CN107118198B - 兼有抗癌作用和荧光性能的罗丹明b衍生物及其制备方法 - Google Patents

兼有抗癌作用和荧光性能的罗丹明b衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种兼有抗癌作用和荧光性能的罗丹明B衍生物及其制备方法；罗丹明B先与1,6‑己二醇反应得到罗丹明B己二醇，罗丹明B己二醇再与过量的二氯乙酰氯发生酯化反应生成罗丹明B己二醇二氯乙酸酯。罗丹明B己二醇二氯乙酸酯不仅有强烈的荧光，其体外癌细胞抑制实验表明，对黑色素瘤细胞具有良好的抑制活性，有望被开发为能利用其荧光进行癌细胞体内跟踪监测的抗癌药物，具有较大的应用前景。

Description

兼有抗癌作用和荧光性能的罗丹明B衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于亲脂性阳离子抗癌药物制备领域，具体涉及一种兼有抗癌作用和荧光性能的罗丹明B衍生物及其制备方法。
背景技术
亲脂性阳离子是一类针对癌细胞线粒体膜电位(约170mV)高于正常细胞(约110mV)而设计的抗癌药物，它们能选择性富集于癌细胞线粒体，降低癌细胞线粒体膜电位，破坏癌细胞线粒体供能途径，罗丹明是这类药物最著名的代表。但亲脂性阳离子单独作为抗癌药物普遍具有活性不足的缺点，罗丹明自身对许多癌细胞的IC50都在50μM以上，无法单独成药，只能作为其它药物靶向线粒体的载体。
为了提高罗丹明的抗癌活性，需要为它引入其它抗癌药效团。癌细胞除了线粒体膜电位高以外，还倾向于利用糖酵解供能，这就是著名的“Warburg effect”(瓦博格效应)。本申请在罗丹明衍生物上引入二氯乙酸酯基团，二氯乙酸酯水解后可释放出二氯乙酸。二氯乙酸是典型的糖酵解抑制剂，可抑制丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)活性。PDK是丙酮酸脱氢酶(PDH)抑制剂，当PDH被抑制时，丙酮酸即难以进入线粒体发生氧化磷酸化，被迫转向糖酵解途径。所以二氯乙酸抑制PDK可以激活PDH，使更多的丙酮酸转向氧化磷酸化，从而抑制癌细胞的糖酵解。本发明的罗丹明己二醇二氯乙酸酯，可同时破坏癌细胞的线粒体供能途径和糖酵解供能途径，从而显示较高的抗癌活性。同时，本申请的化合物具有强烈亮红色荧光，有利于今后药物在细胞体内的跟踪检测，具有较好的应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兼有抗癌作用和荧光性能的罗丹明B衍生物及其制备方法，通过在罗丹明B分子中引入一个二氯乙酸酯基团，以便水解后产生二氯乙酸作为糖酵解抑制剂，从而在保持罗丹明B高荧光性能的基础上大大提高了其抗癌活性。该衍生物合成路线简单，便于产业化生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种兼有抗癌作用和荧光性能的罗丹明B衍生物，其结构式如下：
。
所述兼有抗癌作用和荧光性能的罗丹明B衍生物的制备方法，其合成路线如图1所示，具体包括以下步骤：
1）罗丹明B己二醇单酯的合成：罗丹明B (960mg, 2.01 mmol)溶于15 mLCH2Cl2，室温下加入二环己基二亚胺 (420mg，2.04mmol)，室温搅拌1h；再加入1，6-己二醇(240mg，2.03mmol)和4，4-二甲氨基吡啶(248mg，2.03mmol)，室温下搅拌反应24h；反应后不除去溶剂，湿法上样，先用二氯甲烷/乙醇=40:1(v:v)洗脱小极性成分，再用二氯甲烷/乙醇=20:1(v:v)洗脱具有强烈紫红色亮荧光成分，旋蒸除去溶剂，得紫红色粘稠固体，即罗丹明B己二醇单酯；
