pro Gly Thr Pro Ala Pro Ala
180 185 190
Ala Glu Glu Thr Met Thr Thr Ser Pro Gly Thr Pro Ala Pro Ala Ala
195 200 205
Glu Glu Thr Met Thr Thr Ser Pro Gly Thr Pro Ala Pro Ala Ala Glu
210 215 220
Glu Thr Met Thr Thr Ser Pro Gly Thr Pro Ala Ser Ser His Tyr Leu
225 230 235 240
Ser Cys Thr Ile Val Gly Ile Ile Val Leu Ile Val Leu Leu Ile Val
245 250 255
Phe Val
<210> 6
<211> 259
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TRAILR3 / TNFRSF10C的氨基酸序列
<400> 6
Met Ala Arg Ile Pro Lys Thr Leu Lys Phe Val Val Val Ile Val Ala
1 5 10 15
Val Leu Leu Pro Val Leu Ala Tyr Ser Ala Thr Thr Ala Arg Gln Glu
20 25 30
Glu Val Pro Gln Gln Thr Val Ala Pro Gln Gln Gln Arg His Ser Phe
35 40 45
Lys Gly Glu Glu Cys Pro Ala Gly Ser His Arg Ser Glu His Thr Gly
50 55 60
Ala Cys Asn Pro Cys Thr Glu Gly Val Asp Tyr Thr Asn Ala Ser Asn
65 70 75 80
Asn Glu Pro Ser Cys Phe Pro Cys Thr Val Cys Lys Ser Asp Gln Lys
85 90 95
His Lys Ser Ser Cys Thr Met Thr Arg Asp Thr Val Cys Gln Cys Lys
100 105 110
Glu Gly Thr Phe Arg Asn Glu Asn Ser Pro Glu Met Cys Arg Lys Cys
115 120 125
Ser Arg Cys Pro Ser Gly Glu Val Gln Val Ser Asn Cys Thr Ser Trp
130 135 140
Asp Asp Ile Gln Cys Val Glu Glu Phe Gly Ala Asn Ala Thr Val Glu
145 150 155 160
Thr Pro Ala Ala Glu Glu Thr Met Asn Thr Ser Pro Gly Thr Pro Ala
165 170 175
Pro Ala Ala Glu Glu Thr Met Asn Thr Ser Pro Gly Thr Pro Ala Pro
180 185 190
Ala Ala Glu Glu Thr Met Thr Thr Ser Pro Gly Thr Pro Ala Pro Ala
195 200 205
Ala Glu Glu Thr Met Thr Thr Ser Pro Gly Thr Pro Ala Pro Ala Ala
210 215 220
Glu Glu Thr Met Ile Thr Ser Pro Gly Thr Pro Ala Ser Ser His Tyr
225 230 235 240
Leu Ser Cys Thr Ile Val Gly Ile Ile Val Leu Ile Val Leu Leu Ile
245 250 255
Val Phe Val
<210> 7
<211> 385
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TRAILR4/ TNFRSF10D的氨基酸序列
<400> 7
Met Gly Leu Trp Gly Gln Ser Val Pro Thr Ala Ser Ser Ala Arg Ala
1 5 10 15
Gly Arg Tyr Pro Gly Ala Arg Thr Ala Ser Gly Thr Arg Pro Trp Leu
20 25 30
Leu Asp Pro Lys Ile Leu Lys Phe Val Val Phe Ile Val Ala Val Leu
35 40 45
Leu Pro Val Arg Val Asp Ser Ala Thr Ile Pro Arg Gln Asp Glu Val
50 55 60
Pro Gln Gln Thr Val Ala Pro Gln Gln Gln Arg Arg Ser Leu Lys Glu
65 70 75 80
Glu Glu Cys Pro Ala Gly Ser His Arg Ser Glu Tyr Thr Gly Ala Cys
85 90 95
Asn Pro Cys Thr Glu Gly Val Asp Tyr Thr Ile Ala Ser Asn Asn Leu
100 105 110
Pro Ser Cys Leu Leu Cys Thr Val Cys Lys Ser Gly Gln Thr Asn Lys
115 120 125
Ser Ser Cys Thr Thr Thr Arg Asp Thr Val Cys Gln Cys Glu Lys Gly
130 135 140
Ser Phe Gln Asp Lys Asn Ser Pro Glu Met Cys Arg Thr Cys Arg Thr
145 150 155 160
Gly Cys Pro Arg Gly Met Val Lys Val Ser Asn Cys Thr Pro Arg Ser
165 170 175
Asp Ile Lys Cys Lys Asn Glu Ser Ala Ala Ser Ser Gly Lys Thr Pro
180 185 190
Ala Ala Glu Glu Thr Val Thr Thr Ile Leu Gly Met Leu Ala Ser Pro
195 200 205
Tyr His Tyr Leu Ile Ile Ile Val Val Leu Val Ile Ile Leu Ala Val
210 215 220
Val Val Val Gly Phe Ser Cys Arg Lys Lys Phe Ile Ser Tyr Leu Lys
225 230 235 240
Gly Ile Cys Ser Gly Gly Gly Gly Gly Pro Glu Arg Val His Arg Val
245 250 255
Leu Phe Arg Arg Arg Ser Cys Pro Ser Arg Val Pro Gly Ala Glu Asp
260 265 270
Asn Ala Arg Asn Glu Thr Leu Ser Asn Arg Tyr Leu Gln Pro Thr Gln
275 280 285
Val Ser Glu Gln Glu Ile Gln Gly Gln Glu Leu Ala Glu Leu Thr Gly
290 295 300
Val Thr Val Glu Ser Pro Glu Glu Pro Gln Arg Leu Leu Glu Gln Ala
305 310 315 320
Glu Ala Glu Gly Cys Gln Arg Arg Arg Leu Leu Val Pro Val Asn Asp
325 330 335
Ala Asp Ser Ala Asp Ile Ser Thr Leu Leu Asp Ala Ser Ala Thr Leu
340 345 350
Glu Glu Gly His Ala Lys Glu Thr Ile Gln Asp Gln Leu Val Gly Ser
355 360 365
Glu Lys Leu Phe Tyr Glu Glu Asp Glu Ala Gly Ser Ala Thr Ser Cys
370 375 380
Leu
385
<210> 8
<211> 386
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TRAILR4/ TNFRSF10D的氨基酸序列
<400> 8
Met Gly Leu Trp Gly Gln Ser Val Pro Thr Ala Ser Ser Ala Arg Ala
1 5 10 15
Gly Arg Tyr Pro Gly Ala Arg Thr Ala Ser Gly Thr Arg Pro Trp Leu
20 25 30
Leu Asp Pro Lys Ile Leu Lys Phe Val Val Phe Ile Val Ala Val Leu
