CN107206066A - 用于微针疫苗贴剂的含明矾的涂层制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于使微针涂布有含铝佐剂的疫苗的组合物,该组合物包含选自氢氧化铝湿凝胶悬浮液和磷酸铝湿凝胶悬浮液的含铝湿凝胶悬浮液;有效刺激哺乳动物中的免疫应答的量的疫苗;糖、糖醇或它们的组合;以及增稠剂。当在100s‑1和25℃的温度下测量时组合物的一些实施方案具有500到30,000cp的粘度。还提供了用组合物涂布的微针装置,以及形成组合物和涂布微针的方法,以及使疫苗涂布的微针阵列的铝含量最大化的方法。
Description
背景技术
包括相对较小结构,有时称为微针或微钉,的阵列的装置已公开用于在结合治疗剂诸如疫苗的通过皮肤和其它表面进行递送方面的用途。通常将装置压贴皮肤以努力刺穿角质层,使得治疗剂和其它物质可以穿过该层并进入下面的组织中。
已经提出了具有流体贮存器和治疗性物质可通过其递送至皮肤的管道的微针装置,但是在微针阵列的表面上具有干涂层的微针装置与流体贮存器装置相比具有期望的特征,因为它们通常较简易并且可直接将治疗性物质注射到皮肤中而无需提供对通过微针装置中非常细的通道的流体流动的可靠控制。
在免疫学的领域中,已熟知许多年的是,对原本为弱免疫原性的某些抗原的免疫应答可通过使用疫苗佐剂来增强。此类佐剂加强对特定抗原的免疫应答,并且因此在医学团体内为相当令人关注且研究的对象。明矾或铝化合物是唯一广泛用于疫苗中的佐剂,并且在一些情况下是唯一经批准的疫苗佐剂。
因此,存在对用于使微针涂布有含铝佐剂的涂层制剂的组合物和方法的需要。
发明内容
本发明提供了用于使微针和微针阵列涂布有含铝佐剂的疫苗的组合物和方法。
在本发明的一个方面中,本公开提供了包含以下项的组合物:选自氢氧化铝湿凝胶悬浮液和磷酸铝湿凝胶悬浮液的含铝湿凝胶悬浮液;有效刺激哺乳动物中的免疫应答的量的疫苗;糖、糖醇或它们的组合;以及增稠剂;其中当在100s-1和25℃的温度下测量时组合物具有500到30,000cp的粘度。
在另一个方面中,本公开提供了一种包括以下项的装置:包括基底和多根微针的微针阵列;以及涂布在该微针中的一根或多根微针的至少一部分上的本文提供的任一组合物。
在另一个方面中,本公开提供了一种形成含铝佐剂的疫苗制剂的方法,该方法包括:提供选自氢氧化铝湿凝胶悬浮液和磷酸铝湿凝胶悬浮液的第一含铝湿凝胶悬浮液;浓缩该含铝湿凝胶悬浮液以产生第二含铝湿凝胶悬浮液;将至少一种疫苗以有效刺激哺乳动物中的免疫应答的量混合到第二含铝湿凝胶悬浮液中以形成含铝佐剂的疫苗制剂。
在另一个方面中,本公开提供了一种用于使疫苗涂布的微针阵列的铝含量最大化的方法,该方法包括:提供包括微针基底和多根微针的微针阵列;通过以下方式形成含铝佐剂的疫苗制剂:提供选自氢氧化铝湿凝胶悬浮液和磷酸铝湿凝胶悬浮液的第一含铝湿凝胶悬浮液;浓缩该含铝湿凝胶悬浮液以产生第二含铝湿凝胶悬浮液;将至少一种疫苗以有效刺激哺乳动物中的免疫应答的量混合到第二含铝湿凝胶悬浮液中以形成含铝佐剂的疫苗制剂;以及
使多根微针的至少一部分与含铝佐剂的疫苗制剂接触,从而将含铝佐剂的疫苗制剂的至少一部分转移到微针阵列以形成湿涂布的微针阵列。
本文所用的某些术语应理解为具有如下所示的含义:
“阵列”是指包含一个或多个(在一些实施方案中,多个)结构的本文所述医疗设备,这些结构能够刺穿角质层以有利于治疗剂的透皮递送或者通过皮肤或对皮肤进行的流体取样。
“微结构”、“微针”或“微阵列”是指与阵列相关联的特定微观结构,这种结构能够刺穿角质层以有利于治疗剂的透皮递送或者对穿过皮肤的流体进行取样。以举例的方式,微结构可以包括针或针样结构以及能够刺穿角质层的其它结构。
“铝”是指元素铝。“铝盐”是指铝的盐,诸如例如氢氧化铝或磷酸铝并且与“明矾”可互换使用。
本发明的特征和优点将通过考虑优选实施方案的详细描述以及所附权利要求书而进行理解。如下结合本发明的各种说明性实施方案来描述本发明的这些和其它特征及优点。本发明的上述发明内容并非旨在描述本发明的每个公开的实施方案或每种实施方式。以下附图和详细描述更具体地举例说明了示例性实施方案。
附图说明
图1为示出形成根据本发明的含铝佐剂的疫苗制剂的方法的一个实施方案的流程图;
图2为使用实施例3的组合物涂布的带涂层的微针阵列的一部分的显微照片。
具体实施方式
在下面的说明中,参考了形成说明的一部分的附图,并且在附图中通过举例说明的方式示出了若干特定的实施方案。应当理解,在不脱离本公开的范围或实质的情况下,可设想并进行其它实施方案。因此,以下的详细说明不应被视为具有限制意义。
除非另外指明,否则本发明中使用的所有的科学和技术术语具有在本领域中所普遍使用的含义。本文给出的定义旨在有利于理解本文频繁使用的一些术语,并无限制本发明的范围之意。
除非另外指出,否则说明书和权利要求书中使用的表达特征尺寸、数量和物理特性的所有数字均应理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此,除非有相反的说明,否则在前述说明书和所附权利要求书中列出的数值参数均为近似值,这些近似值可根据本领域的技术人员利用本文所公开的教导内容来寻求获得的期望性能而变化。
通过端点表述的数值范围包括该范围内所包含的所有数值(例如,1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5)和该范围内的任何范围。
本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一种”、“一个”和“所述”均涵盖具有多个指代物的实施方案,除非其内容明确指示另外的情况。除非上下文另外清楚指明,否则如本说明和所附权利要求中使用的,术语“或”一般以包括“和/或”的意义使用。通过微针装置递送疫苗制剂是正在发展的领域。递送疫苗制剂常常需要或得益于添加用于增强特定疫苗的免疫应答的佐剂。明矾或铝化合物是唯一广泛用于疫苗中的佐剂,并且在一些情况下是唯一批准的疫苗佐剂。铝化合物诸如最常使用的氢氧化铝和磷酸铝对包含在涂层制剂中用于涂布到微针装置上可能存在一些困难。微针装置通常用水性溶液涂布,所以不可溶性盐诸如氢氧化铝和磷酸铝不可用于制备此类水性溶液制剂。此外,因为期望对微针装置产生均一涂层以便确保所有或大部分装置上的准确且均一的剂量,所以通常使用制备的稳定、均一溶液来涂布微针装置。因此,可沉降并且导致组分的不同分布的悬浮液诸如含有不溶性化合物的那些在实现均一性涂层方面存在问题。另外,典型的可注射疫苗制剂可由于注射大量的制剂而含有大量的铝佐剂。然而,微针装置,特别是带涂层的微针装置由于其小尺寸而利用有限量的疫苗制剂,因此利用有限量的佐剂。重要的是,除了足够量的疫苗之外,存在足够量的佐剂以增强疫苗的免疫应答。因此,提供具有最大铝佐剂含量的稳定均一涂层组合物以用于涂布在微针阵列上的一个或多个期望位置上的能力对于通过微针装置来递送疫苗是重要的。还期望能够提供可易于通过诸如浸涂的方法涂布到微针装置上的含铝佐剂的疫苗涂层制剂。现已发现为增强包含的疫苗的免疫原性提供最大铝含量的稳定、均一的组合物和制剂可实现用于涂布微针装置。此类组合物以及用于形成和使用此类组合物的方法在下文进一步详细描述。
本文公开了可用来涂布微针阵列的组合物。在一些实施方案中,组合物是含铝佐剂的疫苗制剂。这些组合物可称之为制剂、涂层或涂层制剂。本文中也公开了包括组合物的装置以及形成组合物或制剂的方法、用于使疫苗涂布的微针阵列的铝含量最大化的方法、以及用于将含铝佐剂的疫苗递送至哺乳动物的方法。
本文公开的组合物通常包含含铝湿凝胶悬浮液,诸如氢氧化铝湿凝胶悬浮液或磷酸铝湿凝胶悬浮液。此类悬浮液通常包含水和不溶性铝盐。示例性含铝湿凝胶悬浮液可包括氢氧化铝湿凝胶悬浮液,例如可购自布伦塔格生物公司(Brenntag Biosector)、目录号843261的(2%w/w)。其它示例性含铝湿凝胶悬浮液可包括磷酸铝湿凝胶悬浮液,例如可购自布伦塔格生物公司的在一些实施方案中,含铝湿凝胶悬浮液可包括包含9mg/ml到11mg/ml铝、9.5mg/ml到22mg/ml铝或14mg/ml到22mg/ml铝的氢氧化铝湿凝胶悬浮液。例如,一些实施方案可包括其含有9mg/ml到11mg/ml的铝。在一些实施方案中,含铝湿凝胶悬浮液可包括浓缩的氢氧化铝湿凝胶悬浮液。例如,可使用下文进一步描述的方法浓缩以实现在本文所述的组合物和方法中使用的在9.5mg/ml到22mg/ml或14mg/ml到22mg/ml范围内的铝浓度。在一些实施方案中,含铝湿凝胶悬浮液诸如氢氧化铝湿凝胶悬浮液可被稀释以提供在0.10mg/ml到10mg/ml范围内的铝浓度。
在一些实施方案中,含铝湿凝胶悬浮液可包括包含4.5mg/ml到5.5mg/ml铝、5mg/ml到15mg/ml铝、6mg/ml到15mg/ml铝、或7mg/ml到10mg/ml铝的磷酸铝湿凝胶悬浮液。例如,一些实施方案可包括ADJU-其含有4.5mg/ml到5.5mg/ml铝。在一些实施方案中,含铝湿凝胶悬浮液可包括浓缩的磷酸铝湿凝胶悬浮液。例如,可使用下文进一步描述的方法浓缩以实现在本文所述的组合物和方法中使用的在5mg/ml到15mg/ml、6mg/ml到15mg/ml铝或7mg/ml到10mg/ml铝范围内的铝浓度。
在一些实施方案中,含铝湿凝胶悬浮液可进行浓缩。例如,含铝湿凝胶悬浮液可进行离心并且可除去一部分上清液,因此增加了悬浮液的每体积铝含量。在一些实施方案中,含铝湿凝胶悬浮液可通过蒸发或其它已知浓缩方法进行浓缩。在一些实施方案中,含铝湿凝胶悬浮液可诸如通过添加水、缓冲剂或其它溶剂进行稀释。
在一些实施方案中,含铝湿凝胶悬浮液包含0.01重量%到5重量%的铝。在一些实施方案中,含铝湿凝胶悬浮液包含0.1重量%到2重量%的铝。在一些实施方案中,含铝湿凝胶悬浮液包含5mg/ml到22mg/ml的铝。
以含铝湿凝胶悬浮液形式提供的明矾可充当用于包含在组合物中的疫苗的佐剂。佐剂为改变另一药剂(在这种情况下为疫苗)的效果的药剂。佐剂常常用来增强接受者对疫苗的免疫应答。
