CN107188874A - 一种手性季碳化合物的合成方法 - Google Patents

一种手性季碳化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式(3)或式(7)或式(8)所示的手性季碳化合物的合成方法：以如(1)所示的1,3‑二羰基化合物或3‑氧代‑2,3‑二氢萘并[2,1‑b]‑2‑羧酸甲酯或3‑氧代‑2,3‑二氢萘并[2,3‑b]呋喃‑2‑羧酸甲酯和如式(2)所示的α,β‑不饱和烯酮为原料，于手性催化剂和有机溶剂中进行Michael加成反应；薄板层析跟踪反应直至反应完全，反应结束脱除溶剂后，以混合溶液为洗脱剂进行梯度洗脱，得到加成产物，即式(3)或式(7)或式(8)所示手性季碳化合物，这类化合物可以作为一类重要的有机中间体应用于医药、农药等领域。本发明提供的这种手性季碳化合物高效合成方法，其收率高、不对称选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，具有重要的应用价值。

Description

一种手性季碳化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种手性季碳化合物的合成方法，尤其是一种在手性催化剂存在下通过1,3-二羰基化合物与α,β-不饱和烯酮的Michael加成反应，不对称合成具有季碳手性的化合物。
背景技术
不对称催化是当今化学发展最为活跃的领域之一，是开发手性药物、材料及香料等化学品的强大理论基础和学术依据。酶和金属络合物是两类最主要和最有效的催化剂，其中金属络合物是研究的最为普遍的化学催化剂，并且取得世人瞩目的成就，有些已被应用于工业生产，2001年的诺贝尔化学奖授予了在有机金属催化不对称反应方面作出杰出贡献的William S.Knowles,Ryoji Noyori和K.Barry Sharpless 三人，足以表明不对称催化合成的重要意义。传统不对称催化过程，往往有所需温度条件苛刻以及反应时间长等不利因素，因此开放一种高效温和的不对称合成方法显得十分必要。
手性季碳化合物作为核心骨架广泛存在于很多具有良好的生物活性和生物性能的天然产物中，但是因为其空间位阻大，往往构建难度较大，因此发展一种高效简单的合成手性季碳化合物的合成策略显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性季碳化合物的高效合成方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种如式(3)或式(7)或式(8)所示手性季碳化合物的合成方法，其特征在于所述方法为：以式(1)所示的1,3-二羰基化合物或3-氧代-2,3-二氢萘并[2,1-b]-2-羧酸甲酯或3-氧代-2,3-二氢萘并 [2,3-b]呋喃-2-羧酸甲酯为反应物和式(2)所示的α,β-不饱和烯酮为原料，于手性催化剂的作用下，在有机溶剂中进行Michael加成反应直至反应完全，反应结束后反应液经后处理得到相应加成产物，所述的反应物式(1)所示的1,3-二羰基化合物、3-氧代-2,3-二氢萘并 [2,1-b]-2-羧酸甲酯或3-氧代-2,3-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-羧酸甲酯得到相应的加成物分别为式(3)、式(7)或式(8)所示手性季碳化合物；所述的手性催化剂为以噁唑啉为官能团的手性化合物与铜盐形成的手性络合物；
式(1)或(2)或(3)或(7)或(8)中，R1、R2各自独立为H、C1～C20的烷基或取代苯基A，所述取代苯基A的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或卤素；R3、R4各自独立为H、苯基、C1～ C20的烷基或取代苯基B，所述取代苯基B的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或卤素。
优选地，所述R1为甲基、乙基、异丙基、苄基或叔丁基；R2为 H、甲基、甲氧基或卤素；R3为甲基、乙基、正戊基或苯基；R4为H、甲基或乙基。
进一步，本发明所述的手性催化剂为式(4)或式(5)或式(6) 所示化合物与铜盐形成的手性络合物之一：
式(4)或式(5)或式(6)中，标有*的碳原子为手性碳原子； R5、R6各自独立为C1～20的烷基、苯基或被三氟甲基、硝基或卤素取代的苯基；R7、R8各自独立为氢、C1～10的烷基或C3～10的环烷基；R9、 R10各自独立为C1～20的烷基、苯基或被三氟甲基、硝基或卤素取代的苯基；R11、R12、R13、R14各自独立为氢、苯基、C1～20的烷基或被三氟甲基、硝基或卤素取代的苯基。
优选地，所述R5、R6、R9、R10、R12、R13各自独立为苯基、苄基、异丙基或叔丁基；所述R7、R8各自独立为氢；所述的R11、R14各自独立为氢或苯基。
进一步，本发明所述手性催化剂更优选为下列化合物与铜盐形成的手性络合物之一：
进一步，所述铜盐为硫酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、硝酸铜、醋酸铜、碳酸铜、碳酸氢铜、三氟甲磺酸铜或高氯酸铜。
进一步，本发明所述的1,3-二羰基化合物与α,β-不饱和烯酮的物质的量之比为0.2～5:1。
进一步，本发明所述的手性催化剂与1,3-二羰基化合物的物质的量之比为0.01～100：100。
进一步，本发明所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、氯苯、甲醇或乙醇。
进一步，本发明所述Michael加成反应温度为-40～80℃，反应时间0.1-48h。
通常，本发明所述反应液后处理为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机相蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200～300目硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚体积比1:1～70的混合液，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得式(3)所示的手性季碳化合物。
本发明的方法以为以噁唑啉为官能团的手性化合物与铜盐形成的手性络合物为催化剂，在均相条件下进行反应，后处理分离得到的一种手性季碳化合物，可以作为一类重要的有机中间体应用于医药、农药等领域。本发明提供的这种手性季碳化合物的高效合成方法，其收率高、不对称选择性好、反应底物范围广泛、反应试剂廉价易得，具有重要的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：
反应式为：
