CN107209156B - 经由曲线减法检测基于质谱的相似性 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及经由曲线减法检测基于质谱的相似性。系统及方法分组已知化合物的两种或更多种产物离子的XIC峰值。在多个保留时间获得整个质量范围的产物离子光谱集合。选择所述已知化合物的M种产物离子。针对所述M种产物离子中的每一者计算XIC。将所述M个XIC中的每一XIC从其它M个XIC中的每一者减去。识别一或多个保留时间的一或多个区域，其中一或多个减法曲线具有在零的阈值内的值。针对所述一或多个区域中的每一区域，获得用以计算识别所述区域的所述一或多个减法曲线的两个或更多个XIC，并将所述区域中的所述两个或更多个XIC的每一峰值添加到峰值群组。

Description

经由曲线减法检测基于质谱的相似性
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2015年2月5日申请的序列号为62/112,212的美国临时专利申请案的权益，所述临时专利申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明大体上涉及质谱，且更特定来说涉及经由曲线减法检测基于质谱的相似性。
背景技术
质谱仪通常与色谱或其它分离系统耦合，以便识别及特征化来自样本的所关注的洗脱已知化合物。在此耦合系统中，离子化洗脱溶剂，并以规定的时间间隔从洗脱溶剂获得一系列质谱。这些时间间隔从例如1秒到100分钟或更长。所述一系列质谱图形成色谱或提取离子色谱(XIC)。
在XIC中发现的峰值用于识别或特征化样本中的已知化合物。然而，在复杂混合物中，具有相同质荷比(m/z)的其它峰值的干扰可能使得难以确定表示已知化合物的峰值。在某些情况下，没有关于已知化合物的预期保留时间的信息。在其它情况下，可能知晓已知化合物的近似保留时间。然而，即使在后一种情况下，如果样本是复杂的，或如果样本之间存在不止是少量的保留时间变化，那么已知化合物的确切峰值可能是不明确的。因此，在这些情况下，通常难以识别或特征化已知化合物。
在传统的分离耦合质谱系统中，选择已知化合物的碎片或产物离子进行分析。然后在针对包含产物离子的质量范围的分离的每一间隔执行质谱/质谱(MS/MS)扫描。举例来说，随着时间推移，收集在每一MS/MS扫描中发现的产物离子的强度，并将其作为光谱集合或XIC来分析。
举例来说，对于简单的样本混合物，通常在已知化合物的预期保留时间在XIC中发现代表产物离子的单峰值。然而，对于更复杂的混合物，除了已知化合物的预期保留时间之外，代表产物离子的两个或更多个峰值位于光谱集合中的一或多个额外时间间隔处。换句话说，针对产物离子的XIC可具有两个或更多个峰值。
在更复杂的混合物中识别所关注的化合物的一种传统方法是对已知化合物的两种或更多种产物离子在其处具有峰值的时间间隔进行定位。举例来说，此方法在已知序列的肽被定量时用于蛋白质组学。
在典型的多反应监测(MRM)方法中，监测两个或更多个MRM转换，每一者对应于肽的不同产物离子转换。如果先前的发现数据可用，那么这些转换基于数据中观察到的最大产物离子。否则，举例来说，这些转换基于预测的y离子。针对这两个或更多个MRM转换来分析XIC。对于所有转换，在其间都存在产物离子峰值的时间用于特征化已知化合物。
对于复杂样本，特别是如果未准确知道预期的保留时间，那么产物离子谱的收集可能存在模糊性。举例来说，可存在多于一个的保留时间或时间间隔，两个或更多个MRM转换中的每一者在其间存在产物离子峰值。
几乎没有额外信息可用于解决复杂样本引入的模糊性。在传统的分离耦合质谱系统中，通常使用窄的前体离子质量窗口宽度来执行在每一时间间隔的每一产物离子的每一MS/MS扫描。因此，在数据采集后可用的针对每一碎片离子的特定时间间隔的产物离子质谱几乎不能提供额外的理解。
标题为“将窗口化质谱数据用于保留时间确定或确认(Use of Windowed MassSpectrometry Data for Retention Time Determination or Confirmation)”的第14/368,874号美国专利申请案(以下称为“'874申请案”)描述收集额外MS/MS数据并使用此数据来解决由复杂样本引入的模糊性的方法。在'874申请案中，使用分离耦合质谱系统，所述系统使用一或多个循序质量窗口宽度在每一时间间隔执行MS/MS扫描，以便横跨整个质量范围。换句话说，在分离过程中，在每一时间间隔获得整个质量范围的光谱信息。一种用于使用一或多个循序质量窗口宽度来执行MS/MS扫描以便横跨整个质量的方法是ABSciex的SWATHTM技术。
高分辨率及高通量仪器允许使用具有相邻或重叠质量窗口宽度的多次扫描在时间间隔内准确扫描质量范围。将多次扫描的结果拼接在一起，以在每一时间间隔产生整个质量范围的光谱。然后可针对分离过程的任何时间间隔上的质量范围中的任何质量计算XIC。
在'874申请案中，使用窗口化获取方法收集的整个质量范围的光谱信息用于解决复杂混合物中的保留时间模糊性。换句话说，当在分离过程中的两个或更多个不同的时间间隔处发现产物离子在光谱集合中具有两个或更多个峰值时，对不同时间间隔中的每一者处的整个质量范围的产物离子质谱进行分析以确定实际保留时间。使用各种准则来分析整个质量范围的质谱，所述准则包括电荷状态、同位素状态，质量准确度以及与已知化合物的已知碎片化分布相关联的一或多个质量差异。基于这些准则，对两个或更多个时间间隔处的产物离子的每一峰值进行评分。已知化合物的保留时间经识别处于具有最高得分的峰值处。
