CN107108851B - 聚合物的动态脲键 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有动态脲键的聚合物，且更具体地涉及具有受阻脲键(HUB)的聚合物。本发明还涉及：(a)可延展的、可修复的且可重新编程的具有HUB的形状记忆聚合物，(b)可逆的或可降解的(例如，经由水解或氨解)具有HUB的直链、支链或网状聚合物，和(c)用于将HUB掺入这些聚合物的前体。HUB技术可应用于并整合入各种聚合物，诸如聚脲、聚氨酯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚胺和聚糖，以制备直链、支链和交联的聚合物。掺入HUB的聚合物可用于各种应用，包括塑料、涂料、粘合剂、生物医学应用，诸如药物递送系统和组织工程、环境相容性包装材料和4D打印应用。
Description
相关申请
本申请要求2014年10月28日提交的美国临时专利申请序列号62/069,384和2014年10月28日提交的美国临时专利申请序列号62/069,385的优先权，通过引用将其各自的公开内容全部并入本申请。
联邦资助说明(FEDERAL FUNDING LEGEND)
本发明使用美国国家科学基金会授予的资助号为CHE1153122的政府支持和美国国立卫生研究院颁发的院长创新奖(Director’s New Innovator Award)1DP2OD007246-01完成。政府对本发明具有一定的权利。
技术领域
本发明涉及具有动态键(dynamic bond)诸如动态脲键(dynamic urea bond)的聚合物，且更具体地涉及具有受阻脲键(HUB)的聚合物。本发明还涉及：(a)可延展的(malleable)、可修复的且可重新编程的、具有HUB的形状记忆聚合物，(b)可逆的或可降解的(例如，经由水解或氨解)、具有HUB的直链、支链或网状聚合物，和(c)用于将HUB掺入这些聚合物的前体。HUB技术可应用于并整合入各种聚合物，诸如聚脲、聚氨酯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚胺和聚糖，以制备直链、支链和交联的聚合物。掺入HUB的聚合物可用于各种应用，包括塑料、涂料、粘合剂、生物医学应用，诸如药物递送系统和组织工程、环境相容性包装材料和4D打印应用。
背景技术
在材料和聚合物科学中，需要开发具有期望的使用性能特征的聚合物材料，其也是可延展的、可修复的且形状可重新编程的(shape reprogrammable)。还需要开发可被降解或可逆解聚的聚合物。尽管形状记忆和自修复聚合物是已知的，但是许多这些聚合物不具有期望的性能和动态特性。例如，取决于共价交联的形成的许多形状记忆聚合物在通过共价交联设置永久形状之后不能被加工、重新编程或循环利用。对于可降解或可逆解聚的聚合物，这些聚合物通常缺乏期望的使用性能特征，并且太容易降解，或者在另一方面不能根据需要容易或快速地降解。
与由强的、不可逆共价键形成的且具有稳定的整体性质(bulk property)的聚合物不同，通过可逆非共价相互作用或共价键制备的聚合物表现出各种动态性质。可逆聚合物的动态特征已被用于设计自我修复、形状记忆和环境适应性材料。然而，非共价相互作用相对较弱，只有少量例外，诸如四重氢键、高价金属螯合和主-客体分子相互作用。相反的是，动态共价键通常具有较高的强度和更可控的可逆性。
酰胺键形成许多生物和商品聚合物的基本结构，例如尼龙和多肽，且因此是最重要的有机官能团之一。已经假设，由于氮原子上的单电子对和羰基p轨道上的π电子之间的共轭效应，酰胺键具有相对高的稳定性。反转酰胺键，即酰胺分解，通常需要极端条件，诸如高碱性或酸性条件和/或高温，或存在特殊试剂，诸如催化剂和酶。
引入大体积的取代基已经被理论化以产生空间位阻，从而妨碍酰胺键的轨道共平面性，这减小了共轭效应并由此削弱了羰基-胺相互作用。然而，从酰胺分解中解离的中间体将是烯酮，并且如果形成的话，通常反应性太呆而不能提供酰胺键的动态可逆形成。为了使羰基-胺结构可逆，要求解离的羰基结构在环境条件下是稳定的，但仍然具有与胺的高反应性。一种满足这些要求的此类官能团是可用于形成脲键合(linkage)的异氰酸酯基团。异氰酸酯在环境条件下通常是足够稳定的，并且可与胺快速反应形成脲键合，这是一种广泛用于合成聚脲和聚(尿烷-脲)的反应。因此，非常需要控制聚合物材料中这些脲键的可逆性和动力学(kinetics)。
许多目前可用的聚合物材料缺乏期望的性能特征和动态性质，因为难以从常规聚合物技术获得这些性能。例如，高度共价的交联网状聚合物通常缺乏在裂纹发展之后循环利用、加工和自我修复的能力。另一个实例，聚脲构成一类重要的聚合物，然而，聚脲通常具有非常稳定的键，不易溶解，且聚合后不能循环利用和再成型。
还需要开发用于生物医学应用的高性能聚合物，包括药物递送系统、用于组织再生的支架(scaffold)、外科缝线和临时医疗装置和植入物，其通常需要短的作用时间及使用后的完全降解和清除。另外，此类聚合物也可用于农业工业中的控制释放系统和可降解的、环境友好的塑料和包装材料。聚酯是最广泛使用的常规可水解材料。还已报道了带有原酸酯、缩醛、缩酮、缩醛胺、半缩醛胺、亚胺、磷酯和磷腈键的各种其它可水解的聚合物。然而，许多这些可水解的聚合物不具有性能特征和降解动力学的期望平衡
此外，随着3D打印技术日益增长的重要性，需要开发可用于此类应用的聚合材料。然而，一旦用3D打印机生产产品，产品通常缺乏所谓的4D特征，即其中产品可被进一步加工、操纵或成型。3D打印中使用的许多聚合材料缺乏这种进一步的4D特征。
除了这些挑战之外，在生产和使用产品方面存在着可持续性和环境管理工作(stewardship)的总体问题。非常需要开发具有期望使用性能特征的聚合物材料可，其为可生物降解的或可容易循环利用的。
参见H.Ying et al,Dynamic urea bond for the design of reversible andself-healing polymers,J.Nature Communications,5,3218，2014年2月5月出版，和归属于伊利诺伊大学董事会的PCT公开WO 2014/144539 A2，2014年9月18日公开，通过引用将这两篇文献全部并入本申请。
从上述可以看出，非常需要具有改进的聚合物。显然，持续需要开发具有期望的和受控的动态性质的新型聚合物，而不会损害其它使用性质。
我们惊奇地发现，HUB可用于制备可延展的、可修复的和可重新编程的形状记忆聚合物，以及可逆的或可降解的聚合物，诸如水可降解或可水解的聚合物。我们还惊奇地发现，可将HUB掺入一系列前体中，以提供制备这些聚合物的有效和灵活的手段，因为期望的聚合物可通过简单的组合由前体单体合成并且通常不需要催化剂。
附图简述
图1描绘了本发明的形状记忆聚合物(SMP)的形状记忆过程。聚合物材料以处于刚性形式的永久形状(左侧方框)开始。当聚合物加热到高于Tg(玻璃化转变温度)时，所述材料变得柔性且可拉伸，处于其柔性形状(顶部方框)。将聚合物材料冷却，低于其Tg将使其回到其永久形状。当处于柔性形状时，如果施加外力，材料将变形且可为重新编程的形状(右侧方框)。如果在施加力的同时将温度降低到Tg以下，则材料将转变为还是固定或刚性的临时形状，即临时固定形状(底部方框)，但具有与初始状态(即永久形状)不同的形状。如果然后除去力且将材料再加热到Tg以上，则材料将回到其柔性形状。应当注意，当材料在Tg以上时，材料将处于柔性状态并具有柔性形状，但其形状将与永久形状的相同。
图2描绘了用HUB聚合物制成的狗骨形状的聚合物材料。当狗骨被分开或切割时，从分解图可以看出聚合物的HUB可离解。这些键可重新关联，以修复或改造狗骨。
图3是受阻脲键(HUB)的水解机理的说明。脲键通过大体积的取代基诱导的键旋转和共轭效应的损失而不稳定。另外，就图3而言，R1和R2独立地选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H，及其组合。
图4A至4D描绘了含有HUB的模型化合物的动态和水解降解：图4A：与HUB的水解降解相关的参数；图4B：5种含有HUB的模型化合物的结构；图4C：图4B所示的5种含有HUB的模型化合物的结合常数(Keq)、解离速率(k-1)和水降解动力学；和图4D：示出图4B的化合物3的降解的代表性NMR谱。通过插图中所示的起始化合物和水解产物的峰的积分比来确定水解的百分比。
图5A至5C描绘了基于HUB的线性聚合物(pHUB)或聚合的HUB的水降解：图5A：通过混合二异氰酸酯和二胺显示4种不同类型的pHUB的合成；图5B：示出在37℃温育24h后，在H2O/DMF＝5:95中聚(6/9)和聚(7/9)水降解的GPC曲线图；和图5C：示出在37℃温育不同时间，在H2O/DMF＝5:95中图5A所示的4种聚合物分子量降低的图。
