CN107141337B - 一种具有抗肝癌活性的美蠊肽b及其应用 - Google Patents
一种具有抗肝癌活性的美蠊肽b及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种具有抗肝癌活性的美蠊肽B及其应用，属于医药技术领域。所述具有抗肝癌活性的美蠊肽B，具有如序列表SEQ ID No.1所示的氨基酸序列。所述美蠊肽B在制备预防和/或治疗肝癌的药物中的应用。所述美蠊肽B能有效抑制肝癌细胞的增殖和迁移，并且抑制强度随着美蠊肽B的浓度增加而增大。与其他美洲大蠊提取物相比，美蠊肽B抑制HepG2增殖的作用具有明显的优势；与沙利度胺阳性对照相比，美蠊肽B具有相同或相似的抗肝癌作用。本发明提供的美蠊肽B为多肽，能够方便经济地以人工合成方式大量生产，从而摆脱活性物质来源的限制，能够满足市场和生产的需求。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有抗肝癌活性的美蠊肽B及其应用。
背景技术
目前，由于工业发展带来的环境污染等问题，人类的生存环境质量不断下降，肿瘤疾病的发病率和致死率也不断上升，严重威胁人们的健康和生活。癌症的发生与多种原因影响，例如环境污染、化学污染、电离辐射、自由基毒素或微生物及其代谢毒素等致癌物的影响，也可能受机体自身的影响，例如遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等也会导致正常细胞发生癌变。国际抗癌联盟发布的数据，世界范围内癌症死亡比艾滋病、疟疾和结核病的总数还要多，如果不开发有效药物，癌症死亡人数将到2030年达到1700万。
目前，世界范围内还没有开发出针对肝癌的特效药物，采取预防和治疗的手段，预防措施有定期体检，治疗一般临床上采用化疗，不仅患者痛苦而且康复情况也不乐观。虽然市场上一些抗癌药物，但是由于价格昂贵，副作用较强、疗效不明显等原因未能得到医药领域的广泛使用。
美洲大蠊，俗称蟑螂，其应用于药物中最初是利用其抗菌特性，例如，蓝江林等人报道从美洲大蠊中提取分离的抗菌肽对大肠杆菌有抑菌作用[蓝江林,周先治,卓侃,等，美洲大蠊(Periplaneta americana L.)抗菌肽杀菌作用初步观察，福建农林大学学报(自然科学版)，2004，33(2):166.]。近年来，随着人们对蟑螂进一步研究，发现蟑螂提取物具有抗肿瘤方面的应用，例如陈利铭等人报道蟑螂提取物AT2在抗肿瘤作用中的研究，药理实验表明：AT2具有抗肿瘤活性，能增强小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能，并能使脾脏重量增加，在体外可增加T淋巴细胞对Con A的转化反应(陈利铭，蟑螂提取物AT2抗癌作用的临床及实验研究，中西医结合杂志，1986，(11):648)。
尽管现有技术中公开了蟑螂中存在有效抗癌的活性成分，但是成功分离纯化的抗癌活性成分种类较少，现有技术中大部分是研究美洲大蠊中活性物质的提取方法，例如用醇水混合溶剂提取美洲大蠊虫体具有抗肿瘤(CN 101057872；ZL 200710067706.X；ZL200810059054.X)和体外抗单纯疱疹病毒的功效(ZL 200810060885.9)；以及用滤孔小于5000道尔顿(即<5KDa)的超滤膜进行分离，能得到新的抗单纯疱疹病毒和光谱抗菌活性部位(ZL 201210137422.4；ZL 201210137410.1)。这些提取物对进一步制备抗癌药物存在较大影响，例如提取物中的杂质容易引起超敏反应，限制了用药的途径，同时进一步分离纯化还会大大降低药物的疗效。因此，目前对美洲大蠊中单一成分的活性物质的研究不多，远远不能满足医药市场的需求。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种具有抗肝癌活性的美蠊肽B及其应用，不仅具有抗肝癌活性，而且还能够方便经济地以人工合成方式大量生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种具有抗肝癌活性的美蠊肽B，具有如序列表SEQ IDNo.1所示的氨基酸序列。
本发明还提供了所述的美蠊肽B在制备预防或治疗肝癌的药物中的应用。
优选的，所述美蠊肽B通过抑制VEGF蛋白的表达从而抑制血管生成和/或肿瘤生长、转移，达到抗肝癌的目的。
优选的，药物的剂型为注射剂或冻干粉。