'874申请案的方法也可使用已知化合物的多于一种的产物离子来解决保留时间模糊性。两种或更多种产物离子中的每一者的峰值在两个或更多个时间间隔处被独立评分，并且两种或更多种产物离子的峰值的得分在两个或更多个时间间隔中的每一者处组合。然后根据两个或更多个时间间隔中的每一者处的组合得分来确定保留时间。换句话说，'874申请案的方法在每一时间间隔分组已知化合物的两种或更多种不同产物离子的峰值，并在每一时间间隔比较群组的组合得分。
然而，'874申请案的方法没有描述如何选择已知化合物的两种或更多种不同产物离子的XIC峰值。如上文关于MRM转换所描述，如果先前的发现数据可用，那么所选择的MRM转换是基于在数据中观察到的最大产物离子。换句话说，选择具有最强产物离子峰值的MRM转换。
举例来说，假设'874申请案的方法类似地通过首先选择第一产物离子的最强峰值并且接着选择在时间上最接近于第一产物离子的最强峰值的顶点的其它产物离子的峰值来对峰值分组。现在假设第一产物离子的最强峰值来自并非是已知化合物的前体离子。然后对其它产物离子的峰值进行分组并用错误峰值进行评分。因此，'874申请案的方法的结果高度依赖于峰值群组的适当峰值选择。
目前，质谱行业缺乏从大的质量范围上所收集的多种产物离子的XIC中选择已知化合物的峰值群组的可靠且准确的方法。
发明内容
揭示一种用于分组已知化合物的两种或更多种产物离子的提取离子色谱(XIC)峰值的系统。所述系统包含分离装置、质谱仪及处理器。
所述分离装置将已知化合物从样本混合物分离。所述质谱仪在多个保留时间的每一保留时间使用一或多个循序质量窗口宽度对分离样本混合物执行一或多个质谱/质谱(MS/MS)扫描，以便横跨整个质量范围，从而产生针对所述多个保留时间的所述整个质量范围的产物离子光谱集合。
所述处理器接收针对所述多个保留时间的所述整个质量范围的所述产品离子光谱集合，并选择所述已知化合物的M种产物离子。所述处理器进一步计算来自所述产物离子光谱集合的所述M种产物离子中的每一者的XIC，从而产生M个XIC。所述处理器进一步将所述M个XIC中的每一XIC从其它M个XIC中的每一者减去，从而产生
Figure GDA0001358190470000044
个减法曲线。根据第一XIC及第二XIC计算每一减法曲线。在每一保留时间，使所述第一XIC在所述每一保留时间的强度归一化，且所述第一XIC在两个或更多个相邻保留时间的两个或更多个强度被归一化。所述第二XIC在所述每一保留时间的强度及所述第二XIC在所述相邻保留时间的两个或更多个强度被归一化。从所述第一XIC的对应归一化强度减去所述第二XIC的归一化强度。计算差值强度的统计测量。
所述处理器进一步识别一或多个保留时间的一或多个区域，其中所述
Figure GDA0001358190470000041
个减法曲线的一或多个减法曲线具有在零的阈值内的值。针对所述一或多个区域中的每一区域，所述处理器获得用以计算识别所述区域的所述一或多个减法曲线的两个或更多个XIC，并将所述区域中的所述两个或更多个XIC的每一峰值添加到峰值群组。
揭示一种用于分组已知化合物的两种或更多种产物离子的XIC峰值的方法。在多个保留时间获得整个质量范围的产物离子光谱集合。使用分离装置将已知化合物从样本混合物分离。使用质谱仪在多个保留时间的每一保留时间使用一或多个循序前体离子质量窗口宽度对所述分离样本混合物执行一或多次MS/MS扫描，以便横跨整个质量范围，从而产生针对所述多个保留时间的所述整个质量范围的所述产物离子光谱集合。使用处理器选择所述已知化合物的M种产物离子。使用所述处理器计算来自所述产物离子光谱集合的所述M种产物离子中的每一者的XIC，从而产生M个XIC。
使用所述处理器将所述M个XIC中的每一XIC从其它M个XIC中的每一者减去，从而产生
Figure GDA0001358190470000042
个减法曲线。根据第一XIC及第二XIC计算每一减法曲线。在每一保留时间，所述第一XIC在所述每一保留时间的强度及所述第一XIC在两个或更多个相邻保留时间的两个或更多个强度被归一化。所述第二XIC在所述每一保留时间的强度及所述第二XIC在所述相邻保留时间的两个或更多个强度被归一化。从所述第一XIC的对应归一化强度减去所述第二XIC的归一化强度。计算差值强度的统计测量。
使用所述处理器识别一或多个保留时间的一或多个区域，其中所述
Figure GDA0001358190470000043
个减法曲线的一或多个减法曲线具有在零的阈值内的值。针对所述一或多个区域中的每一区域，使用所述处理器获得用以计算识别所述区域的所述一或多个减法曲线的两个或更多个XIC，并将所述区域中的所述两个或更多个XIC的每一峰值添加到峰值群组。
揭示一种计算机程序产品，其包含非暂时性及有形计算机可读存储媒体，所述存储媒体的内容包含具有指令的程序，所述指令在处理器上执行以便执行一种用于分组已知化合物的两种或更多种产物离子的XIC峰值的方法。所述方法包含提供系统，其中所述系统包括一或多个相异软件模块，且其中所述相异软件模块包括测量模块及分析模块。