图6A至6D描绘了基于HUB的交联聚合物(pHUB)的水降解。图6A：三异氰酸酯和二胺在含有预先添加水的DMF中交联成有机凝胶；图6B：通过UV聚合合成基于脲的交联亲水性聚合物G1、G2和G3；图6C：从图6A的材料合成的有机凝胶在37℃温育24小时后倒入溶液中。图6D：浸泡在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中不同时间后，G1、G2和G3的重量变化。
发明内容
本发明涉及具有动态键诸如动态脲键的聚合物，且更具体地涉及具有受阻脲键(HUB)的聚合物。本发明还涉及：(a)可延展的、可修复的且可重新编程的、具有HUB的形状记忆聚合物，(b)可逆的或可降解的(例如，经由水解或氨解)、具有HUB的直链、支链或网状聚合物，和(c)用于将HUB掺入这些聚合物的前体。HUB技术可应用于并整合入各种聚合物，诸如聚脲、聚氨酯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚胺和聚糖，以制备直链、支链和交联的聚合物。掺入HUB的聚合物可用于各种应用，包括塑料、涂料、粘合剂、生物医学应用，诸如药物递送系统和组织工程、环境相容性包装材料和4D打印应用。
具体实施方式
本发明涉及一种包含来自以下重复单元的受阻脲键聚合物：(a)经受阻胺取代的单体，和(b)取代有两个或更多个异氰酸酯基团的交联试剂。
在一个方面，本发明涉及一种包含来自以下反应产物的受阻脲键聚合物：(a)经受阻胺取代的单体，和(b)取代有两个或更多个异氰酸酯基团的交联试剂。
在另一方面，本发明涉及一种聚合物，其中所述经受阻胺取代的单体选自丙烯酸酯、丁二烯、乙烯、降冰片烯、苯乙烯、氯乙烯、乙烯基酯、乙烯基醚及其组合。
在另一方面，本发明涉及一种经受阻胺取代的单体，使得氨基官能团不直接连接至芳族基团。换言之，其不是芳族胺。
在另一方面，本发明涉及一种聚合物，其中所述经受阻胺取代的单体选自
及其组合，其中R1、R2、R3和R4独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合；且M和X独立选自单键、(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基及其组合，其中当X连接至芳族环时其不是单键，例如在三种苯乙烯结构中。
在另一方面，本发明涉及一种聚合物，其中R1、R2和R3各自为甲基，R4选自H、甲基和乙基。
在另一方面，本发明涉及一种聚合物，其中R4选自H和甲基。
在另一方面，本发明涉及一种聚合物，其中R4为H。
在另一方面，本发明涉及一种聚合物，其中所述交联剂为OCN-Y-NCO，其中Y选自(C2-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基及其组合。
在另一方面，本发明涉及一种交联剂，使得异氰酸酯官能团不直接连接至芳族基团。换言之，其不是芳族异氰酸酯。
在另一方面，本发明涉及一种通过方法制备的受阻胺键聚合物，其包含：使(a)经受阻胺取代的单体，和(b)取代有两个或更多个异氰酸酯基团的交联试剂反应。
在另一方面，本发明涉及一种包含来自以下的重复单元的受阻脲键聚合物：(a)经异氰酸酯取代的单体，和(b)取代有两个或更多个受阻胺基团的交联试剂。
在另一方面，本发明涉及一种包含来自以下反应产物的受阻脲键聚合物：(a)经异氰酸酯取代的单体，和(b)取代有两个或更多个受阻胺基团的交联试剂。
在另一方面，本发明涉及一种聚合物，其中所述经异氰酸酯取代的单体选自丙烯酸酯、丁二烯、乙烯、降冰片烯、苯乙烯、氯乙烯、乙烯基酯、乙烯基醚及其组合。
在另一方面，本发明涉及一种经异氰酸酯取代的单体，其选自丙烯酸酯、丁二烯、乙烯、降冰片烯、苯乙烯、氯乙烯、乙烯基酯、乙烯基醚及其组合。
其中R4选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合。且M和X独立选自单键、(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基及其组合，其中当X连接至芳族环时其不是单键，例如在三种苯乙烯结构中。
在另一方面，本发明涉及一种聚合物，其中所述交联剂为
其中R1、R2和R3独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合；且X选自(C2-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基及其组合。应注意的是，在这种情况下，两个氮原子将被至少2个碳原子分开。
在另一方面，本发明涉及一种交联剂，使得氨基官能团不直接连接至芳族基团。换言之，其不是芳族胺。
在另一方面，本发明涉及一种聚合物，其中对于所述交联剂，R1、R2和R3各自为甲基。
在另一方面，本发明涉及一种通过方法制备的受阻脲键聚合物，其包含：使(a)经异氰酸酯取代的单体，和(b)取代有两个或更多个受阻胺基团的交联试剂反应。
在另一方面，本发明涉及一种包含来自以下的重复单元的受阻脲键聚合物：(a)经受阻胺取代的单体，其选自经受阻胺取代的羟基酸、经受阻胺取代的氨基酸和经受阻胺取代的环氧化物，和(b)取代有两个或更多个异氰酸酯基团的交联试剂。
在另一方面，本发明涉及一种包含来自以下反应产物的受阻脲键聚合物：(a)经受阻胺取代的单体，其选自经受阻胺取代的羟基酸、经受阻胺取代的氨基酸和经受阻胺取代的环氧化物，和(b)取代有两个或更多个异氰酸酯基团的交联试剂。
在另一方面，本发明涉及一种聚合物，其中所述经受阻胺取代的单体选自
及其组合，其中R1、R2、R3独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合；且X和L独立选自单键、(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基及其组合。
在另一方面，本发明涉及一种聚合物，其中R1、R2和R3各自为甲基。
在另一方面，本发明涉及一种聚合物，其中所述交联剂为OCN-X-NCO，其中X选自(C2-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基及其组合。
在另一方面，本发明涉及一种聚合物，其中当所述受阻胺单体为环氧化物时，所述聚合物进一步包含选自多臂胺(multi-arm amine)的重复单元。
在另一方面，本发明涉及一种通过方法制备的受阻胺键聚合物，其包含：(a)经受阻胺取代的单体在缩合聚合反应中反应，和(b)然后使所得缩合聚合物与取代有两个或更多个异氰酸酯基团的交联试剂反应。
在另一方面，本发明涉及一种受阻胺单体前体，其选自：
及其组合，其中R1、R2、R3和R4独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合；且M和X独立选自单键、(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基及其组合，其中当X连接至芳族环时其不是单键，例如在三种苯乙烯结构中。
在另一方面，本发明涉及一种高度交联的聚合物，其包含对应于下式(I)的受阻键官能团
其中X为O或S；Z为O、S或NR4；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合。
在另一方面，本发明涉及一种高度交联的聚合物，其中X为O。
在另一方面，本发明涉及一种高度交联的聚合物，其中Z为NR4。
在另一方面，本发明涉及一种高度交联的聚合物，其中R1、R2和R3各自为甲基。
在另一方面，本发明涉及一种高度交联的聚合物，其中R4选自H和甲基。
在另一方面，本发明涉及一种高度交联的聚合物，其中R4为H。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的、可延展的或可重新编程的聚合物，其包含对应于下式(I)的受阻键官能团
其中X为O或S；Z为O、S或NR4；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的、可延展的或可重新编程的聚合物，其中X为O。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的、可延展的或可重新编程的聚合物，其中Z为NR4。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的、可延展的或可重新编程的聚合物其中R1、R2、R3各自为甲基。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的、可延展的或可重新编程的聚合物其中R4选自H和甲基。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的、可延展的或可重新编程的聚合物其中R4为H。
在另一方面，本发明涉及一种可延展的聚合物，其包含对应于下式(I)的受阻键官能团