将0.02mmol噁唑啉配体(6)-a和三氟甲磺酸铜的络合物，3- 氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯(0.2mmol)加入到10mL试管中，加入4mL甲苯溶解，室温搅拌10min，用进样针向上述体系中加入上述反应式2a所示的α,β-不饱和烯酮(0.2mmol)，室温搅拌反应8h，将反应液减压浓缩，上硅胶层析柱分离，以石油醚和乙酸乙酯的体积比为1～10:1的洗脱液为洗脱剂进行梯度洗脱，收集洗脱液蒸去溶剂，得到黄色液体产物(收率81％)，1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝ 7.70-7.64(m,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),3.77 (s,3H),2.64-2.58(m,1H),2.52-2.49(m,2H),2.42-2.34(m,3H),1.03(t, J＝7.3Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ＝208.88, 195.53,172.04,166.06,138.67,125.02,122.83,119.41,113.50,90.28, 53.36,35.83,35.73,27.90,7.68ppm通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0 mL/min,254nm)；tR＝17.9min(次),19.9min(主).99％ee.。
实施例2-13
取实施例1相同的反应物，相同的操作步骤下，分别以0.02mmol 以下催化剂替代催化剂(6)-a以及在(6)-a催化下不同有机溶剂中进行 Michael加成反应，结果如下表所示：
实施例14：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2- 羧酸乙酯，所用手性催化剂中与化合物(6)-a形成手性络合物的铜盐是硫酸铜，反应温度为-40℃，反应时间为48h，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率85％)。[α]25 D+53.0° (c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝7.68-7.65(m, 2H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),4.21(dd,J＝7.1 Hz,2H),2.60-2.56(m,1H),2.50-2.47(m,2H),2.40-2.33(m,3H),1.24(t, J＝7.1Hz,3H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz, Chloroform-d)δ＝208.89,195.62,172.04,165.47,138.56,124.90,122.68,119.39,113.41,90.29,62.58,35.75,35.67,27.76,13.86,7.60 ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OJ-H, 2-propanol:hexane＝10:90,flowrate 1.0mL/min,254nm；tR＝11.0min (次),12.0min(主).99％ee.MS(ES+):m/z＝291.09[M+H]+
实施例15：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2- 羧酸异丙酯，所用手性催化剂中与化合物(6)-a形成手性络合物的铜盐是氯化铜，反应温度为80℃，反应时间为0.1h，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率79％)。[α]25 D +83.0°(c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝ 7.68-7.65(m,2H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H), 5.08-5.01(m,1H),2.61-2.56(m,1H),2.50-2.47(m,2H),2.41-2.32(m, 3H),1.23(t,J＝6.1Hz,6H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.13C NMR(125 MHz,Chloroform-d)δ208.96,195.69,172.07,164.94,138.50,124.86,122.60,119.41,113.38,90.40,70.62,35.77,35.69,27.68,21.38,21.36, 7.62ppm；Theenantiomeric excess was determined by HPLC(Daicel Chiralpak OJ-H column at254nm,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝26.1min(主).>99％ee.MS(ES+):m/z＝ 304.96[M+H]+
实施例16：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2- 羧酸叔丁酯，所用手性催化剂中与化合物(6)-a形成手性络合物的铜盐是溴化铜，所用有机溶剂为三氯甲烷，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率89％)。[α]25 D+87.0°(c＝0.1, CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝7.66-7.63(m,2H),7.18 (d,J＝8.7Hz,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),2.59-2.53(m,1H),2.49-2.46 (m,2H),2.41-2.29(m,3H),1.43(s,9H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ＝209.10,196.06,172.13,164.30, 138.42,124.83,122.51,119.57,113.32,90.90,83.77,35.79,35.79,27.65, 27.58,7.65ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel ChiralpakOJ-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 1.0mL/min,254nm； tR＝15.8min(主),18.6min(次).99％ee.MS(ES+):m/z＝ 340.94[M+Na]+
实施例17：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2- 羧酸苄酯，所用手性催化剂中与化合物(6)-a形成手性络合物的铜盐是碘化铜，所用的手性催化剂物质的量为0.00002mmol，所用有机溶剂为甲醇，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率25％)。[α]25 D-7.0°(c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝7.68-7.65(m,2H),7.34-7.29(m,5H),7.20(d,J＝8.2 Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),5.21(dd,J＝20.0,12.5Hz,2H), 2.64-2.60(m,1H),2.48-2.30(m,5H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ＝208.86,195.38,172.05,165.40,138.66,134.85,128.52,128.38,127.88,124.99,122.80,119.40,113.47, 90.35,67.85,35.77,35.65,27.92,7.64ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak IC-H,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝61.6min(次),65.5min(主).99％ee.MS (ES+):m/z＝353.30[M+H]+