在一些实施方案中,含铝湿凝胶悬浮液中存在的水可充当溶剂,使得其可溶解或分散任何活性药物成分和赋形剂。在一些实施方案中,除水以外,本文所公开的组合物还可包含共溶剂。在一些实施方案中,组合物可任选地包含附加的溶剂(也称共溶剂)诸如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲亚砜、甘油、1-甲基-2-吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺。
本文公开的组合物通常包含至少一种疫苗。合适的疫苗的示例包括DNA疫苗、细胞疫苗诸如树突状细胞疫苗、重组蛋白疫苗、治疗癌症疫苗、炭疽热疫苗、流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、丙型肝炎疫苗、百日咳疫苗、风疹疫苗、白喉疫苗、脑炎疫苗、日本脑炎疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、黄热病疫苗、埃博拉病毒疫苗、脊髓灰质炎疫苗、疱疹疫苗、人乳头状瘤病毒疫苗、轮状病毒疫苗、肺炎球菌疫苗、脑膜炎疫苗、百日咳疫苗、破伤风疫苗、伤寒热疫苗、霍乱疫苗、肺结核疫苗、严重急性呼吸综合征(SARS)疫苗、HSV-1疫苗、HSV-2疫苗、HIV疫苗以及它们的组合。术语“疫苗”因而包括以下形式的抗原:蛋白、肽、脂蛋白、糖蛋白、多糖、脂多糖、低聚糖、糖脂、多核苷酸序列、减毒或灭活病毒、病毒颗粒、病毒样颗粒、减毒或灭活细菌、细菌细胞壁、类毒素和脱敏剂诸如猫、灰尘或花粉过敏原。合适的疫苗的另外示例在美国专利申请公开2004/0049150、2004/0265354和US2006/0195067中有所描述,这些专利申请的公开内容以引用方式并入本文。
在一些实施方案中,组合物可包含至少一种糖、糖醇或它们的组合。示例性糖可包括例如非还原性糖,诸如棉子糖、水苏糖、蔗糖和海藻糖;以及还原糖,诸如单糖和二糖。示例性单糖可包括芹菜糖、阿拉伯糖、毛地黄毒素糖、岩藻糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖、核糖、塔格糖和木糖。示例性二糖可包括例如纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、芦丁糖、绵枣儿二糖、槐二糖、松二糖和荚豆二糖。在实施方案中,可利用蔗糖、海藻糖、果糖、麦芽糖或它们的组合。所示例的糖的所有光学异构体(D、L和外消旋混合物)也可以包括在本文中。示例性糖醇可包括山梨醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇、核糖醇和肌醇。
在一些实施方案中,组合物可包含至少一种增稠剂。合适的增稠剂可以包括例如羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素(MC)、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基纤维素(HPC)、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮以及它们的混合物。
在实施方案中,所公开的组合物或制剂可包含至少一种缓冲剂。缓冲剂通常可起到稳定组合物的pH的作用。待利用的特定缓冲剂可至少部分地取决于组合物中包含的特定疫苗(多种疫苗)。组合物的pH可能是重要的,例如用以保持疫苗在所需水平下的溶解度。一般来讲,任何常用的缓冲剂均可用于所公开的组合物中。
示例性缓冲剂可包括例如组氨酸、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙酸铵缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、焦磷酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷乙酸盐(TA)缓冲剂和三羟甲基氨基甲烷缓冲剂。也可利用缓冲盐水溶液作为缓冲剂。示例性缓冲盐水溶液包括例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)、三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水(TBS)、乙酸钠缓冲盐水(SSA)、柠檬酸钠缓冲盐水(SSC)。在实施方案中,PBS可用作缓冲剂。
在一些实施方案中,缓冲剂可用于代替含铝湿凝胶悬浮液中存在的一些或全部水。这可通过以下方式实现:例如连续离心含铝湿凝胶悬浮液、除去上清液和添加缓冲剂,直到由缓冲剂代替了所需量的水。缓冲剂和/或水的所需量取决于使用的疫苗(或多种疫苗)、使用的赋形剂、期望的涂层特性和最终组合物中存在的所需铝量。在一些实施方案中,组合物可包含一种或多种附加赋形剂。赋形剂可起到保持疫苗的活性性质、有利于制剂的涂布性能或它们的组合的作用。待利用的特定赋形剂可至少部分地取决于制剂中包含的特定疫苗(多种疫苗)。
示例性的任选附加赋形剂可包括例如共佐剂、碳水化合物、聚合物、氨基酸、聚氨基酸、表面活性剂、蛋白、非水性溶剂、无机盐、酸、碱、抗氧化剂和糖精。
组合物还可包含附加组分,诸如第二(或后继的)疫苗或其他活性药物成分(API)、第二(或后继的)糖(或糖醇或它们的组合)、增稠剂、缓冲剂或其它赋形剂、本文未指出的组分或它们的一些组合。
各种组分在所公开的组合物中的量可根据水性制剂中组分的种类、微针阵列上需要的疫苗和/或铝的量、被涂布的微针阵列的类型、本文未讨论的其它因素或它们的某种组合而变化。在一些实施方案中,所公开的组合物可具有按重量计10%到70%;按重量计20%到60%;或按重量计30%到55%的总体固体含量。
组合物还可基于制剂中疫苗的量来表征。在一些实施方案中,所公开的制剂可具有按重量计0.01%到80%的至少一种疫苗;按重量计0.5%到70%的至少一种疫苗;或按重量计0.5%到50%的至少一种疫苗。
组合物还可基于制剂中糖(在一些实施方案中,糖醇,或者糖、糖醇或多种糖和多种糖醇的组合)的量来表征。在一些实施方案中,所公开的制剂可具有按重量计0%到60%的至少一种糖、糖醇或它们的组合;或按重量计5%到60%的至少一种糖、糖醇或它们的组合。
组合物还可基于制剂中增稠剂的量来表征。在一些实施方案中,所公开的制剂可具有按重量计0%到60%的至少一种增稠剂;或按重量计5%到60%的至少一种增稠剂。如果利用,增稠剂可用来增加制剂的粘度。
组合物还可基于制剂中铝的量来表征。在一些实施方案中,所公开的制剂可具有按重量计0.01%到10%的铝;按重量计0.01%到5%的铝;按重量计1%到5%的铝;按重量计3%到5%的铝;按重量计0.01%到3%的铝;按重量计0.5%到2.5%的铝;或按重量计1%到2%的铝。
组合物还可基于添加至用于制备组合物的赋形剂的含铝湿凝胶悬浮液的量来表征。在一些实施方案中,所公开的组合物可包含按重量计10%到70%的含铝湿凝胶悬浮液;或按重量计40%到60%的含铝湿凝胶悬浮液。在一些实施方案中,所公开的组合物可包含按重量计50%的含铝湿凝胶悬浮液。
组合物还可基于制剂中缓冲剂的量来表征。在一些实施方案中,所公开的制剂可具有按重量计1%到20%的缓冲剂。
在一些实施方案中,本文所述的组合物还可通过其粘度来表征。一般来讲,粘度为因剪切应力或拉伸应力而变形的流体的阻力的量度。在一些实施方案中,所公开的组合物可通过其对因剪切应力而变形的阻力来表征,该阻力也可被称为制剂的剪切粘度。可使用多种仪器来进行粘度测试,包括流变仪。在一些实施方案中,制剂的粘度可使用流变仪测定,例如来自特拉华州纽卡斯尔的TA仪器公司(TA Instruments,New Castle,DE)的流变仪。
一般来讲,如果组合物太粘,则该制剂将难以用在制造方法中、可能产生不可再现的涂层(和因此使用时微针阵列将给予不可再现的量的疫苗和明矾)并可能导致涂布量的总体减小。如果组合物的粘性不足,则该制剂将不能有效地涂布微针表面(可能因此需要微针更多次地浸渍于制剂中,从而增加制造成本),并且在一些情况下,毛细作用力可能使得制剂涂布微针和微针基底,这有时被称为“毛细跳跃(capillary jump)”。组合物的期望粘度可能至少部分地取决于微针的几何形状、正在利用的特定涂布方法、所需的涂布步骤数目、本文未讨论的其它考虑因素或它们的某种组合。
在一些实施方案中,当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时,本文所公开的组合物可具有500到30,000厘泊(cp)的粘度(或剪切粘度)。在实施方案中,当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时,本文所公开的组合物可具有500到10,000cp的粘度(或剪切粘度)。在实施方案中,当在100s-1的剪切速率和25℃的温度下测定时,本文所公开的组合物可具有500到8,000cp的粘度(或剪切粘度)。
在一些实施方案中,组合物是均一地悬浮的,或可保持均一悬浮至少8小时、至少10小时或更长时间。对于均一悬浮,其意指组合物在至少8小时、至少10小时或更长时间内未搅拌时是稳定的并且抗沉降的。组合物的本质及其均一稳定性允许使用较少涂层以最大量的疫苗、含佐剂疫苗和/或铝更简单地涂布微针或微针阵列。
本文还公开了微针装置。在一些实施方案中,该装置包括微针阵列。一般来讲,微针阵列可包括基底和定位在基底上的多根微针。