2）罗丹明B己二醇二氯乙酸酯的合成：罗丹明B己二醇单酯 (300 mg，0.52 mmol)溶于15 mL 丙酮，加入K2CO3 (70mg，0.51mmol)，室温下搅拌0.5h；然后加入二氯乙酰氯(200μL，306mg，2.1mmol，过量)，室温下反应3h；然后湿法上样，硅胶柱层析，二氯甲烷/乙醇梯度=40:1(v:v)将小极性物质冲洗下来，再用二氯甲烷/乙醇=20:1(v:v)洗脱具有强烈紫红色亮荧光成分，旋干得紫红色黏稠固体，即罗丹明B己二醇二氯乙酸酯。
所述兼有抗癌作用和荧光性能的罗丹明B衍生物对黑色素瘤细胞（例如A375）具有良好的抑制活性，且具有强烈荧光，有望被开发为具有良好抗癌活性且容易被跟踪监测的抗癌药物，具有良好应用前景。
本发明的显著优点在于：
本发明合成的兼有抗癌作用和荧光性能的罗丹明B衍生物，在保持罗丹明B强烈荧光的同时，通过引入糖酵解抑制剂，能同时破坏癌细胞的线粒体供能途径和糖酵解途径，从而能较好地抑制癌细胞活性；而且由于罗丹明和二氯乙酸这两个药效团自身的毒性较低，能保证本申请化合物罗丹明B己二醇二氯乙酸酯的毒性较低，增加其应用价值。
附图说明
图1 罗丹明己二醇二氯乙酸酯的合成路线；
图2罗丹明B和罗丹明B己二醇二氯乙酸酯的荧光发射光谱。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
罗丹明B己二醇二氯乙酸酯的制备方法，具体步骤为：
1）罗丹明己二醇1的合成
于50mL三口圆底烧瓶中，加入罗丹明B 960mg (2.01mmol)，二氯甲烷15mL作溶剂，室温下加入二环己基二亚胺420mg (2.04mmol)，室温搅拌约反应1h；再加入己二醇240mg(2.03mmol)，加入4,4-二甲氨基吡啶248mg (2.03mmol)，室温下反应24h；LC-MS检测发现量最多的一带即为目标产物，最后一带为己二醇双羟基酯化物质。后处理：不必除去溶剂直接湿法上样。硅胶柱层析，二氯甲烷 (DCM) /乙醇 (EtOH)混合溶剂进行梯度洗脱，先用40:1将小极性物质冲洗下来，换至20:1，洗脱紫红色最浓一带即为产物，旋干得紫红色黏稠固体。TLC为特征尖峰，紫红色荧光强烈。Rf = 0.15 (DCM/EtOH = 20:1)。罗丹明B：Rf=0.05(DCM/EtOH=20:1)。
产率70.0%；1HNMR(CDCl3,400MHz) δ: 8.221 (d, J=7.6Hz, 1H, Ar-H),7.705(m, 2H, Ar-H), 7.201 (d, J=7.2Hz, 1H, Ar-H), 7.020 (d, J=9.6Hz, 2H, Ar-H),6.854 (m, 2H, Ar-H), 6.781 (d, J=1.6Hz, 2H, Ar-H), 3.896 (t, 2H, ArCOOCH2(CH2)4 CH2OH), 3.577 (q, J=6.8Hz, 8H, ArN(CH2CH3)2) , 3.483 (t, J=6.0Hz, 2H,ArCOOCH2(CH2)4 CH2OH), 1.370 (m, 4H, ArCOOCH2(CH2)2(CH2)2CH2OH), 1.252 (t, J=6.8Hz, 12H, ArN(CH2CH3)2)，1.128 (m, H, ArCOOCH2(CH2)2(CH2)2CH2OH); 13CNMR (100MHz, CDCl3)δC:165.282, 158.600, 157.654, 155.493, 133.093, 132.89, 131.381,131.235, 130.324, 130.039, 114.246, 113.421, 96.325, 65.773, 61.954, 53.581,46.170, 32.433, 28.280, 25.709, 25.493; LC-MS (ESI), m/z：543.52 (M-Cl)+;HRMS, m/z : 543.3226 (M-Cl)+ , C34H43N2O4 +计算值：543.3223.