所述测量模块在多个保留时间获得整个质量范围的产物离子光谱集合。使用分离装置将已知化合物从样本混合物分离。使用质谱仪在多个保留时间的每一保留时间使用一或多个循序前体离子质量窗口宽度对所述分离样本混合物执行一或多次MS/MS扫描，以便横跨整个质量范围，从而产生所述多个保留时间的所述整个质量范围的产物离子光谱集合。
所述分析模块选择所述已知化合物的M种产物离子。所述分析模块计算来自所述产物离子光谱集合的所述M种产物离子中的每一者的XIC，从而产生M个XIC。所述分析模块将所述M个XIC中的每一XIC从其它M个XIC中的每一者减去，从而产生
Figure GDA0001358190470000051
个减法曲线。根据第一XIC及第二XIC计算每一减法曲线。在每一保留时间，所述第一XIC在所述每一保留时间的强度及所述第一XIC在两个或更多个相邻保留时间的两个或更多个强度被归一化。类似地，所述第二XIC在所述每一保留时间的强度及所述第二XIC在所述相邻保留时间的两个或更多个强度被归一化。从所述第一XIC的对应归一化强度减去所述第二XIC的归一化强度。计算差值强度的统计测量。
所述分析模块识别一或多个保留时间的一或多个区域，其中所述
Figure GDA0001358190470000052
个减法曲线的一或多个减法曲线具有在零的阈值内的值。针对所述一或多个区域中的每一区域，所述分析模块获得用以计算识别所述区域的所述一或多个减法曲线的两个或更多个XIC，并将所述区域中的所述两个或更多个XIC的每一峰值添加到峰值群组。
本文阐述申请者的教示的这些及其它特征。
附图说明
所属领域的技术人员将理解，下文描述的图式仅用于说明目的。图式并不希望以任何方式限制本教示的范围。
图1是说明根据各种实施例的计算机系统的框图。
图2是根据各种实施例的已知化合物的五种产物离子的五个提取离子色谱(XIC)的示范性绘图。
图3是根据各种实施例的在图2中所示的保留时间50与65之间的五个XIC的详细部分的示范性绘图。
图4是展示根据各种实施例的从图2中所示的XIC中的两个XIC的强度的局部减法计算的平均值的减法曲线的示范性绘图。
图5是展示根据各种实施例的从图2中所示的XIC中的两个XIC的强度的局部减法计算的标准偏差值的减法曲线的示范性绘图。
图6是展示根据各种实施例的从图2的五个XIC计算的标准偏差值的
Figure GDA0001358190470000061
个减法曲线的示范性绘图。
图7是展示根据各种实施例的在图6中所示的保留时间50与65之间的标准偏差值的
Figure GDA0001358190470000062
个减法曲线的详细部分的示范性绘图。
图8是展示根据各种实施例的用于分组已知化合物的两种或更多种产物离子的XIC峰值的系统的示意图。
图9是展示根据各种实施例的用于分组已知化合物的两种或更多种产物离子的XIC峰值的方法的示范性流程图。
图10是根据各种实施例的包含执行用于分组已知化合物的两种或更多种产物离子的XIC峰值的方法的一或多个相异软件模块的系统的示意图。
在详细描述本教示的一或多个实施例之前，所属领域的技术人员应了解，本教示在其应用中不限于下文详细描述中阐述的或图式中说明的构造的细节、组件的布置及步骤的布置。此外，应理解，本文所用的措辞及术语是为了描述的目的，而不应被视为限制。
具体实施方式
计算机实施的系统
图1是说明可在其上实施本教示的实施例的计算机系统100的框图。计算机系统100包含用于传达信息的总线102或其它通信机构，以及与总线102耦合以用于处理信息的处理器104。计算机系统100还包含存储器106，其可为随机存取存储器(RAM)或其它动态存储装置，其耦合到总线102以用于存储待由处理器104执行的指令。存储器106还可用于在执行待由处理器104执行的指令期间存储临时变量或其它中间信息。计算机系统100进一步包含只读存储器(ROM)108或耦合到总线102以用于存储用于处理器104的静态信息及指令的其它静态存储装置。存储装置110(例如磁盘或光盘)被提供并耦合到总线102以用于存储信息及指令。
计算机系统100可经由总线102耦合到显示器112(例如阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD))以用于向计算机用户显示信息。包含字母数字及其它键的输入装置114耦合到总线102以用于将信息及命令选择传达到处理器104。另一类型的用户输入装置是光标控制件116(例如鼠标、轨迹球或光标方向键)，其用于将方向信息及命令选择传达到处理器104并用于控制显示器112上的光标移动。此输入装置通常具有两个轴(第一轴(即，x)及第二轴(即，y))中的两个自由度，其允许装置指定平面中的位置。
计算机系统100可执行本教示。与本教示的某些实施方案一致，计算机系统100响应于处理器104执行存储器106中含有的一或多个指令的一或多个序列来提供结果。此类指令可从另一计算机可读媒体(例如存储装置110)读入存储器106中。对存储器106中含有的指令序列的执行致使处理器104执行本文描述的处理。替代地，可使用硬连线电路代替软件指令或与软件指令组合以实施本教示。因此，本教示的实施方案不限于硬件电路及软件的任何特定组合。
本文所使用的术语“计算机可读媒体”是指参与向处理器104提供指令以用于执行的任何媒体。此类媒体可呈现许多形式，包括(但不限于)非易失性媒体、易失性媒体及传输媒体。非易失性媒体包含(例如)光盘或磁盘，例如存储装置110。易失性媒体包含动态存储器，例如存储器106。传输媒体包含同轴缆线、铜线及光纤，其包含包括总线102的线。