其中X为O或S；Z为O、S或NR4；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合。
在另一方面，本发明涉及一种可重新编程的聚合物，其包含对应于下式(I)的受阻键官能团
其中X为O或S；Z为O、S或NR4；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合；且其中所述聚合物的玻璃化转变温度为约20℃至约100℃。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物，其包含受阻键官能团(hinderedbond functional group)。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物，其包含对应于下式(I)的受阻键官能团
其中X为O或S；Z为O、S或NR4；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物，其中X为O。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物，其中R1、R2和R3各自为甲基。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物，其中Z为NR4。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物，其中R4选自H和甲基。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物，其中R4为H。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物，其包含对应于下式(II)的受阻键官能团
其中X为O或S；Z为O、S或NR4；且R1、R2、R3和R4独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物，其中X为O。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物其中R1、R2和R3各自为甲基。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物，其中Z为NR4。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物其中R4选自H和甲基。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物其中R4为H。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物，其包含对应于下式(III)的受阻脲键官能团
其中R1、R2、R3和R4独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物其中R1、R2和R3各自为甲基。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物其中R4为H。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物，其中所述受阻键或所述受阻脲键官能团的Keq小于1 x 106M-1且k-1大于0.1h-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物，其中所述聚合物在37℃和24小时显示出至少10％键水解。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物，其中所述聚合物在10天内在含水介质中显示出完全溶解。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的聚合物，其中所述溶解在正常室温发生。
在另一方面，本发明涉及一种可生物降解的包装材料，其包含可水解的聚合物。
在另一方面，本发明涉及一种药物递送系统，其包含可水解的聚合物。
在另一方面，本发明涉及一种医疗装置，其包含可水解的聚合物。
在另一方面，本发明涉及一种医疗装置，其中所述医疗装置为可植入的医疗装置。
在另一方面，本发明涉及一种外科缝线，其包含可水解的聚合物。
在另一方面，本发明涉及一种用于组织再生的支架，其包含可水解的聚合物。
在另一方面，本发明涉及一种制备包含受阻键官能团的可水解的聚合物的方法，其中所述受阻键官能团对应于下式(I)
其中X为O或S；Z为O、S或NR4；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合。
在另一方面，本发明涉及一种制备包含受阻键官能团的可水解的聚合物的方法，其中所述受阻键官能团对应于下式(II)
其中X为O或S；Z为O、S或NR4；且R1、R2、R3和R4独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合。
在另一方面，本发明涉及一种式(IV)的聚合物
其中每个X独立选自O或S；每个Z独立选自O、S或NR4；每个R1、R2、R3和R4独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合，以及它们的组合；L1和L2独立选自直链、支链或网状聚合物或小分子连接剂、(C2-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基及其组合；且n为约5至约500。
在另一方面，本发明涉及一种式(IV)的聚合物，其中X为O。
在另一方面，本发明涉及一种式(IV)的聚合物，其中R1、R2和R3各自为甲基。
在另一方面，本发明涉及一种式(IV)的聚合物，其中Z为NR4。
在另一方面，本发明涉及一种式(IV)的聚合物，其中R4选自H和甲基。
在另一方面，本发明涉及一种式(IV)的聚合物，其中R4为H。
在另一方面，本发明涉及一种式(V)的聚合物
其中每个R1、R2和R3独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合。L1和L2独立选自直链、支链或网状聚合物或小分子连接剂、(C2-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基及其组合；且n为约5至约500。
在另一方面，本发明涉及一种式(V)的聚合物，其中R1、R2和R3各自为甲基。
在另一方面，本发明涉及一种制备含有受阻胺官能团的聚合物的方法，其包括以下步骤：(a)使含有游离羟基或伯氨基的聚合物与二乙烯基砜反应，得到含醚或氨基取代的乙烯基砜的聚合物；和(b)使所得的含醚或氨基取代的乙烯基砜的聚合物与受阻伯氨基化合物反应，得到含有受阻胺官能团的聚合物。
在另一方面，本发明涉及一种方法，其还包括以下步骤：(c)使含有受阻胺官能团的所得聚合物与异氰酸酯交联剂反应。
在另一方面，本发明涉及一种制备含有受阻胺官能团的聚合物的方法，其包括以下步骤：(a)使含有烯丙基或苄基官能团的聚合物与受阻伯氨基化合物反应，得到含有受阻胺官能团的聚合物。
在另一方面，本发明涉及一种制备含有受阻胺官能团的聚合物的方法，其包括以下步骤：使含有以下官能团(A)的聚合物
其中R10和R11独立选自H或C1-C6直链、支链或环状烷基，与受阻伯氨基化合物反应，得到含有受阻胺官能团的聚合物。
在另一方面，本发明涉及一种制备含有受阻胺官能团的聚合物的方法，其包括以下步骤：使含有烯丙基或苄基官能团的聚合物与受阻伯氨基化合物反应，得到含有受阻胺官能团的聚合物，其中所述受阻胺官能团位于所述烯丙基或苄基官能团的烯丙位或苄位。
在另一方面，本发明涉及一种制备含有受阻胺官能团的聚合物的方法，其包括以下步骤：使含有伯氨基的聚合物与体积大或受阻的烷基化剂反应，得到含有受阻胺官能团的聚合物。
在另一方面，本发明涉及一种制备含有受阻胺官能团的聚合物的方法，其包括以下步骤：(a)使含有伯氨基的聚合物与酮或醛反应，得到经亚胺取代的聚合物；和(b)还原亚胺取代的聚合物，得到含有受阻胺官能团的聚合物。
定义
如本申请所用，以下术语，除非明确相反说明，具有指定的含义：
本申请所用的术语“大体积(的)(bulky)”是指具有空间位阻的基团或取代基，特别是如本申请所述，大体积基团在聚合物内提供动态交换。术语“大体积的”可应用于烷基、芳基、氨基或其它基团。示例性“大体积烷基”基团包括但不限于异丙基、叔丁基、新戊基和金刚烷基。示例性“大体积芳基”基团包括但不限于三苯甲基、联苯、萘基(naphthayl)、茚基、蒽基、芴基、薁基、菲基和芘基。示例性“大体积胺”基团包括但不限于取代有一个或多个大体积烷基或大体积芳基的叔胺，诸如两个叔丁基。示例性“大体积酰胺”基团包括但不限于与大体积胺偶联的羧基。
术语“动态键”或“动态键官能团”是指能可逆地形成和解离的键或化学基团或官能团。本申请所用的术语“动态脲键”是指能可逆地形成和解离的本申请聚合物的脲键。脲可由以下化学结构(i)表示：