35 40 45
Leu Pro Val Arg Val Asp Ser Ala Thr Ile Pro Arg Gln Asp Glu Val
50 55 60
Pro Gln Gln Thr Val Ala Pro Gln Gln Gln Arg Arg Ser Leu Lys Glu
65 70 75 80
Glu Glu Cys Pro Ala Gly Ser His Arg Ser Glu Tyr Thr Gly Ala Cys
85 90 95
Asn Pro Cys Thr Glu Gly Val Asp Tyr Thr Ile Ala Ser Asn Asn Leu
100 105 110
Pro Ser Cys Leu Leu Cys Thr Val Cys Lys Ser Gly Gln Thr Asn Lys
115 120 125
Ser Ser Cys Thr Thr Thr Arg Asp Thr Val Cys Gln Cys Glu Lys Gly
130 135 140
Ser Phe Gln Asp Lys Asn Ser Pro Glu Met Cys Arg Thr Cys Arg Thr
145 150 155 160
Gly Cys Pro Arg Gly Met Val Lys Val Ser Asn Cys Thr Pro Arg Ser
165 170 175
Asp Ile Lys Cys Lys Asn Glu Ser Ala Ala Ser Ser Thr Gly Lys Thr
180 185 190
Pro Ala Ala Glu Glu Thr Val Thr Thr Ile Leu Gly Met Leu Ala Ser
195 200 205
Pro Tyr His Tyr Leu Ile Ile Ile Val Val Leu Val Ile Ile Leu Ala
210 215 220
Val Val Val Val Gly Phe Ser Cys Arg Lys Lys Phe Ile Ser Tyr Leu
225 230 235 240
Lys Gly Ile Cys Ser Gly Gly Gly Gly Gly Pro Glu Arg Val His Arg
245 250 255
Val Leu Phe Arg Arg Arg Ser Cys Pro Ser Arg Val Pro Gly Ala Glu
260 265 270
Asp Asn Ala Arg Asn Glu Thr Leu Ser Asn Arg Tyr Leu Gln Pro Thr
275 280 285
Gln Val Ser Glu Gln Glu Ile Gln Gly Gln Glu Leu Ala Glu Leu Thr
290 295 300
Gly Val Thr Val Glu Leu Pro Glu Glu Pro Gln Arg Leu Leu Glu Gln
305 310 315 320
Ala Glu Ala Glu Gly Cys Gln Arg Arg Arg Leu Leu Val Pro Val Asn
325 330 335
Asp Ala Asp Ser Ala Asp Ile Ser Thr Leu Leu Asp Ala Ser Ala Thr
340 345 350
Leu Glu Glu Gly His Ala Lys Glu Thr Ile Gln Asp Gln Leu Val Gly
355 360 365
Ser Glu Lys Leu Phe Tyr Glu Glu Asp Glu Ala Gly Ser Ala Thr Ser
370 375 380
Cys Leu
385
<210> 9
<211> 468
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TRAIL-R1/ TNFRSF10A的氨基酸序列
<400> 9
Met Ala Pro Pro Pro Ala Arg Val His Leu Gly Ala Phe Leu Ala Val
1 5 10 15
Thr Pro Asn Pro Gly Ser Ala Ala Ser Gly Thr Glu Ala Ala Ala Ala
20 25 30
Thr Pro Ser Lys Val Trp Gly Ser Ser Ala Gly Arg Ile Glu Pro Arg
35 40 45
Gly Gly Gly Arg Gly Ala Leu Pro Thr Ser Met Gly Gln His Gly Pro
50 55 60
Ser Ala Arg Ala Arg Ala Gly Arg Ala Pro Gly Pro Arg Pro Ala Arg
65 70 75 80
Glu Ala Ser Pro Arg Leu Arg Val His Lys Thr Phe Lys Phe Val Val
85 90 95
Val Gly Val Leu Leu Gln Val Val Pro Ser Ser Ala Ala Thr Ile Lys
100 105 110
Leu His Asp Gln Ser Ile Gly Thr Gln Gln Trp Glu His Ser Pro Leu
115 120 125
Gly Glu Leu Cys Pro Pro Gly Ser His Arg Ser Glu His Pro Gly Ala
130 135 140
Cys Asn Arg Cys Thr Glu Gly Val Gly Tyr Thr Asn Ala Ser Asn Asn
145 150 155 160
Leu Phe Ala Cys Leu Pro Cys Thr Ala Cys Lys Ser Asp Glu Glu Glu
165 170 175
Arg Ser Pro Cys Thr Thr Thr Arg Asn Thr Ala Cys Gln Cys Lys Pro
180 185 190
Gly Thr Phe Arg Asn Asp Asn Ser Ala Glu Met Cys Arg Lys Cys Ser
195 200 205
Arg Gly Cys Pro Arg Gly Met Val Lys Val Lys Asp Cys Thr Pro Trp
210 215 220
Ser Asp Ile Glu Cys Val His Lys Glu Ser Gly Asn Gly His Asn Ile
225 230 235 240
Trp Val Ile Leu Val Val Thr Leu Val Val Pro Leu Leu Leu Val Ala
245 250 255
Val Leu Ile Val Cys Cys Cys Ile Gly Ser Gly Cys Gly Gly Asp Pro
260 265 270
Lys Cys Met Asp Arg Val Cys Phe Trp Arg Leu Gly Leu Leu Arg Gly
275 280 285
Pro Gly Ala Glu Asp Asn Ala His Asn Glu Ile Leu Ser Asn Ala Asp
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Ser Leu Ser Thr Phe Val Ser Glu Gln Gln Met Glu Ser Gln Glu Pro
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Ala Asp Leu Thr Gly Val Thr Val Gln Ser Pro Gly Glu Ala Gln Cys
325 330 335
Leu Leu Gly Pro Ala Glu Ala Glu Gly Ser Gln Arg Arg Arg Leu Leu
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355 360 365
Asp Lys Phe Ala Asn Ile Val Pro Phe Asp Ser Trp Asp Gln Leu Met
370 375 380
Arg Gln Leu Asp Leu Thr Lys Asn Glu Ile Asp Val Val Arg Ala Gly
385 390 395 400
Thr Ala Gly Pro Gly Asp Ala Leu Tyr Ala Met Leu Met Lys Trp Val
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Asn Lys Thr Gly Arg Asn Ala Ser Ile His Thr Leu Leu Asp Ala Leu