2）罗丹明己二醇二氯乙酸酯2的合成
于50mL三口圆底烧瓶中，加入罗丹明己二醇1 300mg (0.52mmol)，丙酮15mL作溶剂，室温下加入碳酸钾70mg (0.51mmol)，室温搅拌0.5h；再加入二氯乙酰氯200微升(306mg, 2.1mmol, 过量)，室温下反应3h；后处理：不必除去溶剂直接湿法上样；硅胶柱层析，二氯甲烷 (DCM) /乙醇 (EtOH)混合溶剂进行梯度洗脱，40:1将小极性物质冲洗下来，换至20:1，洗脱紫红色最浓一带即为产物，旋干得紫红色黏稠固体。TLC为特征尖峰，紫红色荧光强烈。与原料无明显外观差异。Rf = 0.15 (DCM/EtOH=20:1)。
产率50.3%；HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.223 (d, J=6.0Hz, 1H, Ar-H), 7.743(m, 2H, Ar-H), 7.231 (d, J=7.2Hz, 1H, Ar-H), 7.022 (d, J=9.6Hz, 2H, Ar-H),6.815 (m, 4H, Ar-H), 5.889 (s, 1H, COCHCl2), 4.154 (t, 2H, ArCOOCH2(CH2)4CH2OH), 3.949 (t, J=6.0Hz, 2H, ArCOOCH2(CH2)4 CH2OH), 3.568 (t, J=6.8Hz, 8H,ArN(CH2CH3)2), 1.967 (m, 2H, ArCOOCH2(CH2)(CH2)2CH2CH2OH), 1.601(m,4H,ArCOOCH2(CH2)(CH2)2CH2CH2OH),1.403(m,2H, ArCOOCH2(CH2)(CH2)2CH2CH2OH), 1.254 (t, J=6.8Hz,12H, ArN(CH2CH3)2); 13CNMR: δC: (400 MHz, CDCl3) 165.098, 164.549, 158.958,157.741, 155.543, 135.161, 133.424, 133.057, 131.315, 130.443, 130.210,130.027, 124.998, 114.157, 113.520, 96.327, 67.344, 65.430, 64.376, 46.103,29.648, 28.141, 28.019, 26.368, 25.277, 25.173,23.421, 22.638; LC-MS (ESI),m/z：653.50 (M-Cl)+; HRMS, m/z：653.2553 (M-Cl)+, H36H43Cl2N2O5 +计算值: 653.2549.
应用实施例1
罗丹明B己二醇二氯乙酸酯荧光发射性能测试
用光谱级乙腈溶剂将罗丹明B和实施例1合成的罗丹明B己二醇二氯乙酸酯分别溶解，均配制成5.0×10-5 mol/L的乙腈溶液。在室温下进行200-800 nm范围紫外吸收扫描，寻找罗丹明B和罗丹明B己二醇二氯乙酸酯的紫外-可见吸收峰。最终选择有较强吸收峰且波长较长的570 nm 和510 nm分别作为罗丹明B和罗丹明B己二醇二氯乙酸酯的最佳激发波长，激发狭缝均为2.5 nm，发射狭缝均为5.0 nm，进行荧光测试，结果如图2所示。图中Rhodamine B即罗丹明B, Rhodamine B derivative 即罗丹明B己二醇二氯乙酸酯。
从图2可见，罗丹明己二醇二氯乙酸酯和罗丹明B一样，具有明显的荧光发射能力，两者均发射亮红色荧光，荧光强度相差不大，表明罗丹明己二醇二氯乙酸酯基本上保留了罗丹明的荧光发射能力。
应用实施例2