应当认识到的是，脲表示由另一通式(ii)表示的其它含氧、氮和硫的变化形式的一个子集，其也被视为本发明的一部分：
其中X为O或S；Z为O、S或NR4，其中R4选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H及其组合。
本发明的受阻脲键和聚合物使得脲部分的一个或多个氮原子，例如如式(i)所示，或更通用的部分，例如如式(ii)所示，不直接键合至芳族部分。换言之，对于脲部分或更通用的部分，连接至羰基的一个或多个氮原子(或更通用部分的羰基等价物)也不直接连接至芳族部分。
本申请所用的术语“高度交联”是指被广泛交联的聚合物。在此类聚合物中，每个交联点之间的平均连接剂长度范围为1至约100个原子。
本申请所用的术语“受阻(的)”是指化学基团，诸如受阻键官能团。在本发明中，受阻键官能团包括被一个或多个大体积基团或取代基空间阻碍的本发明的脲键。此外，应认识到，可描述另外的取代基来侧接这些键，如式(I)进一步所示。
本申请所用的术语“受阻脲键”是指受到一个或多个大体积基团阻碍的本发明聚合物中的脲键。应认识到，“受阻脲键”表示被视为本发明的一部分的各种经氧、硫和氮取代的脲的子集。
本申请所用的术语“可水解的”意指受阻键或官能团(诸如受阻脲键)可在水存在下分解或进行水解。在其常用用途中，水解意指通过添加水来裂解化学键。在本发明中，受阻键可进行水解。
本申请所用的术语“可逆聚合物”是指具有嵌段或重复单元的聚合物，其含有能可逆地形成和解离的非共价键或动态共价键。
本申请所用的术语“自我修复”是指可逆聚合物的性质，其自主修补随时间由机械使用引起的损伤并基本上恢复其原始模量和强度。
本申请所用的术语“形状记忆聚合物”是指具有这样能力的聚合智能材料：从变形状态(即其临时形状)返回到由刺激(stimulus)或触发(trigger)引起的其原始或永久形状。
本申请单独使用或作为另一组的一部分使用的术语“酰基”表示通过从有机羧酸的基团COOH除去羟基形成的部分，例如RC(O)-，其中R为R1、R1O-、R1R2N-或R1S-，R1为烃基、杂取代的烃基或杂环，且R2为氢、烃基或取代的烃基。
本申请单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“酰基氧基”表示通过氧键结(O)键合的如上所述的酰基，例如RC(O)O-，其中R如连同术语“酰基”所定义。
术语“烷基”是指具有例如1-20个碳原子，通常为1-12、1-10、1-8、1-6或1-4个碳原子的支链或非支链烃。实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基(异丙基)、1-丁基、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、己基、辛基、癸基、十二烷基等。烷基可为未取代的或取代有例如下述取代基。烷基也可任选地部分或完全不饱和。因此，烷基的叙述包括烯基和炔基。烷基可为如上所述和例举的一价烃基，也可为二价烃基(即，亚烷基)。在一些实施方案中，“烷基”是指完全饱和的烷基。在其它实施方案中，“烷基”是支链或非支链的，并且是非环状的。
本申请所用的术语“烯基”描述了优选为低级烯基的基团，其在主链中含有2至8个碳原子和至多20个碳原子。它们可为直链或支链的，且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。
本申请所用的术语“炔基”描述了优选为低级炔基的基团，其在主链中含有2至8个碳原子和至多20个碳原子。它们可为直链或支链的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
本申请所用的术语“脂族(的)”是指属于有机类的化合物，其中原子不连接在一起形成芳族环。作为有机分子的主要结构基团之一，脂族化合物包括烷烃、烯烃和炔烃，其包括直链、支链和环状的变化形式，以及实际上或理论上衍生自它们的物质-通过用其它元素的原子或原子团代替一个或多个氢原子。
本申请单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳族(的)”表示任选取代的包含离域电子的同素环或杂环共轭平面环或环系统。这些芳族基团优选为在环部分含有5至14个原子的单环(例如，呋喃或苯)、双环或三环基团。术语“芳族(的)”包括下文定义的“芳基”基团。
术语“芳基”是指从母体芳族环系统的单个碳原子除去至少一个氢原子衍生的芳族烃基。自由基连接位点可为母体环系统的饱和或不饱和的碳原子。芳基可以有6至30个碳原子，例如约6-10个碳原子。芳基可具有单个环(例如，苯基)或多个缩合(稠合)环，其中至少一个环是芳族的(例如，萘基、二氢菲基、芴基或蒽基)。典型的芳基包括但不限于衍生自苯、萘、蒽、联苯等的基团。芳基可为未取代的或任选被取代的，如对烷基所述。
本申请单独或作为另一组的一部分使用的术语“碳环基(carbocyclo)”或“碳环的(carbocyclic)”表示任选取代的芳族或非芳族的同素环或环系统，其中所述环中所有原子均为碳，其中每个环中优选为5或6个碳原子。示例性取代基包括一个或多个以下基团：烃基、经取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、缩醛、氨甲酰基、碳环基、氰基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮基、缩酮、二氧磷基(phospho)、硝基和硫基。
术语“环烷基”是指具有具有单个环或多个稠环的例如3至10个碳原子的环状烷基。环烷基包括，例如，单个环结构诸如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多个环结构诸如金刚烷基等。环烷基可为未取代的或经取代的。环烷基可为一价或二价的，并且可为任选取代的，如对烷基所述。环烷基可任选包括一个或多个不饱和的位置，例如，环烷基可包括一个或多个碳-碳双键，诸如1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基等。
术语“杂原子”是指除碳和氢之外的原子。
本申请单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳族(的)”表示在至少一个环中具有至少一个杂原子且在每个环中优选具有5或6个原子的任选取代的芳族基团。杂芳基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，并且通过碳与分子的其余部分键合。示例性基团包括呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括一个或多个以下基团：烃基、经取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、缩醛、氨甲酰基、碳环基、氰基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮基、缩酮、二氧磷基、硝基和硫基。
本申请单独使用或作为另一组的一部分使用的术语“杂环基(heterocyclo)”或“杂环的(heterocyclic)”表示在至少一个环中具有至少一个杂原子且在每个环中优选具有5或6个原子的任选取代的、完全饱和或不饱和的单环或双环、芳族或非芳族基团。杂环基在环中优选具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，并且通过碳或杂原子与分子的其余部分键合。示例性杂环基包括如上所述的杂芳族化合物。示例性取代基包括一个或多个以下基团：烃基、经取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、缩醛、氨甲酰基、碳环基、氰基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮基、缩酮、二氧磷基、硝基和硫基.
本申请所用的术语“烃”和“烃基”描述了仅由碳和氢元素组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括任选取代有其它脂族或环状烃基的烷基、烯基、炔基和芳基，诸如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有说明，否则这些部分优选包含1至20个碳原子。
本申请所述的“经取代的烃基”部分为取代有至少一个不同于碳的原子的烃基部分，包括其中碳链原子取代有杂原子诸如氮、氧、硅、磷、硼或卤素原子的部分，以及其中碳链包含另外的取代基的部分。这些取代基包括烷基、烷氧基、酰基、酰基氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、缩醛、氨甲酰基、碳环基、氰基、酯、醚、卤素、杂环基、羟基、酮基、缩酮、二氧磷基、硝基和硫基.