可用于实施本发明的微针阵列可具有例如以下专利和专利申请中所述的各种构造和特征,这些专利或专利申请的公开内容以引用方式并入本文。微针阵列的一个实施方案包括在以下专利中公开的结构:美国专利申请公布第2005/0261631号(Clarke等人),其描述了具有截顶锥形形状和受控纵横比的微针。微针阵列的另一个实施方案包括在以下专利中公开的结构:美国专利6,091,975(Daddona等人),其描述了用于刺穿皮肤的刀片状微突起。微针阵列的另一个实施方案包括在以下专利中公开的结构:美国专利6,312,612(Sherman等人),其描述了具有空心中央通道的锥形结构。微针阵列的另一个实施方案包括在以下专利中公开的结构:美国专利6,379,324(Gartstein等人),其描述了在微针的尖端的顶表面处具有至少一个纵向刀片的空心微针。微针阵列的另一个实施方案包括在以下专利中公开的结构:美国专利申请公布US2012/0123387(Gonzalezet等人)和US2011/0213335(Burton等人),这两者描述了空心微针。微针阵列的另一个实施方案包括在以下专利中公开的结构:美国专利6,558,361(Yeshurun)和7,648,484(Yeshurun等人),这两者描述了空心微针阵列及其制造方法。
可在本发明的微针阵列中采用的微针的各种实施方案在以下专利中有所描述:PCT公布WO 2012/074576(Duan等人),其描述了液晶聚合物(LCP)微针;和PCT公布WO 2012/122162(Zhang等人),其描述了可在本发明的微针中采用的各种不同类型和组合物的微针。
在一些实施方案中,微针材料可为(或包括)有机硅、玻璃、或金属诸如不锈钢、钛、或镍钛合金。在一些实施方案中,微针材料可为(或包括)聚合物材料,优选地医疗级聚合物材料。示例性类型的医疗级聚合物材料包括聚碳酸酯、液晶聚合物(LCP)、聚醚醚酮(PEEK)、环烯烃共聚物(COC)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)。优选类型的医疗级聚合物材料包括聚碳酸酯和LCP。
在一些实施方案中,微针材料可为(或包括)可生物降解的聚合物材料,优选地医疗级可生物降解的聚合物材料。示例性类型的医疗级可生物降解的材料包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、PGA和PLA共聚物、聚酯-酰胺聚合物(PEA)。
在一些实施方案中,微针可由本文所称的可溶解、可降解或可崩解的材料制备成“可溶解微针”。可溶解、可降解或可崩解的材料为在使用期间溶解、降解或崩解的任何固体材料。具体地讲,“可溶解微针”在角质层下面的组织中充分溶解、降解或崩解,以允许治疗剂释放到组织中。治疗剂可涂布在可溶解微针上或掺入可溶解微针中。在一些实施方案中,可溶解材料选自碳水化合物或糖。在一些实施方案中,可溶解材料为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一些实施方案中,可溶解材料选自由:透明质酸、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、蔗糖、葡萄糖、葡聚糖、海藻糖、麦芽糖糊精、以及它们的组合。
在一些实施方案中,微针可由任何上述材料中的两种或更多种材料制成(或包括任何上述材料中的两种或更多种材料)。例如,微针的尖端可为可溶解材料,而微针的其余部分为医疗级聚合物材料。
可用于实施本公开的微针阵列中的单根微针或多根微针可具有能够刺穿角质层的各种形状。在一些实施方案中,多根微针中的一根或多根微针可具有四方锥体形状、三角锥体形状、阶梯锥体形状、圆锥形状、微刀片形状、或皮下注射针的形状。在一些实施方案中,多根微针中的一根或多根微针可具有四方锥体形状。在一些实施方案中,多根微针中的一根或多根微针可具有三角锥体形状。在一些实施方案中,多根微针中的一根或多根微针可具有阶梯锥体形状。在一些实施方案中,多根微针中的一根或多根微针可具有圆锥形状。在一些实施方案中,多根微针中的一根或多根微针可具有微刀片形状。在一些实施方案中,多根微针中的一根或多根微针可具有皮下注射针的形状。所述形状可为对称的或非对称的。所述形状可为截顶的(例如,多根微针可具有截棱锥形状或截头原锥形状)。在优选实施方案中,微针阵列中的多根微针各自具有四方锥体形状。
在一些实施案中,微针阵列中的多根微针为实心微针(即,所述微针为通体实心的)。在优选实施方案中,微针阵列中的多根微针为实心微针。在一些实施方案中,微针阵列中的多根实心微针可具有四方锥体形状、三角锥体形状、阶梯锥体形状、圆锥形状或微刀片形状。在优选实施方案中,微针阵列中的多根实心微针各自具有四方锥体形状。
在一些实施方案中,微针阵列中的多根微针为空心微针(即,所述微针包含贯通微针的空心孔)。空心孔可从微针的基部到微针的尖端或者该孔可从微针的基部到与微针的尖端错开的位置。在一些实施方案中,微针阵列中的多根空心微针中的一根或多根微针可具有圆锥形状、圆柱形状、四方锥体形状、三角锥体形状、或皮下注射针的形状。
在一些实施方案中,多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约1500微米的高度。在一些实施方案中,多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约1200微米的高度。在另一些其它实施方案中,多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约1200微米的高度。在另一些其它实施方案中,多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约1000微米的高度。在另一些实施方案中,多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约750微米的高度。在另一些其它实施方案中,多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有小于约600微米的高度。
在一些实施方案中,多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有至少约100微米的高度。在其它实施方案中,多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有至少约200微米的高度。在另一些其它实施方案中,多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有至少约250微米的高度。在另一些实施方案中,多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有至少约500微米的高度。在另一些其它实施方案中,多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有至少约800微米的高度。
在一些实施方案中,多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有约100微米到约1500微米、约200微米到约1200微米、约200微米到约1000微米、约200微米到约750微米、约200微米到约600微米、或约500微米的高度。
微针阵列中的单根微针或多根微针也可由其纵横比表征。微针的纵横比为微针的高度h对宽度(在微针的基部处)w的比率。纵横比可以表示为h:w。在一些实施方案中,多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有在2:1到5:1的范围内的纵横比。在一些这样的实施例中,多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)具有至少3:1的纵横比。
在一些实施方案中,微针阵列包含每平方厘米微针阵列约100到约1200根微针。
在一些实施方案中,微针阵列包含每平方厘米微针阵列约200到约500根微针。
在一些实施方案中,微针阵列包含每平方厘米微针阵列约300到约400根微针。
在一些实施方案中,微针阵列中的多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)可穿透到皮肤中达约50微米至约1200微米、约50微米至约400微米、或约50微米至约250微米的深度。
在一些实施方案中,微针阵列中的多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)可穿透到皮肤中达约100微米至约400微米、或约100至约300微米的深度。
在一些实施方案中,微针阵列中的多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)可穿透到皮肤中达约120微米至约1200微米、或约800微米至约1200微米的深度。
在一些实施方案中,微针阵列中的多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)可穿透到皮肤中达约400微米至约800微米的深度。
对于所有上述实施方案,将了解,微针阵列中的多根微针中的每根微针的穿透深度(DOP)(或所有多根微针的平均值)可能不是微针本身的全长。
在微针阵列的一些实施方案中,邻近微针之间的平均间距(如从微针尖端到微针尖端测量)介于约200微米和约2000微米之间。在微针阵列的其它实施方案中,邻近微针之间的平均间距介于约200微米和约600微米之间。在微针阵列的其它实施方案中,邻近微针之间的平均间距介于约200微米和约300微米之间。在微针阵列的其它实施方案中,邻近微针之间的平均间距介于约500微米和约600微米之间。
在微针阵列的一些实施方案中,邻近微针之间的平均间距(如从微针尖端到微针尖端测量)大于约200微米。在微针阵列的其它实施方案中,邻近微针之间的平均间距大于约500微米。
在微针阵列的一些实施方案中,邻近微针之间的平均间距小于约2000微米。在微针阵列的其它实施方案中,邻近微针之间的平均间距小于约1000微米。在微针阵列的其它实施方案中,邻近微针之间的平均间距小于约600微米。在微针阵列的其它实施方案中,邻近微针之间的平均间距小于约300微米。