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Glu Arg Met Glu Glu Arg His Ala Arg Glu Lys Ile Gln Asp Leu Leu
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Val Asp Ser Gly Lys Phe Ile Tyr Leu Glu Asp Gly Thr Gly Ser Ala
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Val Ser Leu Glu
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<223> TRAIL-R1/ TNFRSF10A的氨基酸序列
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Thr Pro Ser Lys Val Trp Gly Ser Ser Ala Gly Arg Ile Glu Pro Arg
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Gly Gly Gly Arg Gly Ala Leu Pro Thr Ser Met Gly Gln His Gly Pro
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Ser Ala Arg Ala Arg Ala Gly Arg Ala Pro Gly Pro Arg Pro Ala Arg
65 70 75 80
Glu Ala Ser Pro Arg Leu Arg Val His Lys Thr Phe Lys Phe Val Val
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Leu His Asp Gln Ser Ile Gly Thr Gln Gln Trp Glu His Ser Pro Leu
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Gly Glu Leu Cys Pro Pro Gly Ser His Arg Ser Glu His Pro Gly Ala
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Cys Asn Arg Cys Thr Glu Gly Val Gly Tyr Thr Asn Ala Ser Asn Asn
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Leu Phe Ala Cys Leu Pro Cys Thr Ala Cys Lys Ser Asp Glu Glu Glu
165 170 175
Arg Ser Pro Cys Thr Thr Thr Arg Asn Thr Ala Cys Gln Cys Lys Pro
180 185 190
Gly Thr Phe Arg Asn Asp Asn Ser Ala Glu Met Cys Arg Lys Cys Ser
195 200 205
Arg Gly Cys Pro Arg Gly Met Val Lys Val Lys Asp Cys Thr Pro Trp
210 215 220
Ser Asp Ile Glu Cys Val His Lys Glu Ser Gly Asn Gly His Asn Ile
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Trp Val Ile Leu Val Val Thr Leu Val Val Pro Leu Leu Leu Val Ala
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Val Leu Ile Val Cys Cys Cys Ile Gly Ser Gly Cys Gly Gly Asp Pro
260 265 270
Lys Cys Met Asp Arg Val Cys Phe Trp Arg Leu Gly Leu Leu Arg Gly
275 280 285
Pro Gly Ala Glu Asp Asn Ala His Asn Glu Ile Leu Ser Asn Ala Asp
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Ser Leu Ser Thr Phe Val Ser Glu Gln Gln Met Glu Ser Gln Glu Pro
305 310 315 320
Ala Asp Leu Thr Gly Val Thr Val Gln Ser Pro Gly Glu Ala Gln Cys
325 330 335
Leu Leu Gly Pro Ala Glu Ala Glu Gly Ser Gln Arg Arg Arg Leu Leu
340 345 350
Val Pro Ala Asn Gly Ala Asp Pro Thr Glu Thr Leu Met Leu Phe Phe
355 360 365
Asp Lys Phe Ala Asn Ile Val Pro Phe Asp Ser Trp Asp Gln Leu Met
370 375 380
Arg Gln Leu Asp Leu Thr Lys Asn Glu Ile Asp Val Val Arg Ala Gly
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Val Ser Leu Glu
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<213> 人工序列
<220>
<223> TRAIL-R1/ TNFRSF10A的氨基酸序列
<400> 11
Met Ala Pro Pro Pro Ala Arg Val His Leu Ala Cys Lys Ser Asp Glu
1 5 10 15
Glu Glu Arg Ser Pro Cys Thr Thr Thr Arg Asn Thr Ala Cys Gln Cys
20 25 30
Lys Pro Gly Thr Phe Arg Asn Asp Asn Ser Ala Glu Met Cys Arg Lys
35 40 45
Cys Ser Arg Gly Cys Pro Arg Gly Met Val Lys Val Lys Asp Cys Thr
50 55 60
Pro Trp Ser Asp Ile Glu Cys Val His Lys Glu Ser Gly Asn Gly His
65 70 75 80
Asn Ile Trp Val Ile Leu Val Val Thr Leu Val Val Pro Leu Leu Leu
85 90 95
Val Ala Val Leu Ile Val Cys Cys Cys Ile Gly Ser Gly Cys Gly Gly
100 105 110
Asp Pro Lys Cys Met Asp Arg Val Cys Phe Trp Arg Leu Gly Leu Leu
115 120 125
Arg Gly Pro Gly Ala Glu Asp Asn Ala His Asn Glu Ile Leu Ser Asn
130 135 140
Ala Asp Ser Leu Ser Thr Phe Val Ser Glu Gln Gln Met Glu Ser Gln
145 150 155 160
Glu Pro Ala Asp Leu Thr Gly Val Thr Val Gln Ser Pro Gly Glu Ala
165 170 175
Gln Cys Leu Leu Gly Pro Ala Glu Ala Glu Gly Ser Gln Arg Arg Arg
180 185 190
Leu Leu Val Pro Ala Asn Gly Ala Asp Pro Thr Glu Thr Leu Met Leu
195 200 205
Phe Phe Asp Lys Phe Ala Asn Ile Val Pro Phe Asp Ser Trp Asp Gln
210 215 220
Leu Met Arg Gln Leu Asp Leu Thr Lys Asn Glu Ile Asp Val Val Arg
225 230 235 240
Ala Gly Thr Ala Gly Pro Gly Asp Ala Leu Tyr Ala Met Leu Met Lys
245 250 255
Trp Val Asn Lys Thr Gly Arg Asn Ala Ser Ile His Thr Leu Leu Asp
260 265 270