实施例18：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5-甲基-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯，所用手性催化剂中与化合物(6)-a形成手性络合物的铜盐是硝酸铜，所用的手性催化剂物质的量之为0.2mmol，所用有机溶剂为氯苯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率86％)。[α]25 D+49.0°(c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ＝7.49(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.09 (d,J＝8.5Hz,1H),3.76(s,3H),2.60-2.56(m,1H),2.50-2.34(m,8H), 1.02(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ＝ 208.96,195.61,170.58,166.22,139.98,132.61,124.31,119.33,113.06, 90.50,53.30,35.79,35.73,27.90,20.52,7.66ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OJ-H,2-propanol:hexane＝2:98, flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝55.5min(次),57.6min(主).>99％ee. MS(ES+):m/z＝291.04[M+H]+
实施例19：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为6-甲基-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯，所用手性催化剂中与化合物(6)-a形成手性络合物的铜盐是碳酸铜，所用有机溶剂为乙酸异丙酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率87％)。[α]25 D+21.0° (c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝7.55(d,J＝7.9 Hz,1H),6.99(s,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),3.76(s,3H),2.60-2.56(m, 1H),2.50-2.35(m,8H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.13C NMR(125 MHz,Chloroform-d)δ＝208.98,194.84,172.62,166.26,151.05,124.61, 124.45,117.05,113.50,90.54,53.31,35.81,35.74,27.89,22.57,7.68 ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OJ-H, 2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝22.7min (主),31.3min(次).98％ee.MS(ES+):m/z＝291.04[M+H]+
实施例20：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为7-甲基-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯，所用手性催化剂中与化合物(6)-a形成手性络合物的铜盐是碳酸氢铜，α,β-不饱和烯酮的物质的量为0.04mmol，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率 18％)。[α]25 D+11.0°(c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d) δ＝7.49-7.46(m,2H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),3.74(s,3H),2.63-2.57(m, 1H),2.50-2.47(m,2H),2.42-2.34(m,6H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)ppm. 13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ＝208.93,196.09,170.89,166.16, 139.12,123.64,122.61,122.09,118.72,90.15,53.23,35.76,35.72,27.77, 14.09,7.57ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel ChiralpakOJ-H,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min, 254nm；tR＝15.8min(主),21.6min(次).99％ee.MS(ES+):m/z＝ 290.97[M+H]+
实施例21：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5-氟-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯，所用手性催化剂中与化合物(6)-a形成手性络合物的铜盐是醋酸铜，所用的α,β-不饱和烯酮的物质的量为1mmol，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率 86％)。[α]25 D-5.0°(c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝7.42-7.38(m,1H),7.30(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),7.16(dd,J＝9.0,3.6 Hz,1H),3.76(s,3H),2.61-2.55(m,1H),2.51-2.48(m,2H),2.41-2.32 (m,3H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz, Chloroform-d)δ＝208.75,195.08(d,J＝3.0Hz),168.20,165.72,158.13 (d,J＝243.8Hz),125.42(d,J＝26.0Hz),119.94(d,J＝8.1Hz),114.68 (d,J＝7.9Hz),109.96(d,J＝24.0Hz),91.41,53.43,35.79,35.62,27.82, 7.64ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝14.3min(次),16.8min(主).97％ee.MS(ES+):m/z＝294.86[M+H]+
