CN1071739C - 1－取代－2－氯－3－羟基丙胺类化合物、制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明是一种1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物，在催化剂存在下、与氧化剂和水反应制得，在少量酸存在下有利于加速反应，本发明的制备方法温和、产率高、区域和立体选择性好，适用于工业化生产。本发明的化合物是制备成β-阻断剂、蛋白水解酶抑制剂等药物的重要中间体。

Description

1-取代-2-氧-3-羟基丙胺类化合物、制备方法及其用途
本发明涉及一种具有多官能团的1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物，系由1-取代的烯丙基胺在催化剂、氧化剂存在下和水反应制得，该化合物可作为药物中间体。
1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物是一类非常有用的多官能团化合物，是制备多种药物的中间体。这类化合物通常采用氧化双键再开环的方法(Franklin A.Davis andG.VenkatReeddy,Tetrahedron Lett.199637,4349-4352)，由于所用的氧化剂的强氧化性对人体和环境都会产生不利的影响，因此不适合于工业生产。虽然羟氯化反应也可以通过亲电性的物种来实现，但反应条件苛刻，不好重复，且反应选择性不好，(Jin-yu Lai,Fu-song Wang,Guang-zhong Guo,and Li-xin Dai,J.Org.Chem.1993,58,6944)。所以，人们仍在不断寻找反应条件温和、区域和立体选择性好的制备方法，以适用于工业化生产，同时拓宽1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物的范围，最终合成有活性的药用化合物。
本发明的目的就是提供一类1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物。
本发明另一目的是提供制备1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物的简便方法和用途。
本发明是一种具有如下分子式的1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物1A：其中R1或R2=H，C1-8的烷基、环己基、芳烷基或芳基，R3=C1-10的烷基、环己基、芳基、芳烷基或杂芳基，所述的芳基为1B、1C：
Figure C9611660600042
其中R4或R5=H、C1-4的烷基、NH2或C1-8的仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巯基，所述的芳烷基等于苄基、苯乙基，所述的杂芳基等于吡啶基、吡咯基或呋喃基。所述的化合物中，推荐R1=H、R2=苄基、H,R3=苯基、苄基、甲基。
本发明的1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物可由相应的1-取代的烯丙基胺为原料在含氯的氧化剂和催化剂存在下，在溶剂中与水反应制得。所述的1-取代的烯丙基胺具有如下分子式1D：
Figure C9611660600051
其中R1或R2=H、C1-8的烷基、环己基、芳基、芳烷基，R3=C1-10的烷基、环己基、芳基、芳烷基、杂芳基。所述的芳基是1B或1C：
Figure C9611660600052
其中R4或R5=H、C1-4的烷基、NH2或C1-8的仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巯基，所述的芳烷基等于苄基、苯乙基，所述的杂芳基等于吡啶基、吡咯基或呋喃基。所述的含氯氧化剂是金属氯化物，推荐使用氯化铁或氯化铜。所述的催化剂是M2PdCl4，其中M=Li,Na,K,Cs。
本发明的方法中，所述的1-取代的烯丙基胺、催化剂、氧化剂和水的摩尔比可以依次为：1∶0.005-1∶0.2-5∶0.5-100，采用更多量的催化剂和水，对反应并不产生不利影响。推荐用量依次为1∶0.01-0.20∶1-5∶1-10。
本发明的方法通常在有机溶剂中进行将有助于加快反应，所用的溶剂可以为极性或非极性溶剂，如苯、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、乙醚、三氯甲烷、甲苯等。
本发明的反应温度通常控制在0-80℃，推荐反应温度为10-50℃。
在酸性条件下，有利于加快反应的进行。所以，反应中可以加入有机酸或无机酸，如三氟醋酸、甲酸、乙酸、全氟磺酸、盐酸、硫酸、磷酸。虽然加入更多的酸并不妨碍反应的进行，但从经济考虑，反应控制在PH=1-7下可以进行。
本发明的方法中，通常控制反应时间为1-60小时，推荐反应时间为5-30小时。
采用本发明方法，无需无水或无氧的条件，室温下可以反应，将1-取代的烯丙基胺直接制得1-取代的以反式为主的羟氯化产物，产率大于90％，由于反应条件温和，适于工业生产。
本发明的1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物是一种重要的药物中间体，如用碱处理，可以方便地得到2，3-环氧-1-取代丙胺类化合物、2-取代-3-羟甲基氮杂环丙烷类化合物，它们可用于合成β-阻断剂、蛋白水解酶等药物。
通过下述实例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。
                      实施例1