Ala Leu Glu Arg Met Glu Glu Arg His Ala Arg Glu Lys Ile Gln Asp
275 280 285
Leu Leu Val Asp Ser Gly Lys Phe Ile Tyr Leu Glu Asp Gly Thr Gly
290 295 300
Ser Ala Val Ser Leu Glu
305 310
<210> 12
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TRAIL-R2/ TNFRSF10B的氨基酸序列
<400> 12
Met Glu Gln Arg Gly Gln Asn Ala Pro Ala Ala Ser Gly Ala Arg Lys
1 5 10 15
Arg His Gly Pro Gly Pro Arg Glu Ala Arg Gly Ala Arg Pro Gly Pro
20 25 30
Arg Val Pro Lys Thr Leu Val Leu Val Val Ala Ala Val Leu Leu Leu
35 40 45
Val Ser Ala Glu Ser Ala Leu Ile Thr Gln Gln Asp Leu Ala Pro Gln
50 55 60
Gln Arg Ala Ala Pro Gln Gln Lys Arg Ser Ser Pro Ser Glu Gly Leu
65 70 75 80
Cys Pro Pro Gly His His Ile Ser Glu Asp Gly Arg Asp Cys Ile Ser
85 90 95
Cys Lys Tyr Gly Gln Asp Tyr Ser Thr His Trp Asn Asp Leu Leu Phe
100 105 110
Cys Leu Arg Cys Thr Arg Cys Asp Ser Gly Glu Val Glu Leu Ser Pro
115 120 125
Cys Thr Thr Thr Arg Asn Thr Val Cys Gln Cys Glu Glu Gly Thr Phe
130 135 140
Arg Glu Glu Asp Ser Pro Glu Met Cys Arg Lys Cys Arg Thr Gly Cys
145 150 155 160
Pro Arg Gly Met Val Lys Val Gly Asp Cys Thr Pro Trp Ser Asp Ile
165 170 175
Glu Cys Val His Lys Glu Ser Gly Thr Lys His Ser Gly Glu Val Pro
180 185 190
Ala Val Glu Glu Thr Val Thr Ser Ser Pro Gly Thr Pro Ala Ser Pro
195 200 205
Cys Ser Leu Ser Gly Ile Ile Ile Gly Val Thr Val Ala Ala Val Val
210 215 220
Leu Ile Val Ala Val Phe Val Cys Lys Ser Leu Leu Trp Lys Lys Val
225 230 235 240
Leu Pro Tyr Leu Lys Gly Ile Cys Ser Gly Gly Gly Gly Asp Pro Glu
245 250 255
Arg Val Asp Arg Ser Ser Gln Arg Pro Gly Ala Glu Asp Asn Val Leu
260 265 270
Asn Glu Ile Val Ser Ile Leu Gln Pro Thr Gln Val Pro Glu Gln Glu
275 280 285
Met Glu Val Gln Glu Pro Ala Glu Pro Thr Gly Val Asn Met Leu Ser
290 295 300
Pro Gly Glu Ser Glu His Leu Leu Glu Pro Ala Glu Ala Glu Arg Ser
305 310 315 320
Gln Arg Arg Arg Leu Leu Val Pro Ala Asn Glu Gly Asp Pro Thr Glu
325 330 335
Thr Leu Arg Gln Cys Phe Asp Asp Phe Ala Asp Leu Val Pro Phe Asp
340 345 350
Ser Trp Glu Pro Leu Met Arg Lys Leu Gly Leu Met Asp Asn Glu Ile
355 360 365
Lys Val Ala Lys Ala Glu Ala Ala Gly His Arg Asp Thr Leu Tyr Thr
370 375 380
Met Leu Ile Lys Trp Val Asn Lys Thr Gly Arg Asp Ala Ser Val His
385 390 395 400
Thr Leu Leu Asp Ala Leu Glu Thr Leu Gly Glu Arg Leu Ala Lys Gln
405 410 415
Lys Ile Glu Asp His Leu Leu Ser Ser Gly Lys Phe Met Tyr Leu Glu
420 425 430
Gly Asn Ala Asp Ser Ala Met Ser
435 440
<210> 13
<211> 440
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TRAIL-R2/ TNFRSF10B的氨基酸序列
<400> 13
Met Glu Gln Arg Gly Gln Asn Ala Pro Ala Ala Ser Gly Ala Arg Lys
1 5 10 15
Arg His Gly Pro Gly Pro Arg Glu Ala Arg Gly Ala Arg Pro Gly Pro
20 25 30
Arg Val Pro Lys Thr Leu Val Leu Val Val Ala Ala Val Leu Leu Leu
35 40 45
Val Ser Ala Glu Ser Ala Leu Ile Thr Gln Gln Asp Leu Ala Pro Gln
50 55 60
Gln Arg Ala Ala Pro Gln Gln Lys Arg Ser Ser Pro Ser Glu Gly Leu
65 70 75 80
Cys Pro Pro Gly His His Ile Ser Glu Asp Gly Arg Asp Cys Ile Ser
85 90 95
Cys Lys Tyr Gly Gln Asp Tyr Ser Thr His Trp Asn Asp Leu Leu Phe
100 105 110
Cys Leu Arg Cys Thr Arg Cys Asp Ser Gly Glu Val Glu Leu Ser Pro
115 120 125
Cys Thr Thr Thr Arg Asn Thr Val Cys Gln Cys Glu Glu Gly Thr Phe
130 135 140
Arg Glu Glu Asp Ser Pro Glu Met Cys Arg Lys Cys Arg Thr Gly Cys
145 150 155 160
Pro Arg Gly Met Val Lys Val Gly Asp Cys Thr Pro Trp Ser Asp Ile
165 170 175
Glu Cys Val His Lys Glu Ser Gly Thr Lys His Ser Gly Glu Val Pro
180 185 190
Ala Val Glu Glu Thr Val Thr Ser Ser Pro Gly Thr Pro Ala Ser Pro
195 200 205
Cys Ser Leu Ser Gly Ile Ile Ile Gly Val Thr Val Ala Ala Val Val
210 215 220
Leu Ile Val Ala Val Phe Val Cys Lys Ser Leu Leu Trp Lys Lys Val
225 230 235 240
Leu Pro Tyr Leu Lys Gly Ile Cys Ser Gly Gly Gly Gly Asp Pro Glu
245 250 255
Arg Val Asp Arg Ser Ser Gln Arg Pro Gly Ala Glu Asp Asn Val Leu
260 265 270
Asn Glu Ile Val Ser Ile Leu Gln Pro Thr Gln Val Pro Glu Gln Glu
275 280 285
Met Glu Val Gln Glu Pro Ala Glu Pro Thr Gly Val Asn Met Leu Ser