优选的，所述注射剂包括美蠊肽B和药用辅料。
优选的，所述注射剂中美蠊肽B的质量浓度为6.25～200μg/mL。
优选的，所述注射剂中美蠊肽B的质量浓度为25～150μg/mL。
优选的，所述药用辅料为质量浓度0.9％的氯化钠溶液。
本发明提供了一种具有抗肝癌活性的美蠊肽B，具有如序列表SEQ ID No.1所示的氨基酸序列。所述美蠊肽B能有效抑制肝癌细胞HepG2的细胞增殖和迁移，并且抑制强度随着美蠊肽B的浓度增加而增大。与其他美洲大蠊提取物(醇提物脱脂膏和大孔树脂60％醇水洗脱部位CⅡ-3)相比，美蠊肽B抑制HepG2增殖的作用具有明显的优势；与沙利度胺阳性对照相比，美蠊肽B具有相同或相似的抗肝癌作用。本发明提供的美蠊肽B为多肽，能够方便经济地以人工合成方式大量生产，从而摆脱活性物质来源的限制，能够满足市场和生产的需求。
本发明提供的所述的美蠊肽B在制备预防或治疗肝癌的药物中的应用。本发明提供的应用没有发现有毒副作用；具有用量小、安全、长期稳定，机体无排除反应等优点。
附图说明
图1为实施例3中美蠊肽B对HepG2划痕愈合率情况；
图2为对比例3中CⅡ-3对HepG2划痕愈合率情况；
图3为对比例4中脱脂膏对HepG2划痕愈合率情况。
具体实施方式
本发明提供了一种具有抗肝癌活性的美蠊肽B，具有如序列表SEQ ID No.1所示的氨基酸序列。
本发明中，所述具有抗肝癌活性的美蠊肽B的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员所熟知的多肽合成方法即可。本发明实施例中，所述美蠊肽B的来源委托生工生物工程(上海)股份有限公司按照SEQ ID No.1所示的氨基酸序列合成。
本发明还提供了所述的美蠊肽B在制备预防或治疗抗肝癌的药物中的应用。
本发明中，所述美蠊肽B抗肝癌的机理：通过抑制VEGF蛋白的表达从而抑制血管生成和/或肿瘤生长、转移，达到抗肝癌的目的。
本发明中，药物的剂型优选为注射剂或冻干粉。
本发明中，所述注射剂优选包括美蠊肽B和药用辅料。
本发明中，所述注射剂中美蠊肽B的质量浓度优选为6.25～200μg/mL，更优选为25～150μg/mL，最优选为50μg/mL。
本发明中，所述药用辅料优选为质量浓度的0.9％的氯化钠溶液。
本发明中，所述注射剂的制备方法没有特殊限制，采用本领域技术人员所熟知的注射剂的制备方法即可。
本发明中，所述注射剂的注射剂量为250～2000mL/d，更优选为500mL/d。所述注射剂的注射间隔时间优选为6～36h，更优选为24h。
本发明中，所述冻干粉使用时，优选配置成的注射液中美蠊肽B的质量浓度优选为6.25～150μg/mL，更优选为25～100μg/mL，最优选为50μg/mL。
下面结合实施例对本发明提供的一种具有抗肝癌活性的美蠊肽B及其应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
美蠊肽B是存在于美洲大蠊药材中。所述美蠊肽B的提取方法包括以下步骤：将美洲大蠊药材经溶剂提取后，再经大孔树脂吸附、葡聚糖凝胶柱层析、高效液相色谱技术等反复提取分离后，得到含有美蠊肽B的样品。
委托生工生物(上海)公司制备美蠊肽B，用于药效学评价试验。所述美蠊肽B的理化性质如下：
| 氨基酸残基个数: | 8 |
| 1字符: | DDLRGDND |
| 3字符: | Asp-Asp-Leu-Arg-Gly-Asp-Asn-Asp |
| 分子量: | 918.87g/mol |
| 等电点: | 3.4 |
| pH＝7时的净电荷: | -3.0 |
| 平均亲水性: | 1.7 |
| 亲水残基比例: | 75％ |
将美蠊肽B的氨基酸序列送入NCBI数据库进行相关性比对检索鉴定。NCBI BLAST在线序列比对软件(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)搜索比对结果显示：与美蠊肽B最近似的为一个假设的氨基酸序列(hypothetical protein PGTG_10243)，且最高得分(Score)＝26.5，而最小期望值(E Valve)＝133；结果显示数据库中并没有与美蠊肽B同源性高的多肽或蛋白质，即没有检索到与之相匹配的多肽，显示美蠊肽B应该为一种未报道的新多肽。
得到的多肽经过注射用水配置成浓度为1mg/mL的母液，保存于4℃环境中，实验时用培养基将药物母液稀释到所需浓度即可。
实施例2
1、人肝癌HepG2细胞株的细胞培养