通常，术语“经取代的”表示使用“经取代的”表述的基团中的一个或多个氢原子被“取代基”替代。“一个或多个”所指的数字可从取代基所在的部分显而易见。例如，一个或多个可指例如1、2、3、4、5或6个；在一些实施方案中，可指1、2或3个；而在一些实施方案中，可指1或2个。取代基可为指定基团的选择之一，或者它可为本领域技术人员已知的合适基团，条件是未超过经取代的原子的正常化合价，并且所述取代产生稳定的化合物。合适的取代基包括，例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟基烷基、芳基、芳酰基、(芳基)烷基(例如，苄基或苯基乙基)、杂芳基、杂环基、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲基、酰基氨基、硝基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代(thioxo)、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基亚硫酰基、杂环基磺酰基、磷酸酯、硫酸酯、羟基胺、羟基(烷基)胺和氰基。另外，合适的取代基可为，例如，-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR、-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-OP(＝O)(OH)(OR)、-P(＝O)(OH)(OR)、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR,or-C(NR)NRR，其中每个X独立地是卤素(“卤素”)：F、Cl、Br或I；且每个R独立地为H、烷基、芳基、(芳基)烷基(例如，苄基)、杂芳基、(杂芳基)烷基、杂环、杂环(烷基)或保护基。如本领域技术人员将容易理解的那样，当取代基为酮基(＝O)或硫代(＝S)等时，经取代的原子上的两个氢原子被替代。在一些实施方案中，对经取代的基团上的取代基而言，潜在的取代不包括上述的一个或多个取代基。
术语“中断或间隔”表示在使用术语“中断”的表述中所指的特定碳链两个相邻碳原子(和它们所连接的氢原子(例如，甲基(CH3)、亚甲基(CH2)或次甲基(CH)))之间插入另一基团，条件是不超过所示原子的正常化合价，并且所述中断产生稳定的化合物。可中断碳链的合适基团包括，例如，一个或多个更多的非过氧化物氧基(-O-)、硫代(-S-)、亚氨基(-N(H)-)、亚甲基二氧基(-OCH2O-)、羰基(-C(＝O)-)、羧基(carboxy)(-C(＝O)O-)、羰基二氧基(-OC(＝O)O-)、氧基羰基(carboxylato)(-OC(＝O)-)、亚胺基(C＝NH)、亚磺酰基(SO)和磺酰基(SO2)。烷基可被一个或多个(例如，1、2、3、4、5或约6个)上述合适基团中断，中断的位置也可在烷基的碳原子与所述烷基所连接的碳原子之间。被其杂原子中断的烷基形成杂烷基。
取代基可包括环烷基烷基。“环烷基烷基”可定义为其中环烷基和烷基部分如前所述的环烷基-烷基。示例性单环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
除非另有特别说明，否则本发明意欲基团诸如“M”、“X”[除了当式(I)、(II)和(IV)和化学结构(ii)中的“X”＝X时]、“L”、“L1”和“L2”选自单键、(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基等，并且为了简明而如此书写，但是意欲为在每个末端和任一取向连接的“双官能”基团或部分。例如，(C1-C20)烷基意欲指双官能基团-(C1-C20)烷基，其实例为-(CH2)5-。这些双官能团区别于单官能基团诸如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10和R11，它们仅在一个末端连接。
聚合物和前体的动态键
本发明的聚合物包含动态键，诸如受阻脲键。此外，用于制备这些聚合物的前体在某些情况下包含这些动态键或用于形成这些动态键的化学基团。
例如，所述聚合物包含对应于下式(I)的受阻键官能团
其中X为O或S；Z为O、S或NR4；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H。
可选择地，所述聚合物包含对应于下式(II)的受阻键官能团
其中X为O或S；Z为O、S或NR4；且R1、R2、R3和R4独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H。
可选择地，所述聚合物包含对应于下式(III)的受阻脲键官能团
其中R1、R2、R3和R4独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H。
聚合物
本发明的聚合物包含动态键，诸如动态脲键，且更具体地为“受阻脲键”或“HUB”。本发明提供具有动态脲键的聚合物。这些聚合物包括：(a)可延展的、可修复的且可重新编程的、具有HUB的形状记忆聚合物和(b)可逆的或可降解的(例如，经由水解或氨解)、具有HUB的直链、支链或网状聚合物。对于可延展的、可修复的和可重新编程的形状记忆聚合物，这些包括含有产生官能团(现在掺入这些HUB)的其它聚合物，对于高度交联的聚合物和易于重新编程的聚合物也是如此。例如，降解动力学可通过取代基大体积(substituentsbulkiness)直接控制。与传统的可水解聚合物相比，本发明的含有HUB的聚合物可通过简单混合由单体合成而不用催化剂。具有动态脲键的聚合物的较早实例的其它背景披露于2011年9月18日公布的、受让人为伊利诺伊大学董事会的PCT公开WO 2014/144539A2，通过引用其整体并入本申请。
可延展的、可循环利用的和可修复的热固性聚合物
作为复合材料、泡沫结构、结构粘合剂、电子包装用绝缘体等的基质，已经研究了提供强大力学性能和耐溶剂性的高度交联的热固性聚合物。然而，高度共价的交联网状聚合物通常缺乏在已产生不必要裂缝后被循环利用、加工和自我修复的能力。与低交联密度聚合物(诸如聚(尿素-尿烷)(poly(urea-urethanes),PUU))相比，高度交联的聚合物将具有不同性质。例如，低交联密度聚合物由于其低的杨氏模量(约1MPa)而难以用作许多领域中的结构材料。在本申请中，我们已开发了一类新的基于动态共价受阻脲键的刚性和强透明的聚(脲-尿烷)(叔丁基氨基)乙醇热固性(PUU-TBAE)聚合，其具有高的杨氏模量[(E),约3.5GPa(通过纳米压痕仪(nanoindendation))，1.9GPa(通过动态力学分析(dynamicmechanical analysis)(DMA))]、高硬度(约250MPa)和高断裂强度(约39.5MPa)。这些PUU-TBAE热固性聚合物具有优异的延展性，其在环境条件下基本上变现得类似于经典热固性材料(thermosets)，但可通过加热进行重新处理。此外，PUU-TBAE热固性聚合物在温和或环境条件下具有自我修复性质，并且可从传统热塑性塑料(thermoplastics)和热固性材料的混合物中回收。这些性质意味着环境相容性(“绿色”)，低温加工条件可用于这一重要类型的交联官能聚合物。
可延展性和可重复编程的形状记忆聚合物(SMP)
形状记忆聚合物(SMP)为聚合智能材料，其具有由外部刺激(触发)诸如温度变化引起的从变形状态(临时形状)返回到其原始(永久)形状的能力。传统意义上，SMP的结构是具有切换节段的共价交联聚合物，其具有软化超过某一转变温度的能力。共价交联固定永久形状，而切换节段则负责临时形状。然而，一旦通过共价交联设定了永久形状，则材料就不能再被重新编程或加工。在本申请中，我们在SMP(HUB-SMP)的设计中掺入HUB(一种动态脲键)作为共价交联剂。HUB的动态交换在触发形状变化的条件下足够慢，以保持“永久”形状。但是在较高的温度或较长温育时间下，由于HUB交联剂的动态交换，“永久”形状可被重新编程。另外，HUB的动态性质有助于使用热挤压法处理SMP，这使其具有作为一类“4D打印”(“可3D打印”的形状记忆)材料的潜力。