290 295 300
Pro Gly Glu Ser Glu His Leu Leu Glu Pro Ala Glu Ala Glu Arg Ser
305 310 315 320
Gln Arg Arg Arg Leu Leu Val Pro Ala Asn Glu Gly Asp Pro Thr Glu
325 330 335
Thr Leu Arg Gln Cys Phe Asp Asp Phe Ala Asp Leu Val Pro Phe Asp
340 345 350
Ser Trp Glu Pro Leu Met Arg Lys Leu Gly Leu Met Asp Asn Glu Ile
355 360 365
Lys Val Ala Lys Ala Glu Ala Ala Gly His Arg Asp Thr Leu Tyr Thr
370 375 380
Met Leu Ile Lys Trp Val Asn Lys Thr Gly Arg Asp Ala Ser Val His
385 390 395 400
Thr Leu Leu Asp Ala Leu Glu Thr Leu Gly Glu Arg Leu Ala Lys Gln
405 410 415
Lys Ile Glu Asp His Leu Leu Ser Ser Gly Lys Phe Met Tyr Leu Glu
420 425 430
Gly Asn Ala Asp Ser Ala Met Ser
435 440
<210> 14
<211> 411
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TRAIL-R2/ TNFRSF10B的氨基酸序列
<400> 14
Met Glu Gln Arg Gly Gln Asn Ala Pro Ala Ala Ser Gly Ala Arg Lys
1 5 10 15
Arg His Gly Pro Gly Pro Arg Glu Ala Arg Gly Ala Arg Pro Gly Pro
20 25 30
Arg Val Pro Lys Thr Leu Val Leu Val Val Ala Ala Val Leu Leu Leu
35 40 45
Val Ser Ala Glu Ser Ala Leu Ile Thr Gln Gln Asp Leu Ala Pro Gln
50 55 60
Gln Arg Ala Ala Pro Gln Gln Lys Arg Ser Ser Pro Ser Glu Gly Leu
65 70 75 80
Cys Pro Pro Gly His His Ile Ser Glu Asp Gly Arg Asp Cys Ile Ser
85 90 95
Cys Lys Tyr Gly Gln Asp Tyr Ser Thr His Trp Asn Asp Leu Leu Phe
100 105 110
Cys Leu Arg Cys Thr Arg Cys Asp Ser Gly Glu Val Glu Leu Ser Pro
115 120 125
Cys Thr Thr Thr Arg Asn Thr Val Cys Gln Cys Glu Glu Gly Thr Phe
130 135 140
Arg Glu Glu Asp Ser Pro Glu Met Cys Arg Lys Cys Arg Thr Gly Cys
145 150 155 160
Pro Arg Gly Met Val Lys Val Gly Asp Cys Thr Pro Trp Ser Asp Ile
165 170 175
Glu Cys Val His Lys Glu Ser Gly Ile Ile Ile Gly Val Thr Val Ala
180 185 190
Ala Val Val Leu Ile Val Ala Val Phe Val Cys Lys Ser Leu Leu Trp
195 200 205
Lys Lys Val Leu Pro Tyr Leu Lys Gly Ile Cys Ser Gly Gly Gly Gly
210 215 220
Asp Pro Glu Arg Val Asp Arg Ser Ser Gln Arg Pro Gly Ala Glu Asp
225 230 235 240
Asn Val Leu Asn Glu Ile Val Ser Ile Leu Gln Pro Thr Gln Val Pro
245 250 255
Glu Gln Glu Met Glu Val Gln Glu Pro Ala Glu Pro Thr Gly Val Asn
260 265 270
Met Leu Ser Pro Gly Glu Ser Glu His Leu Leu Glu Pro Ala Glu Ala
275 280 285
Glu Arg Ser Gln Arg Arg Arg Leu Leu Val Pro Ala Asn Glu Gly Asp
290 295 300
Pro Thr Glu Thr Leu Arg Gln Cys Phe Asp Asp Phe Ala Asp Leu Val
305 310 315 320
Pro Phe Asp Ser Trp Glu Pro Leu Met Arg Lys Leu Gly Leu Met Asp
325 330 335
Asn Glu Ile Lys Val Ala Lys Ala Glu Ala Ala Gly His Arg Asp Thr
340 345 350
Leu Tyr Thr Met Leu Ile Lys Trp Val Asn Lys Thr Gly Arg Asp Ala
355 360 365
Ser Val His Thr Leu Leu Asp Ala Leu Glu Thr Leu Gly Glu Arg Leu
370 375 380
Ala Lys Gln Lys Ile Glu Asp His Leu Leu Ser Ser Gly Lys Phe Met
385 390 395 400
Tyr Leu Glu Gly Asn Ala Asp Ser Ala Met Ser
405 410
<210> 15
<211> 198
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> NGAL的氨基酸序列
<400> 15
Met Pro Leu Gly Leu Leu Trp Leu Gly Leu Ala Leu Leu Gly Ala Leu
1 5 10 15
His Ala Gln Ala Gln Asp Ser Thr Ser Asp Leu Ile Pro Ala Pro Pro
20 25 30
Leu Ser Lys Val Pro Leu Gln Gln Asn Phe Gln Asp Asn Gln Phe Gln
35 40 45
Gly Lys Trp Tyr Val Val Gly Leu Ala Gly Asn Ala Ile Leu Arg Glu
50 55 60
Asp Lys Asp Pro Gln Lys Met Tyr Ala Thr Ile Tyr Glu Leu Lys Glu
65 70 75 80
Asp Lys Ser Tyr Asn Val Thr Ser Val Leu Phe Arg Lys Lys Lys Cys
85 90 95
Asp Tyr Trp Ile Arg Thr Phe Val Pro Gly Cys Gln Pro Gly Glu Phe
100 105 110
Thr Leu Gly Asn Ile Lys Ser Tyr Pro Gly Leu Thr Ser Tyr Leu Val
115 120 125
Arg Val Val Ser Thr Asn Tyr Asn Gln His Ala Met Val Phe Phe Lys
130 135 140
Lys Val Ser Gln Asn Arg Glu Tyr Phe Lys Ile Thr Leu Tyr Gly Arg
145 150 155 160
Thr Lys Glu Leu Thr Ser Glu Leu Lys Glu Asn Phe Ile Arg Phe Ser
165 170 175
Lys Ser Leu Gly Leu Pro Glu Asn His Ile Val Phe Pro Val Pro Ile
180 185 190
Asp Gln Cys Ile Asp Gly
195
<210> 16
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MMP8的氨基酸序列
<400> 16