计算机可读媒体的常见形式包含(例如)软磁盘、软性磁盘、硬盘、磁带或任何其它磁性媒体、CD-ROM、数字视频盘(DVD)、蓝光盘、任何其它光学媒体、拇指驱动器，存储卡、RAM，PROM及EPROM、FLASH-EPROM、任何其它存储器芯片或盒式磁盘，或计算机可从其读取的任何其它有形媒体。
各种形式的计算机可读媒体可涉及将一或多个指令的一或多个序列携载到处理器104以用于执行。举例来说，指令最初可携载于远程计算机的磁盘上。远程计算机可将指令加载到其动态存储器中，并使用调制解调器通过电话线发送指令。在计算机系统100本地的调制解调器可接收电话线上的数据，并使用红外传输器将数据转换为红外信号。耦合到总线102的红外检测器可接收红外信号中携载的数据并将数据放置在总线102上。总线102将数据携载到存储器106，处理器104从存储器106检索并执行指令。由存储器106接收的指令可任选地在由处理器104执行之前或之后存储在存储装置110上。
根据各种实施例，经配置以由处理器执行以执行方法的指令被存储在计算机可读媒体上。计算机可读媒体可为存储数字信息的装置。举例来说，计算机可读媒体包含所属领域已知的用于存储软件的光盘只读存储器(CD-ROM)。计算机可读媒体由适于执行经配置以被执行的指令的处理器存取。
为了说明及描述的目的，已呈现本教示的各种实施方案的以下描述。所述描述不是穷尽的，并不将本教示限制于所揭示的精确形式。根据上述教示，修改及变化是可能的，或可从实践本教示中获取。另外，所描述的实施方案包含软件，但本教示可实施为硬件与软件的组合或仅在硬件中实施。本教示可由面向对象及非面向对象的编程系统来实施。
通过曲线减法发现的类似区域
如上文所描述，在复杂样本中，已知化合物的产物离子的提取离子色谱(XIC)可具有两个或更多个的峰值。因此，可从XIC发现的已知化合物的实际保留时间是模糊的。可通过在每一时间间隔在质量范围上收集额外产物离子数据并使用额外产物离子数据来确定正确的保留时间来解决此模糊性。可使用额外产物离子数据来通过已知化合物的其它产物离子的XIC峰值来分组产物离子的XIC峰值。被发现与已知化合物的其它产物离子的XIC峰值相对应的产物离子的XIC峰值较可能是已知化合物的峰值，并且较有可能具有正确的保留时间。遗憾的是，到目前为止，质谱行业尚无法从在大的质量范围上收集的多种产物离子的XIC获得选择已知化合物的峰值群组的系统的、可靠的及准确的方法。
在各种实施例中，通过局部比较XIC对中的相邻强度的群组来可靠且准确地识别来自已知化合物的不同产物离子的XIC峰值群组。与'874申请案的方法一样，此方法依赖于在分离过程的每一时间间隔收集一定质量范围的额外产物离子数据。举例来说，通过使用一或多个循序质量窗口宽度在每一时间间隔执行MS/MS扫描以便横跨整个质量范围来收集此额外产物离子数据。将来自多次扫描的结果拼接在一起，以在每一时间间隔产生整个质量范围的光谱。然后可在分离过程的任何时间间隔针对质量范围中的任何质量计算XIC。ABSciex的SWATHTM技术是收集此数据的示范性方法。
图2是根据各种实施例的已知化合物的五种产物离子的五个XIC的示范性绘图200。从通过使用一或多个循序质量窗口宽度在分离过程的每一时间间隔执行MS/MS扫描以便横跨整个质量范围而收集的数据来计算绘图200的五个XIC。绘图200的五个XIC都表现为在保留时间56周围具有类似区域。
在各种实施例中，类似区域是通过局部比较或减去XIC对中的相邻保留时间处的强度群组来发现的。举例来说，并非简单地在相同的保留时间下将XIC 220的强度从XIC210的强度中减去。而是，在每一保留时间，XIC 210的强度及在两个或更多个相邻保留时间的XIC 210的强度除以在所述保留时间的XIC 210的强度，从而有效地归一化XIC 210的第一群组强度。在同一保留时间，XIC 220的强度及在两个或更多个相邻保留时间的XIC 220的强度除以在所述保留时间的XIC 220的强度，从而有效地归一化XIC 220的第二群组强度。接着将第二群组的每一强度从第一群组的对应强度减去，从而产生不同值的集合。通过计算差值集合的统计测量，获得每一保留时间的单个值。统计测量可为(但不限于)差值集合的平均值、众数、中值、方差或标准偏差。
图3是根据各种实施例的在图2中所示的保留时间50与65之间的五个XIC的详细部分的示范性绘图300。绘图300展示(例如)如何通过局部比较或减去XIC对中的相邻保留时间的九个强度N＝9的群组来发现类似区域。在绘图300中，在保留时间57处归一化的XIC210的九个强度被展示为a53、a54、a55、a56、a57、a58、a59、a60及a61。这九个值中的每一者例如通过除以a57被归一化。在保留时间57被归一化的XIC 220的对应九个强度为(例如)b53、b54、b55、b56、b57、b58、b59、b60及b61(未展示)。类似地，这九个值中的每一者例如通过除以b57被归一化。在归一化之后，从XIC 210的对应九个强度减去XIC 220的这九个强度，从而产生不同值的集合。通过计算差值的集合的统计测量，获得保留时间57的单个值。对比较的XIC的每一保留时间计算的统计测量可绘制为比较或减法曲线。
图4是展示根据各种实施例的从图2中所示的XIC中的两个XIC的强度的局部减法计算的平均值的减法曲线的示范性绘图400。例如，根据等式(1)计算绘图400中所示的每一平均值μ。