微针阵列能够以任何合适的方式制成,诸如通过注射模制、压缩模制、金属注射模制、压印、光蚀刻或挤出而制成。
微针的表面可通过表面预处理诸如能够改变表面官能度的等离子体处理来改变。例如,聚碳酸酯可以用氮等离子体进行等离子体处理以使得酰胺官能化或用氧等离子体进行等离子体处理以使得羧酸酯官能化。可使用氮和氧等离子体处理的组合来赋予混合的表面官能度。另选地,微针的表面可用涂层处理以改变表面特性。此类涂层可以固体材料形式直接施用,诸如通过使用热或等离子体沉积。固化到阵列上的材料薄层的示例包括等离子体沉积的钻石样玻璃膜,诸如美国专利6,881,538(其公开内容以引用方式并入本文)中所述的那些;紫外光聚合的丙烯酸酯,诸如美国专利5,440,446中所述的那些(其公开内容以引用方式并入本文);等离子体沉积的含氟聚合物;或可通过常规涂布方法诸如喷涂或辊涂来施加并且随后使用任何合适的辐射进行交联的任何其它薄层。在一个实施方案中,钻石样玻璃膜可沉积在微针上并且随后用氧等离子体处理以使表面具有亲水性。
本发明的组合物和制剂可涂布在微针装置、阵列和微针上。
如上所述,涂料组合物通常包含含铝湿凝胶悬浮液(在一些实施方案中,浓缩的含铝湿凝胶悬浮液)和疫苗。在一些实施方案中,涂料组合物还包含糖、糖醇或它们的组合。在一些实施方案中,组合物还包含增稠剂。在一些实施方案中,组合物包含缓冲剂。在一些实施方案中,缓冲剂是含铝湿凝胶悬浮液的一部分。在一些实施方案中,组合物还包含附加的任选赋形剂。施加至微针的涂料组合物的量可根据所需施加进行调整。
一般来讲,组合物中存在的水(在一些实施方案中,存在的水是含铝湿凝胶悬浮液和/或缓冲剂的一部分)在施加至微针阵列之后蒸发以使得干涂层材料留在微针阵列上。蒸发可被允许在室温条件下发生或可通过调节微针阵列周围的温度或大气压来调整。期望蒸发条件被选择成使得避免涂层材料的降解。
在转移的涂料溶液蒸发后,干涂层材料沉积在微针阵列上。在一个实施方案中,干涂层材料优先沉积在微针上。对于优先沉积,其意指微针上的干涂层量/单位表面积将大于基底上的干涂层量/单位表面积。更优选地,干涂层材料优先沉积在微针尖端上或其附近。在一些情况下,按重量计超过一半的干涂层材料沉积在微针上。在一些情况下,干涂层优先驻留在微针的上半部,即微针的远离基底的部分上。在一个实施方案中,基本上无干涂层材料沉积在基底上,即基本上所有干涂层材料沉积在微针上。在一个实施方案中,基本上所有干涂层材料沉积在微针的上半部上。干涂层材料的厚度可根据在微针阵列上的位置和带涂层的微针阵列的预期应用用途而改变。典型的干涂层厚度为小于50微米、常常小于20微米,并且有时小于10微米。可期望微针尖端附近的涂层厚度较小以便不干扰微针有效刺入皮肤中的能力。
在一个实施方案中,干涂层材料含有疫苗并且疫苗优先沉积在微针上。对于优先沉积,其意指微针上的疫苗量/单位表面积将大于基底上的疫苗量/单位表面积。更优选地,疫苗优先沉积在微针尖端上或其附近。在一些情况下,按重量计超过一半的疫苗沉积在微针上。在一些情况下,疫苗优先驻留在微针的上半部,即微针的远离基底的部分上。在一个实施方案中,基本上无疫苗沉积在基底上,即基本上所有疫苗沉积在微针上。在一个实施方案中,基本上所有疫苗沉积在微针的上半部上。
在一个实施方案中,干涂层材料含有铝(在一些实施方案中,铝呈铝盐的形式,诸如氢氧化铝或磷酸铝;在一些实施方案中,铝是疫苗的佐剂)并且铝优先沉积在微针上。对于优先沉积,其意指微针上的铝量/单位表面积将大于基底上的铝量/单位表面积。更优选地,铝优先沉积在微针尖端上或其附近。在一些情况下,按重量计超过一半的铝沉积在微针上。在一些情况下,铝优先驻留在微针的上半部,即微针的远离基底的部分上。在一个实施方案中,基本上无铝沉积在基底上,即基本上所有铝沉积在微针上。在一个实施方案中,基本上所有铝沉积在微针的上半部上。
在一个实施方案中,本文所述的微针阵列可以贴剂诸如例如包括阵列、压敏粘合剂和背衬的贴剂的形式施加至皮肤表面。阵列的微针可以任何所需的图案布置或者无规地分布在微针基底表面上。在一个实施方案中,本发明的阵列具有大于约0.1cm2且小于约20cm2,优先大于约0.5cm2且小于约5cm2的面向远侧的表面积。在一个实施方案中,贴剂的基底表面的一部分是非图案化的。在一个实施方案中,非图案化表面的面积大于面向患者皮肤表面的装置表面的总面积的约1%并小于约75%。在一个实施方案中,非图案化表面的面积为大于约0.10平方英寸(0.65cm2)至小于约1平方英寸(6.5cm2)。在另一个实施方案中,微针设置在阵列的基本整个表面积上。
图2示出了具有多根微针21的微针阵列20的一部分的显微照片。微针21涂布有由本文所述的组合物的一个实施方案(实施例3的涂层)形成的涂层22。每根微针21可具有高度h,该高度h为从微针的尖端23到微针基底25处微针底部24的长度。单根微针的高度或微针阵列上的所有微针的平均高度可称为微针的高度h。在实施方案中,多根微针中的每根微针(或所有多根微针的平均值)可具有约1微米到1200微米(μm)的高度。在实施方案中,多根微针中的每根微针可具有约1至1000μm的高度。在实施方案中,多根微针中的每根微针可具有约200至750μm的高度。
在图2中,涂布的材料在微针21的尖端23附近形成“泪珠”形状。这种形状可能是特别期望的,因为其将材料集中在微针尖端附近,而未明显改变尖端几何结构,从而允许优选刺穿皮肤并且将涂布的材料递送到皮肤中。泪珠形状可通常通过当从上方观察(即朝向微针阵列基底25俯视针21的轴)时干涂层的最大尺寸和在基底25上方的出现干涂层的最大尺寸处的高度来表征。
在一些实施方案中,带涂层的微针装置具有表面积,在一些实施方案中,带涂层的微针装置包含至少0.03微克铝/cm^2表面积的微针阵列;至少1微克铝/cm^2表面积的微针阵列;至少3微克铝/cm^2表面积的微针阵列;至少8微克铝/cm^2表面积的微针阵列;至少10微克铝/cm^2表面积的微针阵列;至少12微克铝/cm^2表面积的微针阵列或至少15微克铝/cm^2表面积的微针阵列。在一些实施方案中,带涂层的微针装置包含0.03到18微克铝/cm^2表面积的微针阵列;3到15微克铝/cm^2表面积的微针阵列;或6到12微克铝/cm^2表面积的微针阵列。
在一些实施方案中,带涂层的微针装置包含至少0.03微克铝/微针阵列;至少1微克铝/微针阵列;至少3微克铝/微针阵列;至少8微克铝/微针阵列;至少10微克铝/微针阵列;至少12微克铝/微针阵列或至少15微克铝/微针阵列。在一些实施方案中,带涂层的微针装置包含0.03到18微克铝/微针阵列;3到15微克铝/微针阵列;或6到12微克铝/微针阵列。
本文还公开了一种形成涂布的微针阵列的方法。此类方法通常包括提供微针阵列的步骤。提供微针阵列的步骤可以通过制造微针阵列、获得微针阵列(例如通过购买微针阵列)或它们的某种组合来实现。
涂布微针阵列的方法可用来形成带涂层的微针阵列。涂布的微针阵列可包括多根微针和所述多根微针中的至少一部分上的涂料组合物。
本文还公开了形成含明矾佐剂的疫苗制剂的方法。在图1的流程图中示出了形成根据本发明的含明矾佐剂的疫苗制剂的方法的一个实施方案。一般来讲,此类方法包括:10提供选自氢氧化铝湿凝胶悬浮液和磷酸铝湿凝胶悬浮液的第一含铝湿凝胶悬浮液;11浓缩含铝湿凝胶悬浮液以产生第二浓缩的含铝湿凝胶悬浮液;12将至少一种疫苗以有效刺激哺乳动物中的免疫应答的量添加并混合到第二含铝湿凝胶悬浮液中以形成含明矾佐剂的疫苗制剂。在一些实施方案中,该方法还包括以下一种或多种任选步骤:13添加糖(在一些实施方案中,糖醇、糖的组合、糖醇的组合,或多种糖和多种糖醇的组合)以及14添加增稠剂并且将糖或糖醇和增稠剂混合到含明矾佐剂的疫苗制剂中。其它任选赋形剂诸如上文所述的那些也可添加(未示出)。在一些实施方案中,其它任选赋形剂可正好在添加糖或糖醇的步骤之前、在该步骤过程中或正好在该步骤之后添加。在一些实施方案中,所有其它任选赋形剂在添加增稠剂之前添加。在一些实施方案中,一种任选赋形剂、缓冲剂可在将糖添加并混合到制剂中的步骤之前、在该步骤过程中或在该步骤之后添加。如本文在别处所述的,缓冲剂还可在浓缩含铝湿凝胶悬浮液的步骤过程中添加。糖或糖醇、增稠剂、缓冲剂和其它任选赋形剂如上所述。一旦形成制剂,该制剂就可15涂布到微针上、储存以供稍后涂布或分布、或分布到涂布位点。在一些实施方案中,添加糖或糖醇、增稠剂、缓冲剂或任选其它赋形剂的步骤可组合成单个步骤(未示出),或组合成一系列的组合步骤(未示出),诸如例如在同一步骤中添加糖或糖醇和任选的赋形剂,然后在单独步骤中添加增稠剂。
一般来讲,含铝湿凝胶悬浮液包含水和铝盐,诸如氢氧化铝或磷酸铝。浓缩该含铝湿凝胶悬浮液以产生第二浓缩的含铝湿凝胶悬浮液的步骤可包括本领域中通常已知的任何浓缩方法。例如,在一些实施方案中,含铝湿凝胶悬浮液可通过从含铝湿凝胶悬浮液中蒸发一些水来进行浓缩。在一些实施方案中,浓缩含铝湿凝胶悬浮液的步骤可通过以下方式实现:离心含铝湿凝胶悬浮液以将至少一部分水从悬浮液中分离(例如上清液),然后除去至少一部分上清液。
在一些实施方案中,第一含铝湿凝胶悬浮液具有第一铝浓度且第二含铝湿凝胶悬浮液具有第二铝浓度,并且第二铝浓度是第一铝浓度的至少1.2倍大。在一些实施方案中,第二铝浓度是第一铝浓度的1.2到2倍大。在一些实施方案中,第二铝浓度是第一铝浓度的1.5到2倍大。例如,第一铝浓度和第二铝浓度可以按mg/ml描述。如本文所用,铝浓度意指元素铝的浓度。
在一些实施方案中,第一含铝湿凝胶悬浮液具有第一体积并且浓缩该含铝湿凝胶悬浮液以产生第二含铝湿凝胶悬浮液使第一体积减小,使得第二含铝湿凝胶悬浮液具有小于第一体积的第二体积。在一些实施方案中,第二体积比第一体积小至少20%;比第一体积小至少35%;比第一体积小至少50%;比第一体积小至少60%;比第一体积小至少70%;比第一体积小至少80%。在一些实施方案中,第二体积比第一体积小约20%到约80%;比第一体积小约20%到约70%;比第一体积小约30%到约60%。在一些实施方案中,第二体积比第一体积小约50%。