实施例22：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5-氯-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯，所用手性催化剂中与化合物(6)-a形成手性络合物的铜盐是高氯酸铜，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收87％)。[α]25 D-16.4°(c＝0.1,CH2Cl2).1HNMR(500 MHz,Chloroform-d)δ＝7.61-7.59(m,2H),7.15(dd,J＝8.3,0.9Hz, 1H),3.75(s,3H),2.59-2.55(m,1H),2.50-2.47(m,2H),2.41-2.33(m, 3H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ＝208.68,194.37,170.33,165.57,138.52,128.40,124.28,120.57,114.83, 91.20,53.46,35.79,35.58,27.74,7.64ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝15.0min(次),16.9min(主).97％ee.MS (ES+):m/z＝310.92[M+H]+
实施例23：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5-溴-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率86％)。[α]25 D+7.2°(c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ＝7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,2.1 Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),3.76(s,3H),2.61-2.55(m,1H), 2.50-2.47(m,2H),2,41-2.32(m,3H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ＝208.66,194.16,170.73,165.53, 141.20,127.44,121.13,115.39,115.25,91.05,53.47,35.80,35.58,27.72, 7.65ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为DaicelChiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝16.0min(次),18.0min(主).97％ee.MS(ES+):m/z＝356.85[M+H]+
实施例24：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5-碘-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率82％)。[α]25 D-10.0°(c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ＝7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(dd,J＝8.7,1.9 Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),3.76(s,3H),2.60-2.55(m,1H), 2.50-2.47(m,2H),2.41-2.34(m,3H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ＝208.70,193.89,171.40,165.55, 146.77,133.67,121.81,115.72,90.74,84.98,53.50,35.83,35.60,27.72, 7.68ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为DaicelChiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝18.0min(次),19.3min(主).98％ee.MS(ES+):m/z＝402.85[M+H]+
实施例25：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为6-碘-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率85％)。[α]25 D-7.0°(c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ＝7.64(d,J＝0.5Hz,1H),7.50(dd,J＝8.1,1.0 Hz,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),3.75(s,3H),2.60-2.54(m,1H), 2.49-2.46(m,2H),2.41-2.31(m,3H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ＝208.67,194.57,171.61,165.50, 132.46,125.55,123.10,118.92,106.60,90.64,53.44,35.79,35.57,27.62, 7.65ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为DaicelChiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝15.5min(主),>99％ee.MS(ES+):m/z＝402.90[M+H]+