在通过共价交联设定永久形状后，传统的SMP不能被处理、重新编程或循环利用。我们的目标是掺入HUB作为动态交联剂，用于设计可延展的且形状可重复编程的SMP。
所描述的设计是具有新型动态共价交联剂HUB的SMP。新的组成通过赋予其可延展性和可重新编程性质改善现有的SMP。
在通过共价交联设置永久形状后，传统的SMP不能被处理或重新编程。我们的新设计通过掺入能够进行动态交换的HUB，提供可延展和形状可重新编程性质来解决该问题。即使在固化步骤后，新材料也可重新编程成任何形状。它们可通过热压法或热挤出法成型。使用后可容易回收。此外，类似于高度发达的聚氨酯/聚脲工业，通过简单混合异氰酸酯和受阻胺前体，基于HUB的SMP的合成是非常简单明了的。
形状记忆聚合物(SMP)为聚合智能材料，其具有由外部刺激(触发)诸如温度变化引起的从变形状态(临时形状)返回到其原始(永久)形状的能力。传统意义上，SMP的结构是具有切换节段的共价交联聚合物，其具有软化超过某一转变温度的能力。共价交联固定永久形状，而切换节段则负责临时形状。如图1所示，在将样品加热到其转变温度以上之后，切换域(switching domain)软化，并且材料通过施加的力而改变形状。如果在保持力的情况下冷却，则切换域被固定，即使在施加的力被去除之后其也保持样品形状。此后，如果再次将样品加热到转变温度以上，则切换域软化，其导致样品的永久形状的恢复。
然而，一旦通过共价交联设定了永久形状，则材料就不能再被重新编程或加工。在本申请中，我们在SMP(HUB-SMP)的设计中掺入HUB(一种动态脲键1)作为共价交联剂。HUB的动态交换在触发形状变化的条件下足够慢，以保持“永久”形状。但是在较高的温度或较长温育时间下，由于HUB交联剂的动态交换，“永久”形状可被重新编程。
可水解的和可逆的聚合物
可水解的聚合物是广泛使用的材料，其已经在生物医学、农业、塑料和包装工业中发现了许多应用。本发明提供了具有动态键诸如动态脲键的可水解的聚合物。
降解动力学可通过取代基大体积直接控制。与传统的可水解的聚合物相比，本发明的含有HUB的聚合物可通过简单混合由单体合成而不用催化剂。
可水解的聚合物是广泛使用的材料，已经在生物医学、农业、塑料和包装工业中发现了许多应用。它们通常在其骨架结构中含有酯和其它可水解的键，诸如酸酐、缩醛、缩酮或亚胺。在本申请中，我们报道了具有动态受阻脲键(HUB)的可水解聚脲(HPU)的第一个设计，其能可逆地解离成大体积胺和异氰酸酯，后者可被水进一步水解，驱动平衡以促进HPU的降解。呈线性聚合物或交联凝胶形式的显示高动态性(高键合解离速率)的带有1-叔丁基-1-乙基脲键的HPU可在温和条件下被水完全降解。考虑到通过简单混合多功能大体积脲和异氰酸酯来生产HPU的简单性和低成本、其结构的通用性(versatility)及其降解特性的可调性(tunability)，这些材料潜在地具有广泛的应用。
在过去几十年中，可水解的聚合材料在学术和工业环境(setting)中引起了众多的关注。例如，可水解的聚合物在水溶液中的瞬态稳定性对于其生物医学应用是关键的，诸如在药物递送系统、用于组织再生的支架、外科缝线和临时医疗装置和植入物的设计中，其通常需要短的作用时间及使用后完全降解和清除。它们也被应用于农业工业中的控制释放系统和可降解的、环境友好的塑料和包装材料的涉及。农产品控制释放系统的设计，以及可降解，环保的塑料和包装材料。聚酯是最广泛使用的常规可水解材料。还已报道了带有原酸酯、缩醛、缩酮、缩醛胺、半缩醛胺、亚胺、磷酯和磷腈键的各种其它可水解的聚合物。这些聚合物的合成通常涉及非环状单体的聚合或环状单体的开环聚合，且这些合成通常涉及除去副产物诸如水，以及使用高反应温度或金属催化剂，这可使材料的制备变得复杂。
聚脲通常用作纤维、涂料和粘合剂材料。聚脲可通过广泛使用的双官能或多官能异氰酸酯和胺的加成反应容易地合成，其不需要使用催化剂和极端的反应条件，且不产生任何副产物。由于其双酰胺结构的共轭稳定作用，脲是对抗进一步反应(包括水解)的最稳定的化学键之一。然而，借助于降低共轭效应的阻碍酰胺键的轨道共平面性，可通过将大体积取代基掺入到其氮原子之一而使脲键不稳定。带有大体积取代基的脲键或受阻脲键(HUB)能可逆地解离成异氰酸酯和胺并显示出令人感兴趣的动态性质。HUB和异氰酸酯/胺之间的快速可逆反应一直是设计自我修复聚脲的基础。因为异氰酸酯可在水溶液中进行水解以形成胺和二氧化碳，所以使平衡移动以有利于HUB解离反应并最终导致HUB不可逆和完全降解的不可逆过程可用于设计可水解的聚合物。在本申请中，我们报道了基于HUB的聚脲的开发，其可用通过HUB结构的空间位阻调节的水解降解动力学水解。
前体
本发明提供了用于将HUB并入本发明聚合物的前体。前体单体的实例包括以下。
受阻胺前体。
经受阻胺取代的单体为使得氨基官能团不直接连接至芳族基团的前体。换言之，受阻胺单体不是芳族胺。
将其它聚合物转化成含有HUB的聚合物
本发明的聚合物可通过将其它聚合物(包括容易获得的聚合物)转化成含有HUB的聚合物来制备。例如，具有游离羟基或氨基的聚合物可转化成含有HUB的聚合物。以下方案说明了含有氨基的聚合物的此类方法。在该方案中：A描绘了侧链被砜基团修饰的透明质酸。B描述了侧链被受阻胺基团修饰的透明质酸。C描绘了侧链被在端基和聚合物骨架之间含有受阻脲键的甲基丙烯酸酯基团修饰的透明质酸。
可选择地，含有HUB的聚合物可通过加成方法制备，诸如如以下方案所示的与具有不饱和酯基的聚合物的Michael加成，以插入受阻胺基团。该受阻胺基团可进一步与异氰酸酯反应以产生HUB。
作为另一个替代方案，含有HUB的聚合物可通过各种聚合物材料的自由基胺化来制备。受阻胺基团可进一步与异氰酸酯反应以产生HUB。
制备聚合物的方法
本公开进一步提供了制备包含动态脲部分的共聚物的方法。所述方法包括使呈溶液形式的烷基二异氰酸酯和烷基二胺在溶剂系统中接触，以形成低聚脲，其中作为胺的烷基二胺叔丁基取代基。在缩合反应催化剂存在下，将寡脲与三烷醇胺和聚乙二醇接触，从而引发交联。所述方法提供交联的聚(脲-尿烷)聚合物。
在一个实施方案中，所述二异氰酸酯可为C2-C12二异氰酸酯。示例性二异氰酸酯包括但不限于甲代苯撑二异氰酸酯(toluylene diisocyanate)、二苯基甲烷二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、三甲基己烷二异氰酸酯、环己烷二异氰酸酯、环己烷二亚甲基二异氰酸酯和四亚甲基亚二甲苯基二异氰酸酯。在一些实施方案中，所述二异氰酸酯可为C2-C12二异氰酸酯。
示例性烷基二胺包括但不限于二伯二胺、含有一个或两个具有连接至N-原子的烷基取代基(具有1至8个碳原子)的仲氨基的二胺和杂环二胺。二伯脂族二胺可含有末端氨基。在一些实施方案中，所述二胺可为乙二胺、丙二胺、六亚甲基二胺、二聚脂肪二胺及其同系物。也可使用相应的环己烷衍生物。在一个实施方案中，所述烷基二胺可具有式(tBu)NH-((C2-C20)烷基)NH(tBu)。在另一实施方案中，所述烷基二胺可具有式(tBu)NH-((C2-C8)烷基)NH(tBu)。
合适的三烷醇胺包括但不限于三甲醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、三异丙醇胺、三丁醇胺、三仲丁醇胺和三叔丁醇胺。在一个实施方案中，所述三烷醇胺可为三乙醇胺。
合适的缩合反应催化剂包括但不限于1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO,TEDA)；二甲基环己胺(DMCHA)；二甲基乙醇胺(DMEA)；汞羧酸盐；铋化合物，诸如辛酸铋；或锡化合物，诸如二乙酸二丁基锡、二月桂酸二丁基锡、二盐酸二丁基锡、双(乙酰丙酮基)二丁基锡、二马来酸二丁基锡、二异硫氰酸二丁基锡、二肉豆蔻酸二丁基锡、二油酸二丁基锡，二硬脂酸二丁基锡、双(月桂基硫醇)二丁基锡、双(异辛基巯基乙酸)二丁基锡、二丁基锡氧化物，双(2-乙基己酸)亚锡、氧化亚锡、草酸亚锡、水合单丁基锡氧化物、三辛酸单丁基锡、二甲基锡盐和二辛基锡盐。在一个实施方案中，所述缩合反应催化剂可为二乙酸二丁基锡。