一般来讲,将至少一种疫苗混合到第二含铝湿凝胶悬浮液中的步骤包括本领域中已知的任何混合方法,诸如例如将疫苗置于悬浮液中并且将疫苗手动地混合到悬浮液中。在一些实施方案中,混合包括一旦疫苗已被置于悬浮液中就涡旋、振动、打旋或以其它方式搅拌悬浮液。在一些实施方案中,可使含铝湿凝胶悬浮液和至少一种疫苗的混合物静置所需时间段,诸如1小时、2小时、1至8小时、1至10小时或更长时间。此类静置时间将取决于使用的疫苗类型和期望的应用。
一般来讲,将至少一种疫苗混合到第二含铝湿凝胶悬浮液中的步骤在浓缩含铝湿凝胶悬浮液之后并在混合入任何糖、糖醇、增稠剂或使用的其它赋形剂之前发生。在一些实施方案中,在添加疫苗之前,缓冲剂可混合到第一含铝湿凝胶悬浮液或第二含铝湿凝胶悬浮液中或用于代替含铝湿凝胶悬浮液的水。
一般来讲,将糖或糖醇、增稠剂、缓冲剂或它们的组合混合到含明矾佐剂的疫苗制剂中的一个或多个步骤包括与以上针对将疫苗混合到含铝湿凝胶悬浮液中所述的相同的方法。在一些实施方案中,将糖或糖醇、增稠剂、缓冲剂或它们的组合混合到含明矾佐剂的疫苗制剂中,直到糖或糖醇、增稠剂、缓冲剂或它们的组合完全溶解。在一些实施方案中,将糖或糖醇、增稠剂、缓冲剂或它们的组合混合到含明矾佐剂的疫苗制剂中,直到糖或糖醇、增稠剂、缓冲剂或它们的组合部分地溶解。
本文还公开了用于使疫苗涂布的微针阵列的铝含量最大化的方法和用于形成疫苗和佐剂涂布的微针阵列的方法。一般来讲,这些方法包括提供包括微针基底和多根微针的微针阵列;根据本文所述的方法形成含明矾佐剂的疫苗制剂;以及使多根微针的至少一部分与含明矾佐剂的疫苗制剂接触,从而将含明矾佐剂的疫苗制剂的至少一部分转移至微针阵列以形成湿涂布的微针阵列。
使多根微针的至少一部分与含明矾佐剂的疫苗制剂接触的步骤可包括本领域中已知的任何微针涂布方法。例如,制剂可通过浸涂施加至微针,诸如例如在美国专利8,414,959(Choi等人)、美国专利申请公布2014/006842(Zhang等人)和美国专利申请公布2013/0123707(Determan等人)中所述的,这些文献的公开内容以引用方式并入本文。
使微针与制剂接触的步骤可进行超过一次。例如,在微针和制剂之间的接触已终止后,可再次使微针与制剂接触。任选的第二(和任选的后继的)使微针与制剂接触的步骤可立即进行,或者可在接触步骤之间有延迟。
这些方法还可包括干燥湿涂布的微针阵列以形成带涂层的微针阵列。可利用的干燥方法诸如例如蒸发如上所述。
本文还公开了向哺乳动物递送含明矾佐剂的疫苗的方法,该方法包括提供包括微针基底和多根微针的微针阵列;如本文所述那样形成含明矾佐剂的疫苗制剂;使多根微针的至少一部分与含明矾佐剂的疫苗制剂接触,从而将含明矾佐剂的疫苗制剂的至少一部分转移至微针阵列以形成湿涂布的微针阵列;干燥湿涂布的微针阵列以形成带涂层的微针阵列;使哺乳动物的皮肤的至少一部分与微针阵列的至少一部分接触;以及向微针阵列施加足够的压力以使得多根微针穿透哺乳动物皮肤足够的深度以便向哺乳动物递送含明矾佐剂的疫苗。
微针设备可用于立即递送,例如应用并立即从应用部位移除所述设备,或者其可长时间留在原位,所述时间可为数分钟到长达1星期。在一个方面,延长的递送时间可为1-30分钟以允许药物比在应用并立即移除时可获得更完整的递送。在另一方面,延长的递送时间可为4小时到1星期以提供药物的持续释放。
实施方案
实施方案1为一种组合物,所述组合物包含:
含铝湿凝胶悬浮液,其选自氢氧化铝湿凝胶悬浮液和磷酸铝湿凝胶悬浮液;
有效刺激哺乳动物中的免疫应答的量的疫苗;
糖、糖醇或它们的组合;以及
增稠剂;
其中当在100s-1和25℃的温度下测量时组合物具有500到30,000cp的粘度。
实施方案2为根据实施方案1所述的组合物,包含糖,其中糖选自棉子糖、水苏糖、蔗糖、海藻糖、芹菜糖、阿拉伯糖、毛地黄毒素糖、岩藻糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖、核糖、塔格糖、木糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、芦丁糖、绵枣儿二糖、槐二糖、松二糖和荚豆二糖。
实施方案3为根据实施方案2所述的组合物,其中糖为非还原糖。
实施方案4为根据实施方案3所述的组合物,其中糖选自棉子糖、水苏糖、蔗糖和海藻糖。
实施方案5为根据实施方案1所述的组合物,包含糖醇,其中糖醇选自山梨醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇、核糖醇和肌醇。
实施方案6为根据前述实施方案中任一项所述的组合物,其中增稠剂选自羟乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮以及它们的混合物。
实施方案7为根据前述实施方案中任一项所述的组合物,其中疫苗选自DNA疫苗、细胞疫苗、重组蛋白疫苗、治疗癌症疫苗、炭疽热疫苗、流感疫苗、莱姆症疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、丙型肝炎疫苗、百日咳疫苗、风疹疫苗、白喉疫苗、脑炎疫苗、日本脑炎疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、黄热病疫苗、埃博拉病毒疫苗、脊髓灰质炎疫苗、疱疹疫苗、人乳头状瘤病毒疫苗、轮状病毒疫苗、肺炎球菌疫苗、脑膜炎疫苗、百日咳疫苗、破伤风疫苗、伤寒热疫苗、霍乱疫苗、肺结核疫苗、严重急性呼吸综合征疫苗、HSV-1疫苗、HSV-2疫苗、HIV疫苗以及它们的组合。
实施方案8为根据前述实施方案中任一项所述的组合物,其中疫苗的存在量占涂层制剂的0.5重量%到50重量%。
实施方案9为根据前述实施方案中任一项所述的组合物,其中含铝湿凝胶悬浮液的存在量占涂层制剂的10重量%到70重量%。
实施方案10为根据前述实施方案中任一项所述的组合物,其中糖、糖醇或它们的组合的存在量占涂层制剂的0.01重量%到60重量%。
实施方案11为根据前述实施方案中任一项所述的组合物,其中增稠剂的存在量占涂层制剂的0.01重量%到60重量%。
实施例12为根据前述实施例中任一项所述的组合物,还包含至少一种缓冲剂。
实施方案13为根据实施方案12所述的组合物,其中缓冲剂的存在量占涂层制剂的1重量%到20重量%。
实施方案14为根据实施方案12所述的组合物,其中至少一种缓冲剂选自组氨酸、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙酸铵缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、焦磷酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷乙酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷缓冲剂、磷酸盐缓冲盐水、三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水、乙酸钠缓冲盐水以及柠檬酸钠缓冲盐水。
实施方案15为根据实施方案14所述的组合物,其中至少一种缓冲剂为磷酸盐缓冲盐水。
实施方案16为根据前述实施方案中任一项所述的组合物,其中含铝湿凝胶悬浮液包含0.01重量%到5重量%的铝。
实施方案17为根据前述实施方案中任一项所述的组合物,其中含铝湿凝胶悬浮液包含0.1重量%到2重量%的铝。
实施方案18为根据前述实施方案中任一项所述的组合物,其中含铝湿凝胶悬浮液包含5mg/ml到22mg/ml的铝。
实施方案19为根据前述实施方案中任一项所述的组合物,包含0.01重量%到10重量%的铝。
实施方案20为根据前述实施方案中任一项所述的组合物,包含0.5重量%到3重量%的铝。
实施方案21是基本上由下列组成的组合物:
含铝湿凝胶悬浮液,其选自氢氧化铝湿凝胶悬浮液和磷酸铝湿凝胶悬浮液;
有效刺激哺乳动物中的免疫应答的量的疫苗;
糖、糖醇或它们的组合;以及
增稠剂;
其中当在100s-1和25℃的温度下测量时组合物具有500到30,000cp的粘度。
实施方案22为一种装置,该装置包括:
微针阵列,该微针阵列包括基底和多根微针;以及
根据权利要求1-19中任一项所述的组合物,该组合物涂布在微针中的一根或多根微针的至少一部分上。
实施方案23为根据实施方案22所述的装置,其中装置具有表面积并且包含至少0.03微克铝/cm^2的表面积。
实施方案24为根据实施方案22所述的装置,其中装置具有表面积并且包含至少0.03至18微克铝/cm^2的表面积。
实施方案25为一种形成含铝佐剂的疫苗制剂的方法,该方法包括:
提供选自氢氧化铝湿凝胶悬浮液和磷酸铝湿凝胶悬浮液的第一含铝湿凝胶悬浮液;
浓缩该含铝湿凝胶悬浮液以产生第二含铝湿凝胶悬浮液;
将至少一种疫苗以有效刺激哺乳动物中的免疫应答的量混合到第二含铝湿凝胶悬浮液中以形成含铝佐剂的疫苗制剂。
实施方案26为根据实施方案25所述的方法,其中第一含铝湿凝胶悬浮液具有第一铝浓度且第二含铝湿凝胶悬浮液具有第二铝浓度,并且第二铝浓度是第一铝浓度的至少1.2倍大。
实施方案27为根据实施方案25所述的方法,其中第一含铝湿凝胶悬浮液具有第一铝浓度且第二含铝湿凝胶悬浮液具有第二铝浓度,并且第二铝浓度是第一铝浓度的1.2到2倍大。
实施方案28为根据实施方案26所述的方法,其中第一含铝湿凝胶悬浮液具有第一铝浓度且第二含铝湿凝胶悬浮液具有第二铝浓度,并且第二铝浓度是第一铝浓度的1.5到2倍大。
实施方案29为根据实施方案25所述的方法,其中第一含铝湿凝胶悬浮液具有第一体积并且浓缩该含铝湿凝胶悬浮液产生第二含铝湿凝胶悬浮液使第一体积减小,使得第二含铝湿凝胶悬浮液具有小于第一体积的第二体积。