实施例26：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为5-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率85％)。[α]25 D-39.0°(c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR (500MHz,Chloroform-d)δ＝7.29(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.11(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.03(d,J＝2.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H), 2.61-2.55(m,1H),2.49-2.46(m,2H),2.40-2.32(m,3H),1.01(t,J＝7.3 Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ208.95,195.75, 167.48,166.19,155.55,128.74,119.36,114.36,104.55,91.02,55.88, 53.34,35.80,35.73,27.95,7.66ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0 mL/min,254nm；tR＝28.8min(主),36.2min(次).98％ee.MS(ES+): m/z＝306.98[M+H]+
实施例27：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率85％)。[α]25 D-80.0°(c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR (500MHz,Chloroform-d)δ＝7.54(d,J＝8.6Hz,1H),6.68(dd,J＝8.7, 2.0Hz,1H),6.59(d,J＝2.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.75(s,3H), 2.59-2.53(m,1H),2.47-2.44(m,2H),2.41-2.32(m,3H),1.00(t,J＝7.3 Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ209.00,192.98, 174.64,168.83,166.32,126.00,112.61,112.31,96.20,91.14,55.96, 53.28,35.78,35.72,27.87,7.65ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0 mL/min,254nm；tR＝23.3min(主),28.8min(次).98％ee.MS(ES+): m/z＝307.05[M+H]+
实施例28：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为7-甲氧基-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-2-羧酸甲酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率83％)。[α]25 D-97.5°(c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR (500MHz,Chloroform-d)δ＝7.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.16(d,J＝7.1 Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.73(s,3H),2.61-2.57(m,1H),2.53-2.49(m,2H),2.41-2.35(m,3H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H)ppm. 13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ＝208.88,195.68,165.82,162.18, 146.48,123.36,120.57,119.19,115.83,90.64,56.17,53.33,35.76,35.66, 27.72,7.59ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝20.2min(主),38.6min(次).99％ee.MS(ES+):m/z＝ 306.99[M+H]+
实施例29：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为3-氧代-2,3-二氢萘并 [2,1-b]-2-羧酸甲酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率88％)。[α]25 D18.1°(c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR (500MHz,Chloroform-d)δ＝8.70(d,J＝8.2Hz,1H),8.14(d,J＝9.0 Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.5 Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),3.78(s,3H),2.72-2.67(m,1H), 2.55-2.45(m,3H),2.41-2.37(m,2H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ＝208.88,194.80,174.97,166.03, 140.70,130.13,129.50,129.04,128.60,125.76,123.05,113.51,111.63, 91.04,53.32,35.76,35.70,27.91,7.62ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝20:80,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝13.6min(主),18.9min(次).98％ee.MS (ES+):m/z＝326.98[M+H]+
实施例30：
与实施例1不同之处在于：所用酮酸酯为3-氧代-2,3-二氢萘并[2,3-b] 呋喃-2-羧酸甲酯，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率82％)。[α]25 D170.0(c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR(500 MHz,Chloroform-d)δ＝8.32(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),7.83(d,J ＝8.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.44(t,J＝7.4Hz, 1H),3.78(s,3H),2.70-2.64(m,1H),2.56-2.52(m,2H),2.48-2.38(m, 3H),1.04(t,J＝7.3Hz,3H)ppm.13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ＝208.96,196.09,166.50,164.71,139.62,130.76,130.06,129.43,127.46, 125.98,125.07,119.92,107.76,90.25,53.40,35.84,35.74,27.94,7.69 ppm；通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel ChiralpakOJ-H, 2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝45.3min (主),52.8min(次).99％ee.MS(ES+):m/z＝326.94[M+H]+