在一个实施方案中，所述共聚物可在约室温(23℃)至约75℃固化，诸如约23℃至约30℃、约30℃至约35℃、约35℃至约40℃、约40℃至约45℃、约45℃至约50℃、约50℃至约55℃、约55℃至约60℃、约60℃至约65℃、约65℃至约70℃或约70℃至约75℃。在一些实施方案中，所述共聚物可在小于75℃的温度固化。在一些实施方案中，所述共聚物可在大于23℃的温度固化。
在一个实施方案中，交联的聚(脲-尿烷)聚合物在室温可为可逆聚合物。在一个实施方案中，组分的化学计量可为达到胶凝点的量。本公开还提供了与一种或多种另外的聚合物组合的本申请所述的共聚物。所得组合物可为例如涂层、纤维、粘合剂或塑料。聚脲或共聚物可自我修复。
化合物和组合物可通过任何适用的有机合成技术来制备。许多此类技术是本领域公知的。许多已知的技术述于Compendium of Organic Synthetic Methods(John Wiley&Sons,New York),Vol.1,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison,1971；Vol.2,IanT.Harrison and Shuyen Harrison,1974；Vol.3,Louis S.Hegedus and Leroy Wade,1977；Vol.4,Leroy G.Wade,Jr.,1980；Vol.5,Leroy G.Wade,Jr.,1984；and Vol.6,Michael B.Smith；以及标准化学参考书，诸如March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,5th Ed.byM.B.Smith and J.March(John Wiley&Sons,New York,2001),Comprehensive Organic Synthesis；Selectivity,Strategy&Efficiency in Modern Organic Chemistry,in 9Volumes,Barry M.Trost,Ed.-in-Chief(Pergamon Press,New York,1993printing))；Advanced Organic Chemistry,Part B:Reactions and Synthesis,Second Edition,Cary and Sundberg(1983)；ProtectingGroups in Organic Synthesis,Second Edition,Greene,T.W.,and Wutz,P.G.M.,JohnWiley&Sons,New York；and Comprehensive Organic Transformations,Larock,R.C.,Second Edition,John Wiley&Sons,New York(1999)。
下文提供了用于制备本公开的组合物的许多示例性方法。这些方法意欲说明此类制剂的本质并不意欲限制适用方法的范围。通常，反应条件诸如温度、反应时间、溶剂、后处理操作等，将是本领域中对于特定反应常见的反应条件。引用的参考材料及其中引用的材料含有此类条件的详细描述。通常，温度为100℃至200℃，溶剂为非质子性或质子性的，视条件而定，且反应时间为1分钟至10天。后处理通常包括淬灭任何未反应的试剂，然后在水/有机层系统之间分配(萃取)和分离含有产物的层。
氧化和还原反应通常接近室温(约20℃)的温度进行，尽管对于金属氢化物还原，温度通常降至0℃至-100℃。适当时也可使用加热。对于还原，溶剂通常为非质子性的，而对于氧化则可为质子性或非质子性的。调整反应时间以实现期望的转化。
缩合反应通常在接近室温的温度进行，尽管对于非平衡、动力学控制的缩合，降低的温度(0℃至-100℃)也是常见的。溶剂可为质子性(在平衡反应中常见)或非质子性(在动力学控制的反应中常见)。标准合成技术诸如共沸除去反应副产物和使用无水反应条件(例如惰性气体环境)是本领域常见的，且适用时将被应用。
Keq和动力学的聚合物特征
为了促进可逆化学动态(dynamic)，并且使用具有整体性质的聚合物的合成的动态化学，正向和反向反应均应非常快，具有大的k1和k-1，并且平衡有利于聚合物的形成，大的Keq＝k1/k-1。具体地，在动态聚脲的设计中，因此重要的是，鉴定在胺基上具有适当选择的取代基的受阻脲键(HUB)，使得相应的HUB可满足上述要求。例如，已经研究了使用甲基丙烯酸2-异氰酸根合乙酯和具有不同空间位阻的胺来研究平衡和交换，以鉴定此类HUB。参见例如2014年9月18日公布的、受让人为伊利诺伊大学董事会的PCT公开WO 2014/144539 A2，通过引用将其整体并入本申请。
实施例
以下实施例进一步描述和说明本发明范围内的实施方案。给出实施例仅是为了说明目的，不应被解释为对本发明的限制，因为在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可对其进行许多变化。
实施例1：形状记忆聚合物
HUB形状记忆聚合物由市售单体：2-(叔丁基氨基)乙醇(TBAE)和六亚甲基二异氰酸酯(THDI)的三官能均聚物在作为催化剂的二月桂酸二丁基锡(DBTDL)存在下在60℃反应12小时制备。参见以下反应方案。
所得交联材料的杨氏模量为约2GPa。由于HUB的可逆性质，交联材料仍然是可加工的，其可磨碎粉末并模塑成诸如薄膜或狗骨样品的形状。
HUB-SMP具有玻璃化转变温度为53℃的切换域，所述温度也是触发形状记忆行为的温度。将HUB-SMP制备成直条带。加热至60℃(高于Tg,玻璃化转变温度)后，所述带变软且变得有弹性。使用外力使带变形，并用施加的力使样品冷却至室温，样品可固定成卷曲形状。将样品再加热至60℃恢复原始形状。当在高温下温育样品足够长的时间时，动态交联剂可重新排列以重新编程HUB-SMP的“永久”形状。HUB-SMP在60℃加热72小时，用外部施加的力将其“永久”形状从直的重新编程为卷曲得。重新编程后，HUB-SMP仍然显示形状记忆行为，但具有相反的形状交替模式。
从该实施例可以看出，HUB的掺入给出了具有有用性质的形状记忆材料。首先，SMP的永久形状可在某些条件下进行重新编程。其次，SMP是可加工的，尽管它们是共价交联的材料。这意味着SMP的永久形状不仅可通过在特定模具中固化来设置，而且还可用各种其它方法进行加工，诸如经由热压、热挤压或甚至3D打印(“可3D打印”的形状记忆体材料被称为“4D打印”)。
实施例2：可延展的、可循环利用的且可修复的热固性聚合物
含有相应HUB(1-(叔丁基)-1-乙基脲(TBEU))的动态高度交联的聚(脲-尿烷)网状物(PUU-TBAE)(具有合适的结合常数(Keq＝7.9×105M-1)和解离常数(在25℃和分37℃别为k-1＝0.042h-1和0.21h-1))，由市售单体：2-(叔丁基氨基)乙醇(TBAE)和六亚甲基二异氰酸酯(THDI)的三官能均聚物在作为催化剂的二月桂酸二丁基锡(DBTDL)存在下，在60℃反应12小时制备。通过红外光谱确证聚合反应，其表明异氰酸酯端基在形成脲或尿烷键时被消耗。所得半透明聚合物材料在室温(Tg为约53℃)为坚硬和刚性的，且模量为3.5GPa(通过纳米压痕仪分析)。通过使用粉碎机研磨大体积聚合物获得聚合物粉末。
然后，我们通过使用热压技术研究了PUU-TBAE材料对由粉末到固体的完全再加工的可加工性。应当注意，这是一个苛刻的测试，因为由粉末到相干固体的过渡需要在粒子之间的数千个界面上完美的修复。在100℃在300kPa压力下使一批已合成未经处理的(as-synthesized)聚合物粉末成型，根据所使用的模具的类型形成成型(薄膜或狗骨形状或特定形状)固体聚合物材料。加工后的大体积聚合物材料是坚硬且透明的(对于200μm的聚合物膜，从400至800nm波长具有超过70％的透射率)，密度为1.04g/cm3。聚合热固性材料表现出较高的杨氏模量[(E)约3.5GPa(通过纳米压痕仪)，1.9GPa(通过动态力学分析(DMA))]、高硬度(H约250MPa)和高断裂强度(约39.5MPa)。该聚合物的力学性质在商业化、最新的(state-of-the-art)交联环氧树脂和不饱和聚酯的范围内。