罗丹明B己二醇二氯乙酸酯对黑色素瘤细胞增殖抑制实验
将罗丹明B己二醇二氯乙酸酯作为受试药物，用培养基将药物稀释；将黑色素瘤细胞(A375)的密度调整为1×105个/mL，接种于96孔板，每孔100μL，置37℃、5% CO2培养箱中培养24 h；移去旧的培养基，加入受试药物，每孔100μL，另设空白对照组，每组设3个复孔。药物作用24h后，吸弃含药培养基，于每孔中加入1640培养基100μL，再加入MTT溶液10μL，继续孵育4h，终止培养；小心吸弃96孔板孔内上清液，每孔加入100μL DSMO，振荡10min，在酶标仪上于570nm波长处测定各孔光吸收值（OD值），计算半数抑制浓度IC50值。结果如表1所示。
表1 罗丹明B己二醇二氯乙酸酯对黑色素瘤细胞A375的抑制活性(IC50, μmol/L)
实验结果表明，罗丹明己二醇二氯乙酸酯对黑色素瘤细胞表现出了良好的抗癌活性。众所周知，罗丹明自身的抗癌活性不足，无法单独成药。但罗丹明能够富集于癌细胞线粒体，破坏癌细胞的线粒体供能，而罗丹明己二醇二氯乙酸酯可以水解产生二氯乙酸，二氯乙酸是糖酵解抑制剂，可以破坏癌细胞的糖酵解供能途径。但是糖酵解抑制剂自身抗癌活性也不足，同罗丹明一样无法单独成药。本申请将罗丹明基团与二氯乙酸酯基团进行拼合，可以使所合成化合物同时破坏癌细胞的线粒体供能途径和糖酵解供能途径，从而具备了单独成药的能力。而且罗丹明己二醇二氯乙酸酯还保持了罗丹明的荧光发射能力，使得药物可应用于在癌细胞体内的跟踪监测，加大了药物的应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (4)

1.一种兼有抗癌作用和荧光性能的罗丹明B衍生物，其特征在于：其结构式如下：
。
2.一种制备如权利要求1所述的兼有抗癌作用和荧光性能的罗丹明B衍生物的方法，其特征在于：将罗丹明B与1,6-己二醇在脱水剂和催化剂存在下发生酯化反应，得到罗丹明B己二醇单酯；罗丹明己二醇单酯再在K2CO3存在下与二氯乙酰氯发生酯化反应，得到罗丹明B己二醇二氯乙酸酯。
3.根据权利要求2所述的制备兼有抗癌作用和荧光性能的罗丹明B衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1）罗丹明B己二醇单酯的合成：将2.01 mmol罗丹明B溶于15 mLCH2Cl2，室温下加入2.04mmol二环己基二亚胺，室温搅拌1h；然后再加入2.03mmol 1,6-己二醇和2.03mmol 4,4-二甲氨基吡啶，室温下搅拌反应24h；反应后不除去溶剂，湿法上样，先用体积比为40:1的二氯甲烷/乙醇洗脱液洗脱小极性成分，再用体积比为20:1的二氯甲烷/乙醇洗脱液洗脱具有强烈紫红色亮荧光成分，旋蒸除去溶剂，得紫红色粘稠固体，即罗丹明B己二醇单酯；
2）罗丹明B己二醇二氯乙酸酯的合成：0.52 mmol罗丹明己二醇单酯溶于15 mL 丙酮，加入0.51mmol K2CO3，室温下搅拌0.5h；再加入2.1mmol二氯乙酰氯，室温下反应3h；然后湿法上样，硅胶柱层析，先用体积比为40:1的二氯甲烷/乙醇洗脱液将小极性物质冲洗下来，再用体积比为20:1的二氯甲烷/乙醇洗脱液洗脱具有强烈紫红色亮荧光成分，旋干得紫红色黏稠固体，即罗丹明B己二醇二氯乙酸酯。
4.一种如权利要求1所述的兼有抗癌作用和荧光性能的罗丹明B衍生物在制备兼具抑制癌细胞活性和对癌细胞进行体内跟踪监测的药物中的应用，其特征在于：所述的癌细胞为黑色素瘤细胞A375。
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