实施方案30为根据实施方案29所述的方法,其中第二体积比第一体积小至少20%。
实施方案31为根据实施方案29所述的方法,其中第二体积比第一体积小20%到80%。
实施方案32为根据实施方案25-31中任一项所述的方法,还包括将至少一种赋形剂混合到含铝佐剂的疫苗制剂中。
实施方案33为根据实施方案32所述的方法,其中至少一种赋形剂包括糖、增稠剂、缓冲剂或它们的组合。
实施方案34为一种用于使疫苗涂布的微针阵列的铝含量最大化的方法,该方法包括:
提供微针阵列,该微针阵列包括微针基底和多根微针;
通过以下方式形成含铝佐剂的疫苗制剂:
提供选自氢氧化铝湿凝胶悬浮液和磷酸铝湿凝胶悬浮液的第一含铝湿凝胶悬浮液;
浓缩该含铝湿凝胶悬浮液以产生第二含铝湿凝胶悬浮液;
将至少一种疫苗以有效刺激哺乳动物中的免疫应答的量混合到第二含铝湿凝胶悬浮液中以形成含铝佐剂的疫苗制剂;以及
使多根微针的至少一部分与含铝佐剂的疫苗制剂接触,从而将含铝佐剂的疫苗制剂的至少一部分转移到微针阵列以形成湿涂布的微针阵列。
实施方案35为根据实施方案34所述的方法,其中形成含铝佐剂的疫苗制剂还包括将至少一种赋形剂混合到含铝佐剂的疫苗制剂中。
实施方案36为根据实施方案35所述的方法,其中至少一种赋形剂包括糖、增稠剂、缓冲剂或它们的组合。
实施方案37为根据实施方案34-36中任一项所述的方法,其中使多根微针的至少一部分与含铝佐剂的疫苗制剂接触包括浸涂微针阵列。
实施方案38为根据实施方案34-37中任一项所述的方法,还包括干燥湿涂布的微针阵列以形成带涂层的微针阵列。
实施方案39为根据实施方案38所述的方法,其中干燥包括使得含铝佐剂的疫苗制剂的至少一部分蒸发。
实施方案40为将含明矾佐剂的疫苗递送至哺乳动物的方法,该方法包括:
提供微针阵列,所述微针阵列包括微针基底和多根微针;通过以下方式形成含明矾佐剂的疫苗制剂:
提供选自氢氧化铝湿凝胶悬浮液和磷酸铝湿凝胶悬浮液的含铝湿凝胶悬浮液;
浓缩该含铝湿凝胶悬浮液以产生浓缩的含铝湿凝胶悬浮液;
将至少一种疫苗以有效刺激哺乳动物中的免疫应答的量混合到浓缩的含铝湿凝胶悬浮液中以形成含明矾佐剂的疫苗制剂;以及
使多根微针的至少一部分接触含明矾佐剂的疫苗制剂,从而将含明矾佐剂的疫苗制剂的至少一部分转移到微针阵列以形成湿涂布的微针阵列;
干燥湿涂布的微针阵列以形成带涂层的微针阵列;
使哺乳动物的皮肤的至少一部分与微针阵列的至少一部分接触;以及向微针阵列施加足够的压力以使得多根微针穿透哺乳动物皮肤足够的深度以便向哺乳动物递送含明矾佐剂的疫苗。
实施例
微针阵列制造
微针阵列是由VI级医疗级液晶聚合物(LCP,MT1300,密歇根州奥本山的泰科纳塑料公司(Ticona Plastics,Auburn Hills,Michigan))注塑的。阵列具有大约1.27cm2的表面积。每个微针阵列的特征是以八边形图案排列的316个四边形锥体状微针,其中微针高度为约500微米,纵横比为大约3:1,并且相邻微针之间尖端到尖端的距离为约550微米。将阵列用1513医用双面胶(明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company,St.Paul,MN))附接至5cm2的粘合贴剂。
用于卵清蛋白含量的分析程序
带涂层的微针阵列的卵清蛋白含量通过高效液相色谱法(HPLC)确定。通过以下方式从带涂层的阵列中提取涂层制剂:将带涂层的阵列放入聚丙烯样品杯中,加入1mL的提取溶液(200mcg/mL聚山梨酸酯80的磷酸盐缓冲盐水溶液),将盖扣合到样本杯上,然后将样品摇动30分钟。将提取溶液的一部分(20μl)注射到恒温在60℃下的HPLC仪器中,该HPLC仪器含有ZORBAX SB300-C8柱、50×2.1mm、3.5微米粒度(加利福尼亚州圣克拉拉市的安捷伦科技公司(Agilent Technologies,Santa Clara,CA))。移动相由两种洗脱液组成:洗脱液A为水、乙腈和磷酸(900:100:3)并且洗脱液B为水、乙腈和磷酸(100:900:3)。移动相的流率为0.4mL/min。使用10%洗脱液B至90%洗脱液B的5分钟梯度从柱洗脱卵清蛋白。
用于铝含量的分析程序
通过感应耦合等离子体-原子发射光谱(ICP-AES)测定带涂层的微针阵列的铝含量。通过以下方式从带涂层的阵列中提取涂层制剂:将带涂层的阵列放入聚丙烯样品杯中,加入1mL的提取溶液(200mcg/mL聚山梨酸酯80的磷酸盐缓冲盐水溶液),将盖扣合到样本杯上,然后摇动30分钟。在ICP-AES分析之前,将提取溶液的样品(0.5mL)添加至10mL的4%硝酸溶液并且反转混合。
用于体内免疫研究的程序
进行体内免疫研究以将针对通过带涂层的微针阵列递送的疫苗的免疫应答与针对通过传统的针头式注射器方法皮下递送的疫苗的免疫应答进行比较。使用了雄性斯泼累格多雷(Sprague-Dawley)大鼠(来自查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)的CD-IGS品系,标称400g)(3只动物在带涂层的微针阵列组中并且3只动物在比较组(针头式注射器施用)中)。起初在室中使用在氧气中的5%异氟烷将每只动物麻醉,然后将动物以侧卧(recumbancy)放置在恒温控制的表面上,同时在进程持续期间,口鼻置于麻醉面罩内侧。异氟烷在进程期间保持在1.5-3.0%下。
对于微针处理组,用Oster电动修剪器(#50刀片)修剪肩部上的施加区域。然后用Remington电动剃刀剃刮修剪区域。
对于接受通过针头式注射器进行的皮下(SC)施用的比较组,用Oster电动修剪器修剪肩部上的注射区域。剃刮的皮肤通过用浸渍有70%异丙醇(IPA)的纱布垫擦拭来清洁。在给药之前将IPA蒸发至少30秒。
使用如在美国专利申请US2008/0039805中所述的机械施加器将含有带涂层的微针阵列的粘合贴剂施加在准备好的施加位点处。在每次施加之后,将贴剂在施加位点处保持15分钟,然后移除。在研究的第0天(剂量1)、第14天(剂量2)和第28天(剂量3)施加贴剂。
使用针头式注射器(0.5mL/剂量弹丸式注射,具有附接至1mL路厄旋锁(Luer-Loc)注射器的20号-1英寸Monoject针头,新泽西州富兰克林湖的碧迪公司(Becton-Dickinson,Franklin Lakes,NJ))在相同时间点向比较组皮下给药含有卵清蛋白(30mcg/剂量)和(160mcg铝/剂量)的制剂。
用于比较组的可注射制剂由以下项制备:EndoFit卵清蛋白(不含热原,加利福尼亚州圣迭戈(San Diego)的InvivoGen)、2%(丹麦(Denmark)的布伦塔格生物公司)、聚山梨酸酯80(NF级,新泽西州新布朗斯维克市斯百全化学公司(SpectrumChemical,New Brunswick,NJ))、乙醇(200标准强度,USP等级,肯塔基州谢尔比维尔的Aaper公司(Aaper,Shelbyville,KY))和磷酸盐缓冲盐水(PBS,10X,犹他州洛根的海克隆实验室公司(HyClone Laboratories,Logan,UT))。可注射制剂根据下面的7步程序制备。步骤-1)通过将50mL 10X PBS与450mL高纯度水(Milli-Q50,马萨诸塞州比尔里卡的密理博公司(Millipore,Billerica,MA))混合来制备1X PBS。步骤-2)将乙醇(1mL)添加至含有聚山梨醇酯80(0.1g)的15mL小瓶。将小瓶加盖并且通过摇动混合样品以溶解聚山梨醇酯80。步骤-3)将聚山梨醇酯80的溶液转移到500mL PBS中并且通过摇动混合。步骤-4)将PBS/聚山梨醇酯80溶液(50mL)无菌过滤到无菌螺帽小瓶中(使用无菌Millex-GV 0.22微米针筒过滤器(33mm直径过滤器,爱尔兰塔拉的密理博默克有限公司(Millipore Merck Ltd,Tullagreen,IRL)和无菌注射器(60mL,碧迪公司(Becton-Dickinson)))。步骤-5)通过以下方式制备Endofit卵清蛋白的1mg/mL储备溶液:将0.0014g卵清蛋白称重到2mL螺帽小瓶中,添加1.4mL无菌过滤的PBS/聚山梨醇酯80溶液,并且通过摇动混合10分钟。步骤-6)将悬浮液(0.4mL)和0.6mL卵清蛋白储备溶液(1mg/mL)添加至2mL螺帽小瓶并且通过摇动混合10分钟。步骤-7)将卵清蛋白-Alhydrogel混合物转移到15mL螺帽小瓶并且添加9mL PBS/聚山梨醇酯80溶液。将小瓶加盖,然后摇动45分钟以获得卵清蛋白-Alhydrogel的可注射制剂。
在第0天、第14天、第28天和第42天从动物获得血液样本(0.8mL)。在每一取样天,在施用下一剂量之前抽取血液样本。血液样本通过针头式注射器(附接至1mL路厄旋锁注射器的20号-1英寸Monoject针头,碧迪公司(Becton-Dickinson))从前腔静脉抽取血液样本,然后转移到凝结管(2mL Monoject管,没有添加剂,马萨诸塞州曼斯菲尔德市的柯惠公司(Covidien,Mannsfield,MA))。在室温下30分钟后,将血清管离心以从凝结的红血细胞分离血清(GLS离心机,GH3.7转子,伊利诺伊州绍姆堡的贝克曼库尔特(Beckman Coulter,Schaumburg,IL))。将血清转移到加螺帽的BioStor小瓶(2mL,加利福尼亚州克莱蒙特(Claremont,CA)的National Scientific公司)中,然后在干冰上冷冻。随后将血清样品存储在-80℃下,直到通过ELISA测试抗体滴度。使用来自德克萨斯州圣安东尼奥市(SanAntonio,TX)(610-100-OGG)的Alpha Diagnostics的ELISA试剂盒和程序测定血清样本中的抗卵清蛋白IgG含量。使用SPECTRAMAXplu读板机(加利福尼亚州森尼维耳市的分子仪器公司(Molecular Devices,Sunnyvale,CA))定量ELISA板的孔中的颜色强度。
实施例1.