实施例31：
与实施例1不同之处在于：所用α,β-不饱和烯酮为1-己烯酮，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率73％)。 [α]25 D+56.8°(c＝0.1,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ 7.69-7.66(m,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),3.77 (s,3H),2.63-2.57(m,1H),2.51-2.48(m,2H),2.40-2.34(m,3H), 1.61-1.54(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)ppm.13C NMR(126MHz, Chloroform-d)δ208.48,195.59,172.09,166.11,138.69,125.07,122.86, 119.46,113.55,90.32,53.40,44.66,36.15,27.87,17.17,13.66ppm.通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H, 2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝11.2min (次),12.1min(主).99％ee.MS(ES+):m/z＝290.93[M+H]+
实施例32：
与实施例1不同之处在于：所用α,β-不饱和烯酮为1-辛烯酮，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率76％)。 [α]25 D+58.4°(c＝0.1,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ 7.69-7.66(m,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),3.76(s, 3H),2.62-2.58(m,1H),2.50-2.48(m,2H),2.39-2.33(m,3H),1.56-1.50 (m,2H),1.32-1.19(m,4H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.13C NMR(126 MHz,Chloroform-d)δ208.60,172.08,166.09,138.68,125.05,122.84, 119.45,113.53,90.31,53.38,42.73,36.11,31.30,27.87,23.38,22.36, 13.84ppm.通过手性HPLC分析，具体分析条件为DaicelChiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝10.6min(次),12.0min(主).99％ee.MS(ES+):m/z＝318.97[M+H]+
实施例33：
与实施例1不同之处在于：所用α,β-不饱和烯酮为1-苯基-2-丙烯基-1- 酮，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物 (收率89％)。[α]25 D+7.3°(c＝0.1,CH2Cl2).1H NMR(500MHz, Chloroform-d)δ7.90(d,J＝7.5Hz,2H),7.72-7.66(m,2H),7.55(t,J＝ 7.4Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.11(t,J＝7.8Hz,2H),2.83-2.77(m,1H), 2.55-2.49(m,1H)ppm.13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ197.89, 195.58,172.10,166.12,138.70,136.44,133.16,128.56,127.97,125.08, 122.86,119.38,113.57,90.39,53.43,32.32,28.43ppm.通过手性HPLC 分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak AD-H,2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝30.6min(主),32.2min(次).93％ ee.MS(ES+):m/z＝325.05[M+H]+
实施例34：
与实施例1不同之处在于：所用α,β-不饱和烯酮为3-戊烯-2-酮，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到白色固体产物(收率 90％)。[α]25 D+26.3°(c＝0.19,CH2Cl2).1H NMR(500MHz, Chloroform-d)δ7.72-7.66(m,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(t,J＝7.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.30-3.24(m,1H),2.30(t,J＝5.0Hz,2H),2.08 (s,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ 205.65,195.16,172.31,165.61,138.73,124.71,122.73,120.03,113.43, 94.11,53.33,43.61,34.21,30.07,14.62ppm.通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate 1.0mL/min,254nm；tR＝9.7min(主),12.5min(次).99％ee.94:6dr. MS(ES+):m/z＝277.03[M+H]+
实施例35：
与实施例1不同之处在于：所用α,β-不饱和烯酮为2-辛-4-酮，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率95％)。 [α]25 D-66.7°(c＝0.12,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ 7.69-7.64(m,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),3.77 (s,3H),3.29-3.21(m,1H),2.32-2.24(m,4H),1.50-1.44(m,2H), 1.26-1.22(m,2H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ208.09,195.23,172.36,165.71, 138.73,124.74,122.75,120.12,113.47,94.24,53.33,42.71,34.29,25.66, 22.16,14.68,13.72ppm.通过手性HPLC分析，具体分析条件为Daicel Chiralpak OD-H,2-propanol:hexane＝2:98,flow rate 1.0mL/min, 254nm；tR＝17.6min(主),25.0min(次).>99％ee,92:8dr.MS(ES+): m/z＝341.13[M+Na]+