Met Gln Gln Ile Pro Gln Glu Lys Ser Ile Asn Asp Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Phe Tyr Gln Leu Pro Ser Asn Gln Tyr Gln Ser Thr Arg Lys Asn Gly
20 25 30
Thr Asn Val Ile Val Glu Lys Leu Lys Glu Met Gln Arg Phe Phe Gly
35 40 45
Leu Asn Val Thr Gly Lys Pro Asn Glu Glu Thr Leu Asp Met Met Lys
50 55 60
Lys Pro Arg Cys Gly Val Pro Asp Ser Gly Gly Phe Met Leu Thr Pro
65 70 75 80
Gly Asn Pro Lys Trp Glu Arg Thr Asn Leu Thr Tyr Arg Ile Arg Asn
85 90 95
Tyr Thr Pro Gln Leu Ser Glu Ala Glu Val Glu Arg Ala Ile Lys Asp
100 105 110
Ala Phe Glu Leu Trp Ser Val Ala Ser Pro Leu Ile Phe Thr Arg Ile
115 120 125
Ser Gln Gly Glu Ala Asp Ile Asn Ile Ala Phe Tyr Gln Arg Asp His
130 135 140
Gly Asp Asn Ser Pro Phe Asp Gly Pro Asn Gly Ile Leu Ala His Ala
145 150 155 160
Phe Gln Pro Gly Gln Gly Ile Gly Gly Asp Ala His Phe Asp Ala Glu
165 170 175
Glu Thr Trp Thr Asn Thr Ser Ala Asn Tyr Asn Leu Phe Leu Val Ala
180 185 190
Ala His Glu Phe Gly His Ser Leu Gly Leu Ala His Ser Ser Asp Pro
195 200 205
Gly Ala Leu Met Tyr Pro Asn Tyr Ala Phe Arg Glu Thr Ser Asn Tyr
210 215 220
Ser Leu Pro Gln Asp Asp Ile Asp Gly Ile Gln Ala Ile Tyr Gly Leu
225 230 235 240
Ser Ser Asn Pro Ile Gln Pro Thr Gly Pro Ser Thr Pro Lys Pro Cys
245 250 255
Asp Pro Ser Leu Thr Phe Asp Ala Ile Thr Thr Leu Arg Gly Glu Ile
260 265 270
Leu Phe Phe Lys Asp Arg Tyr Phe Trp Arg Arg His Pro Gln Leu Gln
275 280 285
Arg Val Glu Met Asn Phe Ile Ser Leu Phe Trp Pro Ser Leu Pro Thr
290 295 300
Gly Ile Gln Ala Ala Tyr Glu Asp Phe Asp Arg Asp Leu Ile Phe Leu
305 310 315 320
Phe Lys Gly Asn Gln Tyr Trp Ala Leu Ser Gly Tyr Asp Ile Leu Gln
325 330 335
Gly Tyr Pro Lys Asp Ile Ser Asn Tyr Gly Phe Pro Ser Ser Val Gln
340 345 350
Ala Ile Asp Ala Ala Val Phe Tyr Arg Ser Lys Thr Tyr Phe Phe Val
355 360 365
Asn Asp Gln Phe Trp Arg Tyr Asp Asn Gln Arg Gln Phe Met Glu Pro
370 375 380
Gly Tyr Pro Lys Ser Ile Ser Gly Ala Phe Pro Gly Ile Glu Ser Lys
385 390 395 400
Val Asp Ala Val Phe Gln Gln Glu His Phe Phe His Val Phe Ser Gly
405 410 415
Pro Arg Tyr Tyr Ala Phe Asp Leu Ile Ala Gln Arg Val Thr Arg Val
420 425 430
Ala Arg Gly Asn Lys Trp Leu Asn Cys Arg Tyr Gly
435 440
<210> 17
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MMP8的氨基酸序列
<400> 17
Met Gln Gln Ile Pro Gln Glu Lys Ser Ile Asn Asp Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Phe Tyr Gln Leu Pro Ser Asn Gln Tyr Gln Ser Thr Arg Lys Asn Gly
20 25 30
Thr Asn Val Ile Val Glu Lys Leu Lys Glu Met Gln Arg Phe Phe Gly
35 40 45
Leu Asn Val Thr Gly Lys Pro Asn Glu Glu Thr Leu Asp Met Met Lys
50 55 60
Lys Pro Arg Cys Gly Val Pro Asp Ser Gly Gly Phe Met Leu Thr Pro
65 70 75 80
Gly Asn Pro Lys Trp Glu Arg Thr Asn Leu Thr Tyr Arg Ile Arg Asn
85 90 95
Tyr Thr Pro Gln Leu Ser Glu Ala Glu Val Glu Arg Ala Ile Lys Asp
100 105 110
Ala Phe Glu Leu Trp Ser Val Ala Ser Pro Leu Ile Phe Thr Arg Ile
115 120 125
Ser Gln Gly Glu Ala Asp Ile Asn Ile Ala Phe Tyr Gln Arg Asp His
130 135 140
Gly Asp Asn Ser Pro Phe Asp Gly Pro Asn Gly Ile Leu Ala His Ala
145 150 155 160
Phe Gln Pro Gly Gln Gly Ile Gly Gly Asp Ala His Phe Asp Ala Glu
165 170 175
Glu Thr Trp Thr Asn Thr Ser Ala Asn Tyr Asn Leu Phe Leu Val Ala
180 185 190
Ala His Glu Phe Gly His Ser Leu Gly Leu Ala His Ser Ser Asp Pro
195 200 205
Gly Ala Leu Met Tyr Pro Asn Tyr Ala Phe Arg Glu Thr Ser Asn Tyr
210 215 220
Ser Leu Pro Gln Asp Asp Ile Asp Gly Ile Gln Ala Ile Tyr Gly Leu
225 230 235 240
Ser Ser Asn Pro Ile Gln Pro Thr Gly Pro Ser Thr Pro Lys Pro Cys
245 250 255
Asp Pro Ser Leu Thr Phe Asp Ala Ile Thr Thr Leu Arg Gly Glu Ile
260 265 270
Leu Phe Phe Lys Asp Arg Tyr Phe Trp Arg Arg His Pro Gln Leu Gln
275 280 285
Arg Val Glu Met Asn Phe Ile Ser Leu Phe Trp Pro Ser Leu Pro Thr
290 295 300
Gly Ile Gln Ala Ala Tyr Glu Asp Phe Asp Arg Asp Leu Ile Phe Leu
305 310 315 320
Phe Lys Gly Asn Gln Tyr Trp Ala Leu Ser Gly Tyr Asp Ile Leu Gln
325 330 335
Gly Tyr Pro Lys Asp Ile Ser Asn Tyr Gly Phe Pro Ser Ser Val Gln
340 345 350
Ala Ile Asp Ala Ala Val Phe Tyr Arg Ser Lys Thr Tyr Phe Phe Val
355 360 365