Figure GDA0001358190470000091
在每一保留时间i+m，第二XIC的N个相邻强度值中的每一强度值b被归一化，并将其从第一XIC的N个相邻强度值的每一对应归一化值a减去。N是奇数，且m是N的中点。
返回图3，绘图300展示例如使用九个(N＝9)强度来计算在每一保留时间的平均值。在绘图300中，展示用于计算在保留时间57的平均值的XIC 210的九个强度。这九个强度是a53、a54、a55、a56、a57、a58、a59、a60及a61。用于计算在保留时间57的平均值的XIC 220的对应九个强度为(例如)b53、b54、b55、b56、b57、b58、b59、b60及b61(未展示)。
当从XIC 210减去XIC 220时，通过根据等式(1)从XIC 210的九个点减去XIC 220的九个点b53、b54、b55、b56、b57、b58、b59、b60及b61(未展示)来计算保留时间57的平均值μ57。例如，根据以下等式计算在保留时间57处的平均值μ57
Figure GDA0001358190470000092
其中九个点的中点m是5。
返回到图4，可使用展示平均值的减法曲线来识别两个XIC类似的区域。在两个XIC类似的区域中，平均值应接近零。绘图400展示在保留时间56附近的保留时间区域410，其中平均值接近零。因此，绘图400表明两个XIC的峰值可分组在保留时间区域410中。然而，在绘图400中，平均值经常跨过零值，使得稍微难以区分类似区域。
在各种实施例中，通过计算展示标准偏差值的减法曲线，可进一步区分XIC的类似区域。像平均值μ一样，从横跨保留时间的两个XIC中的每一者的区域中的奇数N个XIC值a及b计算在每一保留时间的标准偏差σ。在数学上，对于具有数个点N并且具有m作为N个点的中点的保留时间i+m，由等式(2)给出标准偏差。
Figure GDA0001358190470000101
返回图3，例如，当从XIC 310减去XIC 320时，通过根据等式(2)从XIC 310的九个点减去XIC 320的九个点b53、b54、b55、b56、b57、b58、b59、b60及b61(未展示)来计算在保留时间57的方差的平方根σ57。举例来说，根据以下等式计算方差保留时间57的平方根σ57
Figure GDA0001358190470000102
其中九个点的中点m是5。
图5是展示根据各种实施例的从图2中所示的XIC中的两个XIC的强度的局部减法计算的标准偏差值的减法曲线的示范性绘图500。绘图500展示保留时间56附近的保留时间区域510，其中方差的平方根的值接近零。因此，绘图500表明两个XIC的峰值可分组在保留时间区域510中。图5与图4的比较展示，相较于从平均值区分出，两个XIC的类似区域更容易从方差的平方根的值区分出。
在各种实施例中，对于已知化合物的M种产物离子的每一集合，执行XIC的
Figure GDA0001358190470000103
Figure GDA0001358190470000104
减法，从而产生
Figure GDA0001358190470000105
个减法曲线。然后根据
Figure GDA0001358190470000106
个减法曲线对M个XIC的峰值进行分组。识别具有在零的阈值内的值的
Figure GDA0001358190470000107
个减法曲线中的一或多者的保留时间。换句话说，针对统计比较测量值接近零的位置检查减法曲线。对于其中统计比较测量值接近零的一或多个保留时间，获得用于计算识别一或多个保留时间的一或多个减法曲线的两个或更多个XIC。根据一或多个保留时间内的两个或更多个XIC的峰值创建峰值群组。
图6是展示根据各种实施例的从图2的五个XIC计算的标准偏差值的
Figure GDA0001358190470000111
个减法曲线的示范性绘图600。绘图600展示在保留时间56附近的保留时间610中，
Figure GDA0001358190470000112
个减法曲线具有接近零的值。这意味着所有五个XIC在保留时间区域610中具有类似的峰值形状。
图7是展示根据各种实施例的在图6中所示的保留时间50与65之间的标准偏差值的
Figure GDA0001358190470000113
个减法曲线的详细部分的示范性绘图700。绘图700更清楚地展示
Figure GDA0001358190470000114
个减法曲线在保留时间55与57之间的保留时间区域710中都具有小于0.1的值。因此，保留时间区域710中的所有五个XIC的峰值可被分组。然后可使用类似于'874申请案中使用的准则的准则来对群组的峰值进行评分。然后使用具有最高得分的群组来识别及/或定量已知化合物。
用于分组XIC峰值的系统
图8是展示根据各种实施例的用于分组已知化合物的两种或更多种产物离子的XIC峰值的系统800的示意图。系统800包含分离装置810、质谱仪820及处理器830。分离装置810将已知化合物从样本混合物分离。分离装置810可包含(但不限于)电泳装置、色谱装置或移动装置。
举例来说，质谱仪820是串联质谱仪。质谱仪820可包含执行两个或更多个质量分析的一或多个物理质量分析仪。串联质谱仪的质量分析仪可包含(但不限于)飞行时间(TOF)、四极杆、离子阱、线性离子阱、轨道阱、磁四扇区质量分析仪、混合四极杆飞行时间(Q-TOF)质量分析仪或傅里叶(Fourier)变换质量分析仪。质谱仪820可分别包含在空间或时间上独立的质谱分析阶段或步骤。