将1mmolN-苄基-1-苯基或叔丁基或甲基或苄基烯丙基胺、0.03-1mmolM2PdCl4(M=Li,Na,K,Cs)、0.5-5mmol氯化铜或氯化铁、0.2-0.5mmol水在20-40℃搅拌反应60小时，反应液用盐酸或三氟醋酸调至PH=2-5后搅拌反应25-30小时，用薄板层析跟踪反应到1-取代烯丙基胺消失，加入过量的硫化钠，反应混合物用乙醚萃取(10-20ml×3)，饱和食盐水(10-20ml×3)洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压蒸去溶剂，分别得到N-苄基-1-苯基或叔丁基或甲基或苄基-2-氯-3-羟基丙胺，产率均大于98％，产物中顺反比例为85-99/15-1。产物分析结果如下：
R1 R2 R3 产率(％) 1HNMR(300MHz,CDCl3,ppm) IR(cm-1) Ms(M+1) 元素分析(％)
苄基 氢 苯基 98.2 3.3-3.5(m,2H),3.6(d,1H)3.8(1H),3.7(br,2H),4.0(1H)4.2(1H),7.4(10H) 3354(-NH,-OH) 276 理论值：C:69.68,H:6.58,N:5.08.Cl:12.86实测值：C:69.84,H:6.63,N:4.95,Cl:12.06
苄基 氢 叔丁基 98.0 1.0(s,9H),2,1-2.3(br,1H)2.5(dd,1H),2.7(d,1H),3.3(d,1H),3.5(dd,1H),4.0-4.2(m,5H),7.3(m,5H) 3257(-NH) 214 理论值：C:76.69,H:9.65,N:6.39实测值：C:76.67,H:9.84,N:6.24
苄基 氢 甲基 98.2 1.2(d,2H),3.5(m,1H),3.6(m,1H),3.8(m,2H),4.0(s,2H),4.2(m,1H),5.3(br,2H) 3347(-NH,-OH) 214 高分辨：理论值：213.7069实测值：213.7066
苄基 氢 苄基 98.0 3.3-3.5(m,2H),3.6(m,2H)3.8(m,2H),3.7(br,2H),4.0(1H),4.2(1H),7.4(10H) 3350(-NH,-OH) 290 理论值：C:70.46,H:6.96,N:4.83,Cl:12.23实测值：C:70.50,H:6.98,N:4,83,Cl:12.23
                      实施例2
在5-50ml的乙腈或乙醇中，加入1-取代的烯丙基胺1mmol、0.01-0.10mmolLi2PdCl4、1-3mmol氯化铜，2-10mmol水，反应液用三氟醋酸或盐酸调至PH=3-4，在30-50℃反应，用TLC跟踪，直至反应完全，反应时间为10-25小时，加入过量的硫化钠，用乙醚(10ml×3)萃取，饱和食盐水(10ml×3)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到羟氯化产物，产率均大于98％，顺反比例85-99/15-1，分析结果如下：
    R1  R2  R3 元素分析(％)
    CH3  C2H5ph  C8H17 理论值：H:10.10,C:70.75,N:4.13,Cl:10.31实测值：H:10.13,C:70.71,N:4.12,Cl:10.28
    H  H  CH3Oph 理论值：H:6.56,C:55.80,N:6.51,Cl:16.26实测值：H:6.53,C:55.76,N:6.55,Cl:16.28
    H  H  C2H5Sph 理论值：H:6.58,C:53.86,N:5.71,Cl:20.80,S:13.05实测值：H:6.54,C:53.79,N:5.70,Cl:20.86,S:13.03
    C3H7  C3H7 (CH3)2ph 理论值：H:10.41,C:67.95,N:4.66,Cl:11.65实测值：H:10.44,C:67.87,N:4.65,C1:11.67
    CH3  CH3 环己基 理论值：H:10.12,C:60.24,N:6.39,Cl:15.96实测值：H:10.11,C:60.30,N:6.37,Cl:15.96
    Bn  H 呋喃基 理论值：H:7.49,C:62.43,N:5.20,Cl:12.99实测值：H:7.48,C:62.37,N:5.21,Cl:13.01
    Bn  H 吡咯基 理论值：H:7.89,C:62.66,N:10.44,Cl:13.04实测值：H:7.91,C:62.58,N:10.45,Cl:13.03
    ph  H 叔丁基 理论值：H:8.36,C:64.70,N:5.81,Cl:14.50实测值：H:8.34,C:64.68,N:5.84,Cl:14.52
    H2Nph  H  CH3 理论值：H:7.06,C:56.05,N:13.08,Cl:16.33实测值：H:7.08,C:56.00,N:13.07,Cl:16.35
    H2Nph  H  ph 理论值：H:6.21,C:65.19,N:10.14,Cl:12.67实测值：H:6.20,C:65.09,N:10.18,Cl:12.68
    (H2N)2ph  H  CH3 理论值：H:5.37,C:53.32,N:18.67,Cl:15.54实测值：H:5.37,C:53.28,N:18.69,Cl:15.56
    CH3NHph  H (CH3O)2ph 理论值：H:7.29,C:67.89,N:8.80,Cl:10.99实测值：H:7.30,C:67.79,N:8.84,Cl:10.97