Asn Asp Gln Phe Trp Arg Tyr Asp Asn Gln Arg Gln Phe Met Glu Pro
370 375 380
Gly Tyr Pro Lys Ser Ile Ser Gly Ala Phe Pro Gly Ile Glu Ser Lys
385 390 395 400
Val Asp Ala Val Phe Gln Gln Glu His Phe Phe His Val Phe Ser Gly
405 410 415
Pro Arg Tyr Tyr Ala Phe Asp Leu Ile Ala Gln Arg Val Thr Arg Val
420 425 430
Ala Arg Gly Asn Lys Trp Leu Asn Cys Arg Tyr Gly
435 440
<210> 18
<211> 467
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MMP8的氨基酸序列
<400> 18
Met Phe Ser Leu Lys Thr Leu Pro Phe Leu Leu Leu Leu His Val Gln
1 5 10 15
Ile Ser Lys Ala Phe Pro Val Ser Ser Lys Glu Lys Asn Thr Lys Thr
20 25 30
Val Gln Asp Tyr Leu Glu Lys Phe Tyr Gln Leu Pro Ser Asn Gln Tyr
35 40 45
Gln Ser Thr Arg Lys Asn Gly Thr Asn Val Ile Val Glu Lys Leu Lys
50 55 60
Glu Met Gln Arg Phe Phe Gly Leu Asn Val Thr Gly Lys Pro Asn Glu
65 70 75 80
Glu Thr Leu Asp Met Met Lys Lys Pro Arg Cys Gly Val Pro Asp Ser
85 90 95
Gly Gly Phe Met Leu Thr Pro Gly Asn Pro Lys Trp Glu Arg Thr Asn
100 105 110
Leu Thr Tyr Arg Ile Arg Asn Tyr Thr Pro Gln Leu Ser Glu Ala Glu
115 120 125
Val Glu Arg Ala Ile Lys Asp Ala Phe Glu Leu Trp Ser Val Ala Ser
130 135 140
Pro Leu Ile Phe Thr Arg Ile Ser Gln Gly Glu Ala Asp Ile Asn Ile
145 150 155 160
Ala Phe Tyr Gln Arg Asp His Gly Asp Asn Ser Pro Phe Asp Gly Pro
165 170 175
Asn Gly Ile Leu Ala His Ala Phe Gln Pro Gly Gln Gly Ile Gly Gly
180 185 190
Asp Ala His Phe Asp Ala Glu Glu Thr Trp Thr Asn Thr Ser Ala Asn
195 200 205
Tyr Asn Leu Phe Leu Val Ala Ala His Glu Phe Gly His Ser Leu Gly
210 215 220
Leu Ala His Ser Ser Asp Pro Gly Ala Leu Met Tyr Pro Asn Tyr Ala
225 230 235 240
Phe Arg Glu Thr Ser Asn Tyr Ser Leu Pro Gln Asp Asp Ile Asp Gly
245 250 255
Ile Gln Ala Ile Tyr Gly Leu Ser Ser Asn Pro Ile Gln Pro Thr Gly
260 265 270
Pro Ser Thr Pro Lys Pro Cys Asp Pro Ser Leu Thr Phe Asp Ala Ile
275 280 285
Thr Thr Leu Arg Gly Glu Ile Leu Phe Phe Lys Asp Arg Tyr Phe Trp
290 295 300
Arg Arg His Pro Gln Leu Gln Arg Val Glu Met Asn Phe Ile Ser Leu
305 310 315 320
Phe Trp Pro Ser Leu Pro Thr Gly Ile Gln Ala Ala Tyr Glu Asp Phe
325 330 335
Asp Arg Asp Leu Ile Phe Leu Phe Lys Gly Asn Gln Tyr Trp Ala Leu
340 345 350
Ser Gly Tyr Asp Ile Leu Gln Gly Tyr Pro Lys Asp Ile Ser Asn Tyr
355 360 365
Gly Phe Pro Ser Ser Val Gln Ala Ile Asp Ala Ala Val Phe Tyr Arg
370 375 380
Ser Lys Thr Tyr Phe Phe Val Asn Asp Gln Phe Trp Arg Tyr Asp Asn
385 390 395 400
Gln Arg Gln Phe Met Glu Pro Gly Tyr Pro Lys Ser Ile Ser Gly Ala
405 410 415
Phe Pro Gly Ile Glu Ser Lys Val Asp Ala Val Phe Gln Gln Glu His
420 425 430
Phe Phe His Val Phe Ser Gly Pro Arg Tyr Tyr Ala Phe Asp Leu Ile
435 440 445
Ala Gln Arg Val Thr Arg Val Ala Arg Gly Asn Lys Trp Leu Asn Cys
450 455 460
Arg Tyr Gly
465

Claims (45)

1.一种测定一对象的一感染类型的方法，其特征在于：所述方法包含：测量源自所述对象的一样本中的一第一决定因素及一第二决定因素的浓度，其中所述第一决定因素被选自于由表1列出的多个决定因素组成的群组，所述第二决定因素被选自于由表2列出的多个决定因素的群组，其中所述浓度用以表示所述感染类型。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述第一决定因素被选自于由下述组成的群组：NGAL、a1酸糖蛋白、脂联素、血管生成素、血管生成素1、血管生成素2、APRIL、BAFF、BDNF、CD 23、CD14、CD142、CD27、CD95、凝聚素、补体因子D、心房利钠胜肽转化酶、CXCL13、胱抑素C、Dkk1、E钙粘蛋白、E选择素、内皮抑制素、胎球蛋白A、GCP2、GDF15、ICAM1、IGFBP3、IL18、IL19、瘦素、瘦素R、LIGHT、MBL、MIF、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、髓过氧化物酶、新喋呤、骨桥蛋白、骨保护素、P选择素、PCSK9、正五聚蛋白3、组织蛋白原B、颗粒蛋白前体抗原、MMP10酶原、前列腺素E2、RBP4、抵抗素、SLPI、P物质、TFPI、TGF B1、血小板反应蛋白2、TIE2、uPAR、VCAM1、VEGF C及维生素D结合蛋白。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述第一决定因素被选自于由下述组成的群组：NGAL、抵抗素、MMP8、正五聚蛋白3、E选择素、MMP7、髓过氧化物酶、骨桥蛋白、PCSK9、组织蛋白原B、a1酸糖蛋白、GDF15、颗粒蛋白前体抗原、脂联素、凝聚素、心房利钠胜肽转化酶、新喋呤、胱抑素C、CD27、E钙粘蛋白、补体因子D、IGFBP3、GCP2、RBP4、CD14及MMP10酶原。
4.如权利要求1至3任一项所述的方法，其特征在于：所述第一决定因素为NGAL、MMP8或新喋呤。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述第一决定因素为多肽。