人肝癌HepG2细胞株采用含10％的胎牛血清的高糖DMEM完全培养基，置于5％CO2、37℃培养箱中培养，取对数生长期的细胞进行实验。
2、MTT法检测用药后人肝癌细胞HepG2细胞存活率
HepG2细胞种板(1×105mL-1，100μL)接种于96孔板，培养24h。配置成浓度为200μg/mL的美蠊肽B溶液，用上述浓度的美蠊肽B溶液进行干预，每个浓度设6个复孔，每孔200μL，同时设置沙利度胺(浓度为100μg/mL，200μg/mL)阳性对照组和空白对照组，继续培养24h。用酶联免疫检测仪在490nm检测各孔吸光度值A。按下式计算细胞抑制率。细胞抑制率IR(％)＝[1-A加药组/A空白对照组]×100％。
3、统计学分析
数据处理采用SPSS17.0统计软件和OriginPro8.6作图软件，计量资料以均数±标准差(±s)表示，比较采用单因素方差分析或重复测量设计的方差分析；P<0.05为差异有统计学意义。
对比例1
以美洲大蠊CⅡ-3(即美洲大蠊醇提物经大孔树脂吸附、60％乙醇水洗脱的活性部位，黄褐色冻干粉末)(大理大学刘光明教授提供)替换实施例2中的美蠊肽B溶液，将CⅡ-3浓度设置为高剂量组(200μg/mL)，按照实施例2的方法处理HepG2细胞，计算抑制率。
对比例2
以美洲大蠊脱脂膏(即美洲大蠊醇提物经高温脱脂而得，褐色粘稠膏状)(大理大学刘光明教授提供)替换实施例2中的美蠊肽B溶液，将脱脂膏浓度设置为高剂量组(200μg/mL)，按照实施例2的方法处理HepG2细胞，计算抑制率。
实施例2、对比例1和对比文件2的抑制率结果见表1。
表1美蠊肽B以及阳性对照对HepG2细胞增殖的影响(
n＝3)
各组培养24、48和72h的细胞抑制率比较，采用重复测量数据的方差分析，结果：①不同时间点测量的抑制率比较，差异有统计学意义(F＝4247.101，P＝0.000)；②不同药物处理后的抑制率比较，差异有统计学意义(F＝2460.773，P＝0.000)；③各组的细胞抑制率变化趋势有差异(F＝85.030，P＝0.000)。100μg/mL和200μg/mL的沙利度胺对HepG2细胞的增殖抑制率亦呈时间依赖关系，其中以72h抑制率为最高。各药之间作用比较，美蠊肽B抑制HepG2增殖的作用优于脱脂膏和CⅡ-3，相较于脱脂膏，美蠊肽B抑制率最高提高了42.20％，相较于CⅡ-3，美蠊肽B抑制率最后提高了69.80％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
SEQUENCE LISTING
<110> 大理大学
<120> 一种具有抗肝癌活性的美蠊肽B及其应用
<130> 2017
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Asp Asp Leu Arg Gly Asp Asn Asp
1 5
Claims (6)
1.美蠊肽B在制备预防和/或治疗肝癌的药物中的应用，所述美蠊肽B的氨基酸序列如序列表SEQ ID No.1所示。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，药物的剂型为注射剂或冻干粉。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述注射剂包括美蠊肽B和药用辅料。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述注射剂中美蠊肽B的质量浓度为6.25～200μg/mL。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述注射剂中美蠊肽B的质量浓度为25～150μg/mL。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药用辅料为质量浓度为0.9％的氯化钠溶液。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 美洲大蠊提取物对人肝癌HepG2细胞的作用机制研究;张蕊等;《中国现代医学杂志》;20170623;第27卷(第12期);第12期 * |
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|---|---|
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