质谱仪820在多个保留时间中的每一保留时间使用一或多个循序质量窗口宽度对分离样本混合物执行一或多次质谱/质谱(MS/MS)扫描，以便横跨整个质量范围，从而产生针对多个保留时间的整个质量范围的产物离子光谱集合。
处理器830与质谱仪820通信。处理器830还可与分离装置810通信。处理器830可为(但不限于)图1的系统、计算机、微处理器，或能够将控制信号及数据发送到串联质谱仪820或从所述串联质谱仪接收控制信号及数据以及处理数据的任何装置。
处理器830从质谱仪820接收多个保留时间的整个质量范围的产物离子光谱集合。处理器830选择已知化合物的M种产物离子。处理器830计算来自产物离子光谱集合的M种产物离子中的每一者的XIC，从而产生M个XIC。处理器830将M个XIC中的每一XIC从其它M个XIC中的每一者减去，从而产生
Figure GDA0001358190470000121
个减法曲线。根据第一XIC及第二XIC计算每一减法曲线。在每一保留时间，第一XIC在所述每一保留时间的强度及第一XIC在两个或更多个相邻保留时间的两个或更多个强度被归一化。类似地，第二XIC在所述保留时间的强度及第二XIC在相邻保留时间的两个或更多个强度被归一化。将第二XIC的归一化强度从第一XIC的对应归一化强度减去。计算差值强度的统计测量。统计测量可包含(但不限于)差值强度的平均值、众数，中值，方差或标准偏差。
处理器830识别一或多个保留时间的一或多个区域，其中
Figure GDA0001358190470000122
个减法曲线中的一或多个减法曲线具有在零的阈值内的值。举例来说，阈值可预先确定或从用户接收。对于一或多个区域中的每一区域，处理器获得用于计算识别所述区域的一或多个减法曲线的两个或更多个XIC，并将所述区域中的两个或更多个XIC的每一峰值添加到峰值群组。
在各种实施例中，在每一保留时间i+m，处理器830根据以下等式计算差值强度的平均值μi+m
Figure GDA0001358190470000123
其中N是在每一保留时间计算的差值强度的数目，N是奇数，m是N的中点，且对于j＝1到N，
Figure GDA0001358190470000124
是针对保留时间i+m计算的差值强度。
在各种实施例中，在每一保留时间i+m，处理器830根据以下等式计算差值强度标准偏差σi+m
Figure GDA0001358190470000125
其中N是在每一保留时间计算的差值强度的数目，N是奇数，m是N的中点，且对于j＝1到N，
Figure GDA0001358190470000126
是针对保留时间i+m计算的差值强度，且μi+m是根据以下等式计算的平均值
Figure GDA0001358190470000127
在各种实施例中，处理器830进一步对一或多个区域的每一峰值群组进行评分，并使用最高得分峰值群组来识别或量化已知化合物。
在各种实施例中，处理器830在通过质谱仪820分析样本混合物之后使用减法曲线分析峰值群组的产物离子光谱集合。换句话说，已知化合物的两种或更多种产物离子的XIC峰值在后处理步骤中进行分组。
分组XIC峰值的方法
图9是展示根据各种实施例的用于分组已知化合物的两种或更多种产物离子的XIC峰值的方法900的示范性流程图。
在方法900的步骤910中，在多个保留时间获得整个质量范围的产物离子光谱集合。使用分离装置将已知化合物从样本混合物分离。使用质谱仪在多个保留时间的每一保留时间使用一或多个循序前体离子窗口宽度对分离样本混合物执行一或多次质量MS/MS扫描，以便横跨整个质量范围，从而产生针对多个保留时间的整个质量范围的产物离子光谱集合。
在步骤920中，使用处理器选择已知化合物的M种产物离子。
在步骤930中，使用处理器计算来自产物离子光谱集合的M个产物离子中的每一者的XIC，从而产生M个XIC。
在步骤940中，使用处理器将所述M个XIC中的每一XIC从其它M个XIC中的每一者减去，从而产生
Figure GDA0001358190470000131
个减法曲线。根据第一XIC及第二XIC计算每一减法曲线。在每一保留时间，第一XIC在所述保留时间的强度及第一XIC在两个或更多个相邻保留时间的两个或更多个强度被归一化。类似地，第二XIC在所述保留时间的强度及第二XIC在相邻保留时间的两个或更多个强度被归一化。将第二XIC的归一化强度从第一XIC的对应归一化强度减去。计算差值强度的统计测量。
在步骤950中，使用处理器识别一或多个保留时间的一或多个区域，其中
Figure GDA0001358190470000132
个减法曲线的一或多个减法曲线具有在零的阈值内的值。
在步骤960中，针对一或多个区域中的每一区域，使用处理器获得用以计算识别区域的一或多个减法曲线的两个或更多个XIC，并将区域中的两个或更多个XIC的每一峰值添加到峰值群组
用于分组XIC峰值的计算机程序产品
在各种实施例中，计算机程序产品包含非暂时性及有形计算机可读存储媒体，所述存储媒体的内容包含具有指令的程序，所述指令在处理器上执行，以便执行用于分组已知化合物的两种或更多种产物离子的XIC峰值的方法。此方法由包含一或多个相异软件模块的系统执行。