实施例36：
与实施例1不同之处在于：所用α,β-不饱和烯酮为环戊烯酮，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率90％)。 [α]25 D+9.1°(c＝0.22,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝ 7.68-7.64(m,2H),7.24-7.21(m,1H),7.14(t,J＝7.3,1H),3.78(s,3H), 3.41-3.33(m,1H),2.53-1.70(m,6H)ppm.13C NMR(126MHz, Chloroform-d)δ＝215.79,194.50,172.38,165.34,138.91,124.95, 123.06,119.40,113.30,91.77,53.37,40.54,37.51,37.46,24.03ppm.通过手性HPLC分析，具体分析条件为DaicelChiralpak OD-H, 2-propanol:hexane＝5:95,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝32.8min, 35.2min(主),42.9min,49.4min,>99％ee,77:23dr.MS(ES+):m/z＝ 297.07[M+Na]+
实施例37：
与实施例1不同之处在于：所用α,β-不饱和烯酮为环己烯酮，其他反应条件及步骤与反应实施例1相同，得到黄色液体产物(收率93％)。 [α]25 D+25.8°(c＝0.31,CH2Cl2).1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ＝7.67-7.61(m,2H),7.28-7.21(m,1H),7.11(t,J＝7.3,1H),3.76(s,3H), 3.04-2.96(m,1H),2.45-1.55(m,8H)ppm.13C NMR(126MHz, Chloroform-d)δ＝208.36,194.19,172.25,165.14,138.76,124.67, 122.91,119.55,113.25,93.20,53.33,42.60,40.51,40.30,25.48,23.90 ppm.通过手性HPLC分析，具体分析条件为DaicelChiralpak AS-H, 2-propanol:hexane＝10:90,flow rate 1.0mL/min,254nm；tR＝45.5min (次),52.9min,57.7min(主),72.8min.>99％ee,80:20dr.MS(ES+): m/z＝311.07[M+Na] +。

Claims (10)

1.一种如式(3)或式(7)或式(8)所示手性季碳化合物的合成方法，其特征在于所述方法为：以式(1)所示的1,3-二羰基化合物或3-氧代-2,3-二氢萘并[2,1-b]-2-羧酸甲酯或3-氧代-2,3-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-羧酸甲酯为反应物和式(2)所示的α,β-不饱和烯酮为原料，于手性催化剂的作用下，在有机溶剂中进行Michael加成反应直至反应完全，反应结束后反应液经后处理得到相应加成产物，所述的反应物式(1)所示的1,3-二羰基化合物、3-氧代-2,3-二氢萘并[2,1-b]-2-羧酸甲酯或3-氧代-2,3-二氢萘并[2,3-b]呋喃-2-羧酸甲酯得到相应的加成物分别为式(3)、式(7)或式(8)所示手性季碳化合物；所述的手性催化剂为以噁唑啉为官能团的手性化合物与铜盐形成的手性络合物；
式(1)或(2)或(3)或(7)或(8)中，R1、R2各自独立为H、C1～C20的烷基或取代苯基A，所述取代苯基A的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或卤素；R3、R4各自独立为H、苯基、C1～C20的烷基或取代苯基B，所述取代苯基B的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或卤素。
2.如权利要求1所述的手性季碳化合物的合成方法，其特征在于：所述R1为甲基、乙基、异丙基、苄基或叔丁基；R2为H、甲基、甲氧基或卤素；R3为甲基、乙基、正戊基或苯基；R4为H、甲基或乙基。
3.如权利要求1所述的手性季碳化合物的合成方法，其特征在于所述的手性催化剂为式(4)或式(5)或式(6)所示化合物与铜盐形成的手性络合物之一：
式(4)或式(5)或式(6)中，标有*的碳原子为手性碳原子；
R5、R6各自独立为C1～20的烷基、苯基或被三氟甲基、硝基或卤素取代的苯基；R7、R8各自独立为氢、C1～10的烷基或C3～10的环烷基；R9、R10各自独立为C1～20的烷基、苯基或被三氟甲基、硝基或卤素取代的苯基；R11、R12、R13、R14各自独立为氢、苯基、C1～20的烷基或被三氟甲基、硝基或卤素取代的苯基。
4.如权利要求3所述的手性季碳化合物的合成方法，其特征在于：所述R5、R6、R9、R10、R12、R13各自独立为苯基、苄基、异丙基或叔丁基；所述R7、R8各自独立为氢；所述的R11、R14各自独立为氢或苯基。
5.如权利要求3所述的手性季碳化合物的合成方法，其特征在于：所述铜盐为硫酸铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、硝酸铜、醋酸铜、碳酸铜、碳酸氢铜、三氟甲磺酸铜或高氯酸铜。
6.如权利要求1所述的手性季碳化合物的合成方法，其特征在于：所述的1,3-二羰基化合物与α,β-不饱和烯酮的物质的量之比为0.2～5:1。
7.如权利要求1所述的手性季碳化合物的合成方法，其特征在于：所述的手性催化剂与1,3-二羰基化合物的物质的量之比为0.01～100：100。
8.如权利要求1所述的手性季碳化合物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、氯苯、甲醇或乙醇。
9.如权利要求1所述的手性季碳化合物的合成方法，其特征在于：所述Michael加成反应温度为-40～80℃，反应时间0.1-48h。
10.如权利要求1所述的手性季碳化合物的合成方法，其特征在于所述反应液后处理为：反应结束后，反应液用乙酸乙酯萃取，取有机相蒸馏脱除溶剂后，剩余物用200～300目硅胶进行柱层析分离，以乙酸乙酯与石油醚体积比1:1～70的混合液为洗脱机进行梯度洗脱，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，即得式(3)所示的手性季碳化合物。
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