6.一种测定一对象的一感染类型的方法，其特征在于：所述方法包含：测量源自于所述对象的一样本中由表1列出的至少两种决定因素的浓度，其中所述浓度用以表示所述感染类型。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述至少两种决定因素中的至少一种被选自于由下述所组成的群组：a1酸糖蛋白、脂联素、血管生成素、血管生成素1、血管生成素2、APRIL、淋巴细胞活化因子、BDNF、CD 23、CD14、CD142、CD27、CD95、凝聚素、补体因子D、心房利钠胜肽转化酶、CXCL13、胱抑素C、Dkk1、E钙粘蛋白、E选择素、内皮抑制素、胎球蛋白A、GCP2、GDF15、ICAM1、IGFBP3、IL18、IL19、瘦素、瘦素R、LIGHT、MBL、MIF、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、髓过氧化物酶、新喋呤、NGAL、骨桥蛋白、骨保护素、P选择素、PCSK9、正五聚蛋白3、组织蛋白原B、颗粒蛋白前体抗原、MMP10酶原、前列腺素E2、RBP4、抵抗素、SLPI、P物质、TFPI、TGF B1、血小板反应蛋白2、TIE2、uPAR、VCAM1、VEGF C及维生素D结合蛋白。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述至少两种决定因素中的至少一种被选自于由下述所组成的群组：NGAL、抵抗素、MMP8、正五聚蛋白3、E选择素、MMP7、髓过氧化物酶、骨桥蛋白、PCSK9、组织蛋白原B、a1酸糖蛋白、GDF15、颗粒蛋白前体抗原、脂联素、凝聚素、心房利钠胜肽转化酶、新喋呤、胱抑素C、CD27、E钙粘蛋白、补体因子D、IGFBP3、GCP2、RBP4、CD14及MMP10酶原。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述至少两种决定因素中的至少一种为NGAL、MMP8或新喋呤。
10.如权利要求1至9任一项所述的方法，其特征在于：所述至少两种决定因素中的至少一种为多肽。
11.如权利要求1至9任一项所述的方法，其特征在于：所述至少两种决定因素皆为多肽。
12.一种区分一对象的一细菌或混合感染及一病毒感染的方法，其特征在于：所述的方法包含以下步骤：
(a)测量源自所述对象的一样本中的一第一决定因素及一第二决定因素的浓度，其中所述第一决定因素被选自于由表1列出的多个决定因素组成的群组，所述第二决定因素被选自于由表2列出的多个决定因素；
(b)对所述多个决定因素的多个浓度应用一预定的数学函数以计算一分数；以及
(c)将所述分数与一预定参考值进行比较。
13.一种区分一对象的一细菌或混合感染及一病毒感染的方法，其特征在于：所述的方法包含以下步骤：
(a)测量源自所述对象的一样本中被选自于由表1列出的至少两个决定因素的浓度；
(b)对所述多个决定因素的多个浓度应用一预定的数学函数以计算一分数；以及
(c)将所述分数与一预定参考值进行比较。
14.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于：表一的所述决定因素被选自于由下述组成的群组：NGAL、a1酸糖蛋白、脂联素、血管生成素、血管生成素1、血管生成素2、APRIL、BAFF、BDNF、CD 23、CD14、CD142、CD27、CD95、凝聚素、补体因子D、心房利钠胜肽转化酶、CXCL13、胱抑素C、Dkk1、E钙粘蛋白、E选择素、内皮抑制素、胎球蛋白A、GCP2、GDF15、ICAM1、IGFBP3、IL18、IL19、瘦素、瘦素R、LIGHT、MBL、MIF、MMP2、MMP3、MMP7、MMP8、髓过氧化物酶、新喋呤、骨桥蛋白、骨保护素、P选择素、PCSK9、正五聚蛋白3、组织蛋白原B、颗粒蛋白前体抗原、MMP10酶原、前列腺素E2、RBP4、抵抗素、SLPI、P物质、TFPI、TGF B1、血小板反应蛋白2、TIE2、uPAR、VCAM1、VEGF C及维生素D结合蛋白。
15.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于：表一的所述决定因素被选自于由下述组成的群组：NGAL、抵抗素、MMP8、正五聚蛋白3、E选择素、MMP7、髓过氧化物酶、骨桥蛋白、PCSK9、组织蛋白原B、a1酸糖蛋白、GDF15、颗粒蛋白前体抗原、脂联素、凝聚素、心房利钠胜肽转化酶、新喋呤、胱抑素C、CD27、E钙粘蛋白、补体因子D、IGFBP3、GCP2、RBP4、CD14及MMP10酶原。
16.如权利要求12或13所述的方法，其特征在于：表一的所述决定因素被选自于由下述组成的群组：NGAL、MMP8及新喋呤。
17.如权利要求1、12、14、15或16任一项所述的方法，其特征在于：所述第二决定因素被选自于由下述组成的群组：TRAIL、CRP及干扰素诱导蛋白10。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于：所述多个决定因素包含：
(i)CRP及NGAL；
(ii)CRP及MMP8；
(iii)CRP及新喋呤；
(iv)TRAIL及NGAL；
(v)TRAIL及MMP8；
(vi)TRAIL及新喋呤；
(vii)IP10及NGAL；
(viii)IP10及MMP8；
(ix)IP10及新喋呤；
(x)新喋呤及降钙素原；或
(xi)NGAL及降钙素原。
19.如权利要求6、7、8或13任一项所述的方法，其特征在于：所述至少两个决定因素为：
(i)NGAL及MMP8；
(ii)NGAL及新喋呤；或
(iii)新喋呤及MMP8。
20.如权利要求1、12或17所述的方法，其特征在于：所述第二决定因素为TRAIL。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于：其中当所述TRAIL的浓度高于一预定的阈值时，对所述对象判断排除一细菌感染。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于：当所述TRAIL的浓度高于一预定的阈值时，对所述对象判断划入一病毒感染。
23.如权利要求20所述的方法，其特征在于：所述更包含测量C反应蛋白CRP及/或IP10的浓度。
24.一种测定一儿童的一感染类型的方法，其特征在于：所述方法包含：测量源自所述儿童的一样本中的决定因素新喋呤及/或决定因素NGAL的浓度，其中所述浓度用以表示所述感染类型。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于：所述方法更包含：测量表2列出的多个决定因素中的至少一个的浓度。
26.一种测定一成人一感染类型的方法，其特征在于：所述方法包含：测量源自所述成人的一样本中的决定因素骨桥蛋白以及表2列出的多个决定因素中的至少一个的浓度，其中所述浓度用以表示所述感染类型。
27.如权利要求1至26任一项所述的方法，其特征在于：不超过两个的决定因素被测量。
28.如权利要求1至26任一项所述的方法，其特征在于：不超过三个的决定因素被测量。
29.如权利要求1至26任一项所述的方法，其特征在于：不超过四个的决定因素被测量。
30.如权利要求1至29任一项所述的方法，其特征在于：所述样本为全血或血液分出物。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于：所述血液分出物的样本包含的多个细胞是选自于由多个淋巴细胞、多个单核细胞及多个粒细胞所组成的群组。
32.如权利要求30所述的方法，其特征在于：所述血液分出物的样本包含血清或血浆。
33.如权利要求1、6、12、13、24或26任一项所述的方法，其特征在于：所述决定因素的浓度以电泳或免疫化学进行测定。
34.如权利要求33所述的方法，其特征在于：所述免疫化学的检测是通过流细胞计数法、放射免疫分析法、免疫荧光测定法或通过酶联免疫吸附测定法。
35.如权利要求1至23任一项所述的方法，其特征在于：在所述样本获得后约24小时内测量所述决定因素的所述浓度。
36.如权利要求20所述的方法，其特征在于：在储存于12℃或更低温度的一样本中测量TRAIL的所述浓度，其中所述储存在所述样本被获得后不到24小时内开始。
37.如权利要求1至36任一项所述的方法，其特征在于：表1的所述决定因素列于表5内。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于：表五所列的所述决定因素被选自于由下述组成的群组：NGAL、新喋呤及骨桥蛋白。
39.如权利要求37或38任一项所述的方法，其特征在于：所述方法更包含所述决定因素的浓度的年龄归一化。
40.如权利要求37或38任一项所述的方法，其特征在于：所述方法更包含根据年龄对所述对象进行分层化，其中所述阈值是一适当的年龄依赖阈值。
41.一套件，其特征在于：所述套件包含：多个决定因素检测试剂，用以特异性地检测源自所述对象的一样本中的一第一决定因素及一第二决定因素，其中所述第一决定因素被选自于由表1列出的多个决定因素组成的群组，所述第二决定因素被选自于由表2列出的多个决定因素组成的群组。
42.一种套件，其特征在于：所述套件包含：多个检测试剂，用特异性地检测表1所列的至少两个决定因素。
43.如权利要求41或42所述的套件，其特征在于：所述多个决定因素中的至少一个决定因素为一多肽。
44.如权利要求41或42所述的套件，其特征在于：所述检测试剂为抗体或抗体片段。
45.如权利要求41所述的套件，其特征在于：所述套件包含用以检测不超过10个决定因素的多个抗体。
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