图10是根据各种实施例的包含执行用于分组已知化合物的两种或更多种产物离子的XIC峰值的方法的一或多个相异软件模块的系统1000的示意图。系统1000包含测量模块1010及分析模块1020。
测量模块1010获得多个保留时间的整个质量范围的产物离子光集合。使用分离装置将已知化合物从样本混合物分离。使用质谱仪在多个保留时间的每一保留时间使用一或多个循序前体离子质量窗口宽度对分离样本混合物执行一或多次质量MS/MS扫描，以便横跨整个质量范围，从而产生针对多个保留时间的整个质量范围的产物离子光谱集合。
分析模块1020选择已知化合物的M种产物离子。分析模块1020从产品离子光谱集合计算M种产物离子中的每一者的XIC，从而产生M个XIC。
分析模块1020将M个XIC中的每一XIC从其它M个XIC中的每一者减去，从而产生
Figure GDA0001358190470000141
个减法曲线。根据第一XIC及第二XIC计算每一减法曲线。在每一保留时间，第一XIC在所述保留时间的强度及第一XIC在两个或更多个相邻保留时间的两个或更多个强度被归一化。类似地，第二XIC在所述保留时间的强度及第二XIC在相邻保留时间的两个或更多个强度被归一化。将第二XIC的归一化强度从第一XIC的对应归一化强度减去。计算差值强度的统计测量。
分析模块1020识别一或多个保留时间的一或多个区域，其中
Figure GDA0001358190470000142
个减法曲线的一或多个减法曲线具有在零的阈值内的值。针对一或多个区域中的每一区域，分析模块1020获得用以计算识别区域的一或多个减法曲线的两个或更多个XIC，并将区域中的两个或更多个XIC的每一峰值添加到峰值群组。
虽然结合各种实施例描述了本教示，但并不希望将本教示限于此类实施例。相反，如所属领域的技术人员应了解，本教示涵盖各种替代例，修改及等效物。
此外，在描述各种实施例时，说明书可呈现作为特定步骤序列的方法及/或过程。然而，在所述方法或过程不依赖于本文所阐述的步骤的特定次序的程度上，所述方法或过程不应限于所描述的特定步骤序列。如所属领域的一般技术人员将了解，其它步骤序列可为可能的。因此，说明书中阐述的步骤的特定次序不应被解释为对权利要求书的限制。另外，针对方法及/或过程的权利要求不应限于按照书面次序执行其步骤，并且所属领域的技术人员可容易地了解，序列可变化并且仍然保持在各种实施例的精神及范围内。

Claims (15)

1.一种用于分组已知化合物的两种或更多种产物离子的提取离子色谱XIC峰值的系统，其包括：
分离装置，其将已知化合物从样本混合物分离；
质谱仪，其在多个保留时间的每一保留时间使用一或多个循序质量窗口宽度对分离样本混合物执行一或多次质谱/质谱MS/MS扫描，以便横跨整个质量范围，从而产生所述多个保留时间的所述整个质量范围的产物离子光谱集合；及
处理器，其
接收所述多个保留时间的所述整个质量范围的所述产物离子光谱集合，
选择所述已知化合物的M种产物离子，
计算来自所述产物离子光谱集合的所述M种产物离子中的每一者的XIC，从而产生M个XIC，
减去在所述M个XIC中无重复地一次取两个的每一组合中的每一XIC对，从而产生
Figure FDA0002355217320000012
个减法曲线，其中每一减法曲线通过以下步骤根据第一XIC及第二XIC计算：在每一保留时间，使所述第一XIC在所述每一保留时间的强度及所述第一XIC在两个或更多个相邻保留时间的两个或更多个强度归一化，使所述第二XIC在所述每一保留时间的强度及所述第二XIC在所述相邻保留时间的两个或更多个强度归一化，将所述第二XIC的所述归一化的强度从所述第一XIC的对应归一化强度减去，以及计算差值强度的统计测量，
识别一或多个保留时间的一或多个区域，其中所述
Figure FDA0002355217320000011
个减法曲线的一或多个减法曲线具有在零的阈值内的值，以及
针对所述一或多个区域中的每一区域，获得用以计算识别所述区域的所述一或多个减法曲线的两个或更多个XIC，并将所述区域中的所述两个或更多个XIC的每一峰值添加到峰值群组。
2.根据权利要求1所述的系统，其中计算所述差值强度的统计测量包括计算所述差值强度的平均值。
3.根据权利要求2所述的系统，其中根据以下等式计算针对保留时间i+m而计算的所述差值强度的所述平均值μi+m
Figure FDA0002355217320000021
其中N是在每一保留时间计算的差值强度的数目，N是奇数，m是N的中点，且对于j＝1到N，
Figure FDA0002355217320000022
是针对保留时间i+m计算的所述差值强度。
4.根据权利要求1所述的系统，其中计算所述差值强度的统计测量包括计算所述差值强度的标准偏差。
5.根据权利要求4所述的系统，其中根据以下等式计算针对保留时间i+m而计算的所述差值强度的所述标准偏差σi+m
Figure FDA0002355217320000023
其中N是在每一保留时间计算的差值强度的数目，N是奇数，m是N的中点，且对于j＝1到N，
Figure FDA0002355217320000024
是针对保留时间i+m计算的所述差值强度，且μi+m是根据以下等式计算的平均值
Figure FDA0002355217320000025
6.根据权利要求1所述的系统，其中计算所述差值强度的统计测量包括计算所述差值强度的中值、众数或方差中的一者。
7.根据权利要求1所述的系统，其中所述处理器进一步对所述一或多个区域的每一峰值群组进行评分，并使用最高得分峰值群组来识别或量化所述已知化合物。