用于涂布微针阵列的制剂用以下项制备:(氢氧化铝凝胶,10mg铝/mL,由布伦塔格生物公司制造)、Endofit卵清蛋白(不含热原,加利福尼亚州圣迭戈的InvivoGen)、蔗糖(ACS级,西格玛公司(Sigma))和羟乙基纤维素(HEC,100cP,NF级,斯百全化学公司)。将Alhydrogel(1mL)转移到2mL微离心管,并且将管在4500rpm下离心(MinispinPlus,纽约州韦斯特伯里的艾本德(Eppendorf,Westbury,NY))3分钟。将上清液(0.33mL)从管中除去。将卵清蛋白(45mg)添加至管中。将管加盖并且摇动以混合卵清蛋白和Alhydrogel。将蔗糖(185mg)和HEC(100mg)添加至管,并且混合(Turbula混合器(96转数/分钟),新泽西州克利夫顿(Clifton,NJ)的格林恩·米尔斯公司公司(Glenn Mills Inc.))管以产生厚厚的均一制剂。通过在4500rpm下离心3分钟在管的底部收集混合制剂。
如美国专利8414959(实施例16)中描述那样使用在环境室温条件(20℃,40%相对湿度)下的浸涂方法来将卵清蛋白:Alhydrogel制剂涂布到微针的尖端上。对于每个阵列,进行三次浸渍来涂布微针,每次浸渍之间停顿1.5秒。使阵列在环境条件下干燥约30分钟,然后在室温下储存在防光和防潮的箔袋(宾夕法尼亚州Feasterville的奥力拓医用包装材料公司(Oliver-Tolas Healthcare Packaging,Feasterville,PA))中。
将平均卵清蛋白含量/阵列(n=3)和平均铝含量(n=3)/阵列报告于表1中。
表1.实施例1的带涂层的微针阵列
实施例2
如实施例1中所述的制备那样制备带涂层的微针阵列并且使用如上所述的体内免疫研究(包括针头式注射器比较组)来进行评价。在用微针阵列给药大鼠之后,通过使用以上所述程序通过HPLC定量阵列上的卵清蛋白的残余量。将卵清蛋白的残余量从初始卵清蛋白含量中减去,以便确定递送的卵清蛋白的剂量。存在的样本不足以定量残余卵清蛋白和铝,所以使用递送的卵清蛋白的百分比计算递送的铝量。血清样本根据以上所述方法通过ELISA测试以定量抗卵清蛋白IgG的抗体滴度。表2a和表2b汇总了通过针头式注射器施用(比较组)和通过带涂层的微针阵列施用所递送的卵清蛋白和铝的剂量。也报告了针对每个样本的对应抗体滴度。
表2a.通过针头式注射器递送的剂量(0-5mL)和后续的抗卵清蛋白IgG抗体滴度
(比较例)
表2b.通过具有实施例1的带涂层的微针阵列的贴剂递送的剂量和后续的抗卵清
蛋白IgG抗体滴度
实施例3.
用于涂布微针阵列的制剂用以下项制备:(氢氧化铝凝胶,10mg铝/mL,由布伦塔格生物公司(Brenntag Biosector)制造)、Endofit卵清蛋白(不含热原,英杰公司(InvivoGen))、蔗糖(奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical))和羟乙基纤维素(HEC,100cP,NF级,斯百全化学公司(Spectrum Chemical))。将Alhydrogel(1mL)转移到2mL微离心管,并且将管在4500rpm下离心(Minispin Plus,艾本德(Eppendorf))3分钟。将上清液(0.33mL)从管中除去。将卵清蛋白(6mg)添加至管中。将管加盖并且摇动以将卵清蛋白和Alhydrogel混合。将蔗糖(214mg)和HEC(110mg)添加至管,并且将管混合(Turbula混合器(96转数/分钟),格林恩·米尔斯公司(Glenn Mills Inc.))以产生厚厚的均一制剂。通过在4500rpm下离心3分钟在管的底部收集混合制剂。
如美国专利8414959(实施例16)中描述那样使用在环境室温条件(20℃,40%相对湿度)下的浸涂方法来将卵清蛋白:Alhydrogel制剂涂布到微针的尖端上。对于每个阵列,进行三次浸渍来涂布微针,每次浸渍之间停顿1.5秒。使阵列在环境条件下干燥约30分钟,然后在室温下储存在防光和防潮的箔袋(奥力拓医用包装材料公司(Oliver-TolasHealthcare Packaging))中。
将平均卵清蛋白含量/阵列(n=3)和平均铝含量(n=3)/阵列报告于表3中。
表3.实施例3的带涂层的微针阵列
实施例4.
用于涂布微针阵列的制剂用以下项制备:(氢氧化铝凝胶,10mg铝/mL,由布伦塔格生物公司(Brenntag Biosector)制造)、卵清蛋白(密苏里州圣路易斯的西格玛公司(Sigma,St.Louis,MO))、D-山梨醇(99+%,奥德里奇化学公司(AldrichChemical))和羟乙基纤维素(HEC,100cP,NF级,斯百全化学公司(Spectrum Chemical))。将Alhydrogel(1mL)转移到2mL微离心管,并且将管在4500rpm下离心(Minispin Plus,艾本德(Eppendorf))3分钟。将上清液(0.33mL)从管中除去。将卵清蛋白(45mg)添加至管中。将管加盖并且摇动以将卵清蛋白和Alhydrogel混合。将山梨醇(185mg)和HEC(100mg)添加至管,并且将管混合(Turbula混合器(96转数/分钟),格林恩·米尔斯公司(Glenn Mills Inc))以产生厚厚的均一制剂。通过在4500rpm下离心3分钟在管的底部收集混合制剂。
实施例5.
用于涂布微针阵列的制剂用以下项制备:(磷酸铝凝胶,5mg铝/mL,由布伦塔格生物公司(Brenntag Biosector)制造)、卵清蛋白(密苏里州圣路易斯的西格玛(Sigma,St.Louis,MO))、蔗糖(奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical))和羟乙基纤维素(HEC,100cP,NF级,斯百全化学公司(Spectrum Chemical))。将AdjuPhos(1mL)转移到2mL微离心管,并且将管在4500rpm下离心(Minispin Plus,艾本德(Eppendorf))3分钟。将上清液(0.40mL)从管中除去。将卵清蛋白(40mg)添加至管中。将管加盖并且摇动以将卵清蛋白和AdjuPhos混合。将蔗糖(120mg)和HEC(85mg)添加至管,并且将管混合(Turbula混合器(96转数/分钟),格林恩·米尔斯公司(Glenn Mills Inc.))以产生厚厚的均一制剂。通过在4500rpm下离心3分钟在管的底部收集混合制剂。
实施例6.
用于涂布微针阵列的制剂用以下项制备:(磷酸铝凝胶,5mg铝/mL,由布伦塔格生物公司(Brenntag Biosector)制造)、卵清蛋白(密苏里州圣路易斯的西格玛公司(Sigma,St.Louis,MO))、D-山梨醇(99+%,奥德里奇公司(Aldrich))和羟乙基纤维素(HEC,100cP,NF级,斯百全化学公司(Spectrum Chemical))。将AdjuPhos(1mL)转移到2mL微离心管,并且将管在4500rpm下离心(Minispin Plus,艾本德(Eppendorf))3分钟。将上清液(0.40mL)从管中除去。将卵清蛋白(40mg)添加至管中。将管加盖并且摇动以将卵清蛋白和AdjuPhos混合。将山梨醇(120mg)和HEC(85mg)添加至管,并且将管混合(Turbula混合器(96转数/分钟),格林恩·米尔斯公司(Glenn Mills Inc.))以产生厚厚的均一制剂。通过在4500rpm下离心3分钟在管的底部收集混合制剂。
实施例7.
用于涂布微针阵列的制剂用以下项制备:(磷酸铝凝胶,5mg铝/mL,由布伦塔格生物公司(Brenntag Biosector)制造)、卵清蛋白(密苏里州圣路易斯的西格玛(Sigma,St.Louis,MO))、木糖醇(99%,马萨诸塞州沃德希市的阿法埃莎公司(Alfa Aesar,Ward Hill,MA))和羟乙基纤维素(HEC,100cP,NF级,斯百全化学公司(SpectrumChemical))。将AdjuPhos(1mL)转移到2mL微离心管,并且将管在4500rpm下离心(MinispinPlus)3分钟。将上清液(0.50mL)从管中除去。将卵清蛋白(45mg)添加至管中。将管加盖并且摇动以将卵清蛋白和AdjuPhos混合。将木糖醇(100mg)和HEC(70mg)添加至管,并且将管混合(Turbula混合器(96转数/分钟),格林恩·米尔斯公司(Glenn Mills Inc.))以产生厚厚的均一制剂。通过在4500rpm下离心3分钟在管的底部收集混合制剂。
Claims (39)
1.一种组合物,所述组合物包含:
含铝湿凝胶悬浮液,其选自氢氧化铝湿凝胶悬浮液和磷酸铝湿凝胶悬浮液;
有效刺激哺乳动物中的免疫应答的量的疫苗;
糖、糖醇或它们的组合;以及
增稠剂;
其中当在100s-1和25℃的温度下测量时所述组合物具有500到30,000cp的粘度。
2.根据权利要求1所述的组合物,包含糖,其中所述糖选自棉子糖、水苏糖、蔗糖、海藻糖、芹菜糖、阿拉伯糖、毛地黄毒素糖、岩藻糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖、核糖、塔格糖、木糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、芦丁糖、绵枣儿二糖、槐二糖、松二糖和荚豆二糖。
3.根据权利要求2所述的组合物,其中所述糖为非还原糖。
4.根据权利要求3所述的组合物,其中所述糖选自棉子糖、水苏糖、蔗糖和海藻糖。
5.根据权利要求1所述的组合物,包含糖醇,其中所述糖醇选自山梨醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇、核糖醇和肌醇。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中所述增稠剂选自羟乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮以及它们的混合物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中所述疫苗选自DNA疫苗、细胞疫苗、重组蛋白疫苗、治疗癌症疫苗、炭疽热疫苗、流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、甲型肝炎疫苗、乙型肝炎疫苗、丙型肝炎疫苗、百日咳疫苗(pertussis vaccine)、风疹疫苗、白喉疫苗、脑炎疫苗、日本脑炎疫苗、呼吸道合胞病毒疫苗、黄热病疫苗、埃博拉病毒疫苗、脊髓灰质炎疫苗、疱疹疫苗、人乳头状瘤病毒疫苗、轮状病毒疫苗、肺炎球菌疫苗、脑膜炎疫苗、百日咳疫苗(whooping cough vaccine)、破伤风疫苗、伤寒热疫苗、霍乱疫苗、肺结核疫苗、严重急性呼吸综合征疫苗、HSV-1疫苗、HSV-2疫苗、HIV疫苗以及它们的组合。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中所述疫苗的存在量占涂层制剂的0.5重量%到50重量%。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中所述含铝湿凝胶悬浮液的存在量占所述涂层制剂的10重量%到70重量%。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中所述糖、糖醇或它们的组合的存在量占所述涂层制剂的0.01重量%到60重量%。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中所述增稠剂的存在量占所述涂层制剂的0.01重量%到60重量%。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,还包含至少一种缓冲剂。
13.根据权利要求12所述的组合物,其中所述缓冲剂的存在量占所述涂层制剂的1重量%到20重量%。
14.根据权利要求12所述的组合物,其中所述至少一种缓冲剂选自组氨酸、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、乙酸铵缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、焦磷酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷乙酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷缓冲剂、磷酸盐缓冲盐水、三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水、乙酸钠缓冲盐水以及柠檬酸钠缓冲盐水。
15.根据权利要求14所述的组合物,其中所述至少一种缓冲剂为磷酸盐缓冲盐水。
16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中所述含铝湿凝胶悬浮液包含0.01重量%到5重量%的铝。
17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中所述含铝湿凝胶悬浮液包含0.1重量%到2重量%的铝。
18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其中所述含铝湿凝胶悬浮液包含5mg/ml到22mg/ml的铝。
19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,包含按重量计0.01%到10%的铝。
20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,包含按重量计0.5%到3%的铝。
21.一种组合物,所述组合物基本上由以下组成:
含铝湿凝胶悬浮液,其选自氢氧化铝湿凝胶悬浮液和磷酸铝湿凝胶悬浮液;
有效刺激哺乳动物中的免疫应答的量的疫苗;
糖、糖醇或它们的组合;以及
增稠剂;
其中当在100s-1和25℃的温度下测量时所述组合物具有500到30,000cp的粘度。