    环己基  H  CH3Oph 理论值：H:8.01,C:62.35,N:4.28,Cl:10.69实测值：H:8.04,C:62.20,N:4.29,Cl:10.67
    C6H13  H (CH3S)2ph 理论值：H:7.81,C:56.49,N:3.88,Cl:14.11,S:17.11实测值：H:7.69,C:56.50,N:3.88,Cl:14.15,S:17.14
                            实施例3
在一个50ml的园底烧瓶中，加入一电磁搅拌珠，加入120mgN-苄基-1-苯基-2-氯-3-羟基丙胺，173mg氢氧化钠，14ml甲醇，7ml水，室温搅拌20小时，浓缩后，用乙醚萃取(20ml×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20ml×3)，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得到产物N-苄基-2,3-环氧丙胺101mg(产率：98％)。
1HNM(300MHz,CDCl3,ppm):7.3-7.4(m.10H),3.8(m,1H),3.75(d,1H),3.4-3.7(dd,2H),3.2(m,2H),2.9(br,1H)
Ms(M:239):91(100),196(76.54),197(12.69),92(10.34),65(8.20),148(7.53),118(6.79),194(4.49)
IR(cm-1):3450(-OH)
高分辨：理论值：239.3171,实测值：239.1319
                          实施例4
在一50ml的园底烧瓶中，放入一电磁搅拌珠，加入120mgN-苄基-1-苯基-2-氯-3-羟基丙胺，222mg氯化铜，173mg氢氧化钠，7ml水，室温搅拌20小时，浓缩后，用乙醚萃取(20ml×3)，有机相用饱和食盐水洗涤(20ml×3)，无水硫酸镁干燥减压蒸去溶剂，得到产物N-苄基-2-苯基-3-羟甲基环丙烷101mg(产率：98％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3,ppm):7.3-7.6(m.10H),4.1(m,1H),3.9(m,2H),3.6(t,1H),3.4(d,1H),2.7(t,1H)
Ms(M:239):91(100),194(34.23),92(24.24),195(23.11),149(21.70),146(13.86),118(12.83),120(9.5)
IR(cm-1):3451(-NH)
高分辨：理论值：239.3171，实测值：239.1273

Claims (8)

1．一种1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物，其特征是具有如下分子式1A：其中R1或R2=H、C1-8的烷基、环己基、芳烷基或芳基，R3=C1-10的烷基、环己基、芳基、芳烷基或杂芳基，所述的芳基是1B或1C：
Figure C9611660600022
其中R4或R5=H、C1-4的烷基、NH2或C1-8的仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巯基，所述的芳烷基是苄基、苯乙基，所述的杂芳基等于吡啶基、吡咯基或呋喃基。
2．一种如权利要求1所述的1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物，其特征是所述的化合物中：R1=H、R2=苄基、H,R3=苯基、苄基、甲基。
3．一种如权利要求1所述的1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类的化合物的制备方法，其特征是在有机溶剂中，1-取代的烯丙基胺、催化剂、氧化剂和水的摩尔比例依次为：1∶0.005-1∶0.2-5∶0.5-100，反应液PH值为1-7，反应温度为0-80℃，反应1-60小时，所述的1-取代的烯丙基胺分子式为1D，如下所述：
Figure C9611660600023
其中R1或R2=H、C1-8的烷基、环己基、芳基或芳烷基，R3=C1-10的烷基、环己基、芳基、芳烷基或杂芳基，所述的芳基是1B或1C，其中1B、1C如下：
Figure C9611660600024
R4或R5=H、C1-4的烷基、NH2或C1-8的仲胺基、C1-3的烷氧基或烷巯基，所述的芳烷基是苄基、苯乙基，所述的杂芳基等于吡啶基、吡咯基或呋喃基，所述的氧化剂是氯化铜或者氯化铁，所述的催化剂是M2PdCl4，其中M=Li,Na,K,Cs。
4．一种如权利要求3所述的1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类的化合物的制备方法，其特征是所述的1-取代的烯丙基胺、催化剂、氧化剂和水的摩尔比例为1∶0.01-0.2∶1-5∶1-10。
5．一种如权利要求3所述的1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物的制备方法，其特征是反应温度为10-50℃。
6．一种如权利要求3所述的1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物的制备方法，其特征是反应时间为5-30小时。
7．一种如权利要求3所述的1-取代-2-氯-3-羟基丙胺类化合物的制备方法，其特征是反应时加入有机酸或无机酸。
8．一种如权利要求1或2所述的化合物的用途，其特征是用于合成2,3-环氧-1-取代丙胺类化合物或2-取代-3-羟甲基氮杂环丙烷类化合物。
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