8.一种用于分组已知化合物的两种或更多种产物离子的提取离子色谱XIC峰值的方法，其包括：
在多个保留时间获得整个质量范围的产物离子光谱集合，其中使用分离装置将已知化合物从样本混合物分离，且其中使用质谱仪在多个保留时间的每一保留时间使用一或多个循序前体离子质量窗口宽度对分离样本混合物执行一或多次质谱/质谱MS/MS扫描，以便横跨整个质量范围，从而产生所述多个保留时间的所述整个质量范围的所述产物离子光谱集合；
使用处理器选择所述已知化合物的M种产物离子；
使用所述处理器计算来自所述产物离子光谱集合的所述M种产物离子中的每一者的XIC，从而产生M个XIC；
使用所述处理器减去所述M个XIC中无重复地一次取两个的每一组合中的每一XIC对，从而产生
Figure FDA0002355217320000031
个减法曲线，其中每一减法曲线通过以下步骤根据第一XIC及第二XIC计算：在每一保留时间，使所述第一XIC在所述每一保留时间的强度及所述第一XIC在两个或更多个相邻保留时间的两个或更多个强度归一化，使所述第二XIC在所述每一保留时间的强度及所述第二XIC在所述相邻保留时间的两个或更多个强度归一化，将所述第二XIC的所述归一化的强度从所述第一XIC的对应归一化强度减去，以及计算差值强度的统计测量；
使用所述处理器识别一或多个保留时间的一或多个区域，其中所述
Figure FDA0002355217320000032
个减法曲线的一或多个减法曲线具有在零的阈值内的值；以及
针对所述一或多个区域中的每一区域，使用所述处理器获得用以计算识别所述区域的所述一或多个减法曲线的两个或更多个XIC，并将所述区域中的所述两个或更多个XIC的每一峰值添加到峰值群组。
9.根据权利要求8所述的方法，其中计算所述差值强度的统计测量包括计算所述差值强度的平均值。
10.根据权利要求9所述的方法，其中根据以下等式计算针对保留时间i+m而计算的所述差值强度的所述平均值μi+m
Figure FDA0002355217320000033
其中N是在每一保留时间计算的差值强度的数目，N是奇数，m是N的中点，且对于j＝1到N，
Figure FDA0002355217320000034
是针对保留时间i+m计算的所述差值强度。
11.根据权利要求8所述的方法，其中计算所述差值强度的统计测量包括计算所述差值强度的标准偏差。
12.根据权利要求11所述的方法，其中根据以下等式计算针对保留时间i+m而计算的所述差值强度的所述标准偏差σi+m
Figure FDA0002355217320000041
其中N是在每一保留时间计算的差值强度的数目，N是奇数，m是N的中点，且对于j＝1到N，
Figure FDA0002355217320000042
是针对保留时间i+m计算的所述差值强度，且μi+m是根据以下等式计算的平均值
Figure FDA0002355217320000043
13.根据权利要求8所述的方法，其中计算所述差值强度的统计测量包括计算所述差值强度的中值、众数或方差中的一者。
14.根据权利要求8所述的方法，其进一步包括使用所述处理器对所述一或多个区域的每一峰值群组进行评分，并使用最高得分峰值群组来识别或量化所述已知化合物。
15.一种非暂时性及有形计算机可读存储媒体，所述存储媒体的内容包含具有指令的程序，所述指令在处理器上执行以便执行用于分组已知化合物的两种或更多种产物离子的提取离子色谱XIC峰值的方法，所述方法包括：
提供系统，其中所述系统包括一或多个相异软件模块，且其中所述相异软件模块包括测量模块及分析模块；
使用所述测量模块在多个保留时间获得整个质量范围的产物离子光谱集合，其中使用分离装置将已知化合物从样本混合物分离，且其中使用质谱仪在多个保留时间的每一保留时间使用一或多个循序前体离子质量窗口宽度对分离样本混合物执行一或多次质谱/质谱MS/MS扫描，以便横跨整个质量范围，从而产生所述多个保留时间的所述整个质量范围的所述产物离子光谱集合；
使用分析模块选择所述已知化合物的M种产物离子；
使用所述分析模块计算来自所述产物离子光谱集合的所述M种产物离子中的每一者的XIC，从而产生M个XIC；
使用所述分析模块减去所述M个XIC中无重复地一次取两个的每一组合中的每一XIC对，从而产生
Figure FDA0002355217320000051
个减法曲线，其中每一减法曲线通过以下步骤根据第一XIC及第二XIC计算：在每一保留时间，使所述第一XIC在所述每一保留时间的强度及所述第一XIC在两个或更多个相邻保留时间的两个或更多个强度归一化，使所述第二XIC在所述每一保留时间的强度及所述第二XIC在所述相邻保留时间的两个或更多个强度归一化，将所述第二XIC的所述归一化的强度从所述第一XIC的对应归一化强度减去，以及计算差值强度的统计测量；
使用所述分析模块识别一或多个保留时间的一或多个区域，其中所述
Figure FDA0002355217320000052
个减法曲线的一或多个减法曲线具有在零的阈值内的值；以及
针对所述一或多个区域中的每一区域，使用所述分析模块获得用以计算识别所述区域的所述一或多个减法曲线的两个或更多个XIC，并将所述区域中的所述两个或更多个XIC的每一峰值添加到峰值群组。
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