22.一种装置,所述装置包括:
微针阵列,所述微针阵列包括基底和多根微针;以及
根据权利要求1-19中任一项所述的组合物,所述组合物涂布在所述微针中的一根或多根微针的至少一部分上。
23.根据权利要求22所述的装置,其中所述装置具有表面积并且包含至少0.03微克铝/cm^2的所述表面积。
24.根据权利要求22所述的装置,其中所述装置具有表面积并且包含0.03到18微克铝/cm^2的所述表面积。
25.一种形成含铝佐剂的疫苗制剂的方法,所述方法包括:
提供选自氢氧化铝湿凝胶悬浮液和磷酸铝湿凝胶悬浮液的第一含铝湿凝胶悬浮液;
浓缩所述含铝湿凝胶悬浮液以产生第二含铝湿凝胶悬浮液;
将至少一种疫苗以有效刺激哺乳动物中的免疫应答的量混合到所述第二含铝湿凝胶悬浮液中以形成所述含铝佐剂的疫苗制剂。
26.根据权利要求25所述的方法,其中所述第一含铝湿凝胶悬浮液具有第一铝浓度并且所述第二含铝湿凝胶悬浮液具有第二铝浓度,并且所述第二铝浓度是所述第一铝浓度的至少1.2倍大。
27.根据权利要求25所述的方法,其中所述第一含铝湿凝胶悬浮液具有第一铝浓度并且所述第二含铝湿凝胶悬浮液具有第二铝浓度,并且所述第二铝浓度是所述第一铝浓度的1.2到2倍大。
28.根据权利要求26所述的方法,其中所述第一含铝湿凝胶悬浮液具有第一铝浓度并且所述第二含铝湿凝胶悬浮液具有第二铝浓度,并且所述第二铝浓度是所述第一铝浓度的1.5到2倍大。
29.根据权利要求25所述的方法,其中所述第一含铝湿凝胶悬浮液具有第一体积并且浓缩所述含铝湿凝胶悬浮液以产生第二含铝湿凝胶悬浮液使第一体积减小,使得所述第二含铝湿凝胶悬浮液具有小于所述第一体积的第二体积。
30.根据权利要求29所述的方法,其中所述第二体积比所述第一体积小至少20%。
31.根据权利要求29所述的方法,其中所述第二体积比所述第一体积小20%到80%。
32.根据权利要求25-31中任一项所述的方法,还包括将至少一种赋形剂混合到所述含铝佐剂的疫苗制剂中。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述至少一种赋形剂包括糖、增稠剂、缓冲剂或它们的组合。
34.一种用于使疫苗涂布的微针阵列的铝含量最大化的方法,所述方法包括:
提供微针阵列,所述微针阵列包括微针基底和多根微针;
通过以下方式形成含铝佐剂的疫苗制剂:
提供选自氢氧化铝湿凝胶悬浮液和磷酸铝湿凝胶悬浮液的第一含铝湿凝胶悬浮液;
浓缩所述含铝湿凝胶悬浮液以产生第二含铝湿凝胶悬浮液;
将至少一种疫苗以有效刺激哺乳动物中的免疫应答的量混合到所述第二含铝湿凝胶悬浮液中以形成所述含铝佐剂的疫苗制剂;以及
使所述多根微针的至少一部分与所述含铝佐剂的疫苗制剂接触,从而将所述含铝佐剂的疫苗制剂的至少一部分转移到所述微针阵列以形成湿涂布的微针阵列。
35.根据权利要求34所述的方法,其中形成含铝佐剂的疫苗制剂还包括将至少一种赋形剂混合到所述含铝佐剂的疫苗制剂中。
36.根据权利要求35所述的方法,其中所述至少一种赋形剂包括糖、增稠剂、缓冲剂或它们的组合。
37.根据权利要求34-36中任一项所述的方法,其中使所述多根微针的至少一部分与所述含铝佐剂的疫苗制剂接触包括浸涂所述微针阵列。
38.根据权利要求34-37中任一项所述的方法,还包括干燥所述湿涂布的微针阵列以形成带涂层的微针阵列。
39.根据权利要求38所述的方法,其中干燥包括使得所述含铝佐剂的疫苗制剂的至少一部分蒸发。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113874067A (zh) * | 2019-03-29 | 2021-12-31 | 瓦克萨斯私人有限公司 | 用于疫苗的高密度微突出物阵列贴片 |
CN114146173A (zh) * | 2021-12-06 | 2022-03-08 | 中国药科大学 | 一种控释型微针贴片及其在脱敏治疗领域中的应用 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014197995A1 (en) * | 2013-06-13 | 2014-12-18 | Microdermics Inc. | Metallic microneedles |
WO2018069520A1 (en) * | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Brenntag Biosector A.S. | Modified mineral micro-particles, methods of preparing the same and uses thereof |
JP2023522699A (ja) * | 2020-04-22 | 2023-05-31 | エマージェクス ユーエスエー コーポレーション | コロナウイルスワクチンでコーティングされた微小突起を有する経皮活性剤送達デバイス |
US11964121B2 (en) | 2021-10-13 | 2024-04-23 | Satio, Inc. | Mono dose dermal patch for pharmaceutical delivery |
US11877848B2 (en) | 2021-11-08 | 2024-01-23 | Satio, Inc. | Dermal patch for collecting a physiological sample |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102802664A (zh) * | 2009-12-22 | 2012-11-28 | 赛诺菲巴斯德有限公司 | 免疫原性组合物 |
CN102917722A (zh) * | 2010-05-28 | 2013-02-06 | 3M创新有限公司 | 用于涂布微针阵列的水性制剂 |
WO2013082418A1 (en) * | 2011-11-30 | 2013-06-06 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle device having a peptide therapeutic agent and an amino acid, methods of making and using the same |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5440446A (en) | 1993-10-04 | 1995-08-08 | Catalina Coatings, Inc. | Acrylate coating material |
US6091975A (en) | 1998-04-01 | 2000-07-18 | Alza Corporation | Minimally invasive detecting device |
US6312612B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-11-06 | The Procter & Gamble Company | Apparatus and method for manufacturing an intracutaneous microneedle array |
US6379324B1 (en) | 1999-06-09 | 2002-04-30 | The Procter & Gamble Company | Intracutaneous microneedle array apparatus |
US6881538B1 (en) | 2000-03-05 | 2005-04-19 | 3M Innovative Properties Company | Array comprising diamond-like glass film |
US6558361B1 (en) | 2000-03-09 | 2003-05-06 | Nanopass Ltd. | Systems and methods for the transport of fluids through a biological barrier and production techniques for such systems |
GB0017999D0 (en) | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Smithkline Beecham Biolog | Novel device |
US6533949B1 (en) | 2000-08-28 | 2003-03-18 | Nanopass Ltd. | Microneedle structure and production method therefor |
KR101323980B1 (ko) | 2002-07-19 | 2013-10-30 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 마이크로 니들 장치, 마이크로 니들 장치를 사용하는 방법 및 마이크로 니들 장치를 송출하는 방법 |
ES2437565T3 (es) | 2003-06-30 | 2014-01-13 | Alza Corporation | Formulaciones para microproyecciones revestidas que contienen contraiones no volátiles |
WO2005020912A2 (en) | 2003-08-25 | 2005-03-10 | 3M Innovative Properties Company | Delivery of immune response modifier compounds |
ES2650188T3 (es) | 2004-06-10 | 2018-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Dispositivo y kit de aplicación de parches |
AU2005306372B2 (en) * | 2004-11-18 | 2011-01-06 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Method of contact coating a microneedle array |
CN105999538A (zh) | 2008-11-18 | 2016-10-12 | 3M创新有限公司 | 空心微针阵列和方法 |
EP3354312A1 (en) | 2009-07-31 | 2018-08-01 | 3M Innovative Properties Co. | Hollow microneedle arrays |
JP5969495B2 (ja) | 2010-12-02 | 2016-08-17 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 液晶ポリマーマイクロニードル |
US20140066842A1 (en) | 2011-03-07 | 2014-03-06 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle devices and methods |
JP6035909B2 (ja) | 2012-06-29 | 2016-11-30 | 富士通株式会社 | ストレージシステムおよびストレージシステムの制御方法 |
CA2924526A1 (en) * | 2013-09-19 | 2015-03-26 | Paul Joseph Dominowski | Water-in-oil emulsions comprising immunostimulatory oligonucleotides |
-
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2020
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102802664A (zh) * | 2009-12-22 | 2012-11-28 | 赛诺菲巴斯德有限公司 | 免疫原性组合物 |
CN102917722A (zh) * | 2010-05-28 | 2013-02-06 | 3M创新有限公司 | 用于涂布微针阵列的水性制剂 |
WO2013082418A1 (en) * | 2011-11-30 | 2013-06-06 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle device having a peptide therapeutic agent and an amino acid, methods of making and using the same |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113874067A (zh) * | 2019-03-29 | 2021-12-31 | 瓦克萨斯私人有限公司 | 用于疫苗的高密度微突出物阵列贴片 |
CN114146173A (zh) * | 2021-12-06 | 2022-03-08 | 中国药科大学 | 一种控释型微针贴片及其在脱敏治疗领域中的应用 |
CN114146173B (zh) * | 2021-12-06 | 2024-04-26 | 中国药科大学 | 一种控释型微针贴片及其在脱敏治疗领域中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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