随后将大体积材料研磨成细粉，然后通过粉末磨碎和热压成型进行再加工，再重复四次。动态力学分析(DMA)结果表明，循环利用的材料通过五代再加工在力学强度方面没有表现出显著降解，如下表所示。
总之，该不含催化剂的高度交联的PUU-TBAE呈现出可延展性，表明HUB具有对抗循环疲劳的弹性。作为比较，使用较小体积的胺单体2-(异丙基氨基)乙醇(IPAE)和2-(正丁基氨基)乙醇(NBAE)代替TBAE作为制备PUU(PUU-IPAE和PUU-NBAE)的起始材料，所述PUU含有具有较大结合常数(Keq>107M-1)和较小解离常数(k-1<0.001h-1)的相应的HUB(分别为1-异丙基乙基脲(IPEU)和1-正丁基乙基脲(NBEU))。PUU-IPAE和PUU-NBAE两者均表现出相当高的杨氏模量值。然而，由于PUU-IPAE和PUU-NBAE的IPEU和NBEU键的低动态性质，其不能经由热压重复以由粉末状材料形成成型材料形。
为了进一步了解作为在加热条件下HUB交换结果的大体积聚合物中的延展性的机理，我们通过1H NMR谱研究了在溶液中在各种温度的HUB交换动力学。在混合含有TBEU键的两种母体模型化合物(1,1'-(乙烷-1,2-二基)双(1-(叔丁基)-3-丁基脲)(AA)和1,1'-(乙烷-1,2-二基)双(3-苄基-1-(叔丁基)脲)(BB))之后，通过NMR谱在三种不同温度30℃、45℃和60℃监测新的TBEU物质(AB)的形成。我们观察到反应在60℃时最快达到平衡，而在30℃反应耗费最长时间达到平衡。尽管大体积聚合物中的键交换条件与溶液中的小分子的交换条件不同，但是模型研究表明利用TBEU交换反应作为温度依赖性方法实现聚合物的可延展性的可行性。
我们接下来测试了PUU-TBAE热固性材料的自我修复行为。我们制备了含有或不含罗丹明6G染色的狗骨形固体材料，并用剃刀刀片切割以提供两个单独的片段。然后我们轻轻地使两块背面接触，并将其放置在100℃和300kPa压力环境，进行20分钟修复，而没有用惰性气体保护。PUU-TBAE表明了动态性的平衡，显示出自我修复行为。两种不同彩色的片段修复在一起。在20分钟内恢复95％的断裂应变。
从该实施例可以看出，开发了一类新的具有动态共价受阻脲键的聚(脲-尿烷)热固性(PUU-TBAE)聚合物。该PUU-TBAE热固性材料具有优异的可延展性，其在环境条件下基本上表现得像经典的热固性材料，并且仍可通过施加热和压力进行重新加工。此外，PUU-TBAE热固性材料具有良好的可循环利用性，其可从传统的热塑性塑料和热固性材料的混合物中回收，以及在环境条件下的自我修复性质。这些所得聚合物适用于低温加工条件，且可用于复合材料、发泡结构、结构粘合剂、涂料、纤维和塑料。
实施例3：带有受阻脲键的可水解聚脲
本实施例3中引用的参考文献相对于本实施例3进行了编号。
可水解的聚合物是广泛使用的材料，已经在生物医学、农业、塑料和包装工业中发现了许多应用。这些聚合物在其骨架结构中通常含有酯和其它可水解的键，诸如酸酐、缩醛、缩酮或亚胺基团。在本申请中，我们报道了带有动态受阻脲键(HUB)的可水解聚脲的设计和合成，其能可逆地解离成大体积胺和异氰酸酯，后者可被水进一步水解，驱动平衡以促进聚脲的降解。呈线性聚合物或交联凝胶形式的显示高动态性(键合解离速率高)的带有1-叔丁基-1-乙基脲(TBEU)键的聚脲可在温和条件下被水完全降解。考虑到通过简单混合多功能大体积胺和异氰酸酯来制备聚脲的简单性和低成本、带有HUB的聚脲的结构的通用性和降解特性的可调性，这些材料潜在地具有非常广泛的应用。
在水溶液中具有瞬态稳定性的聚合物，也称为可水解的聚合物，已经应用于许多生物医学应用中，诸如药物递送系统1、用于组织再生的支架2、外科缝线3，及临时医疗装置和植入物的设计4。这些应用通常需要短的作用时间，及其使用后材料的完全降解和清除。可水解的聚合物也可用于农业和食品工业中的控制释放系统的涉及并用作可降解的、环境友好的塑料和包装材料5。除了聚酯(一类广泛使用的常规可水解材料)6，还已报道了带有酸酐7、原酸酯8、缩醛9、缩酮10、缩醛胺11、半缩醛胺11-12、亚胺13、磷酯14和磷腈15基团的各种其它可水解的聚合物。这些聚合物的合成通常涉及缩合2d或开环聚合16，且这些合成通常涉及除去副产物2d并采用高反应温度2d和/或金属催化剂6b，这使得材料制备变得复杂。在本研究中，我们报道了作为潜在最便宜的可降解聚合物之一的带有受阻脲键(HUB)的聚脲的设计，其可通过混合多功能大体积胺和异氰酸酯而容易地合成，从而扩展可水解聚合物的家族。
聚脲通常用作纤维、涂料和粘合剂材料。它们可通过广泛使用的双官能或多官能异氰酸酯和胺的加成反应容易地合成，不需要使用催化剂和极端的反应条件，且不产生任何副产物。由于其双酰胺结构的共轭稳定作用，脲是对抗进一步反应(包括水解)的最稳定的化学键之一。然而，借助于降低共轭效应的阻碍酰胺键的轨道共平面性，可通过将大体积取代基掺入到其氮原子之一而使脲键不稳定(图3)17。带有大体积取代基的脲键或受阻脲键(HUB)能可逆地解离成异氰酸酯和胺并显示出令人感兴趣的动态性质。HUB和异氰酸酯/胺之间的快速可逆反应一直是我们近来设计自我修复聚脲的基础18。因为异氰酸酯可在水溶液中进行水解以形成胺和二氧化碳，所以我们推断使平衡移动以有利于HUB解离反应并最终导致HUB不可逆和完全降解的不可逆过程(图3)可用于设计用于上述多种应用的容易得到的可水解的聚合物。在本申请中，我们报道了基于HUB的聚脲的开发，其可用通过HUB结构的空间位阻调节的水解降解动力学水解。
动态共价键的性质可用其Keq及其k-1表示，Keq是显示动态键的热力学稳定性的结合常数，k-1是动态键的解离速率。根据图4A所示的HUB的水解降解机理，水解速率等于产物D的形成速率，其可由等式(1)表示：
由于异氰酸酯B是具有非常低浓度的解离中间体，因此推出如等式(2)表示的稳态近似：
k2[B][H2O]+k1[B][C]＝k-1[A] (2)
由于Keq＝k1/k-1，因此可由等式(1)和(2)推出等式(3)：
根据等式3，水解动力学与Keq和k-1两者有关，较小的Keq和较大的k-1表明水解更快。这与更动态的HUB(更大体积的N-取代基)给出更快水解降解的见解一致。为了证实这一点，我们分析了动态参数18和5种含有HUB的模型化合物(1-5,参见图4B)的水解动力学及在图4C中总结的其动态和水解降解参数。通过以1:1摩尔比混合相应的异氰酸酯和胺合成全部5种化合物。化合物1-3具有类似大体积，它们均基于1,1-叔丁基乙基脲(TBEU,R3＝叔丁基)结构。它们显示出几乎相同的k-1。化合物4和5具有体积较小的1-异丙基-1-乙基脲(IPEU,R3＝异丙基)结构，其显示比1-3更低的动态性(更高的Keq和更低的k-1)。对于这两种基于IPEU的化合物，由于其更大体积的异氰酸酯结构(更大的R1和R2)，4显示出比5更高的动态性，其具有更低的Keq和更高的k-1。
我们继续用1H NMR分析1-5的水解降解曲线。将化合物溶于d6-DMSO和D2O的混合物(v(d6-DMSO)/v(D2O)＝5:1)。将混合物在37℃温育24小时后分析水解产物的百分比(参见图4D；示出3的水解降解作为实例)。全部3种基于TBEU的化合物(1-3)显示出其脲键的水解降解超过50％，其中2由于其最低的Keq而显示出最快的降解(85％)。带有较小体积(较不动态)IPEU结构的化合物4，与1-3相比显示出较慢的水解降解(约10％)。化合物5由于其最低的取代基大体积(最低的动态度,图4C)，没有观察到可检测到的水解。这些结果与从公式3得出的结论一致。
我们接下来检查带有HUB的聚合物(pHUB)是否也会被水降解。通过在DMF中以1:1的摩尔比混合二异氰酸酯和二胺来合成直链pHUB。虽然HUB中的大体积取代基使脲键不稳定，但HUB仍然具有足够大的结合常数(Keq约105,参见图4C)以形成高分子量聚合物。聚(6/9)、聚(7/9)、聚(8/10)、和聚(6/10)，即具有递减动力学的4种不同的pHUB，通过混合相应的二异氰酸酯(1,3-双(异氰酸根合甲基)环己烷(6)、1,3-双(异氰酸根合甲基)苯(7)或1,3-双(1-异氰酸和-1-甲基乙基)苯(8))和二胺(N,N'-二叔丁基乙二胺(9)或N,N'-二异丙基乙二胺(10))来制备。聚(6/9)、聚(7/9)、聚(8/10)和聚(6/10)的HUB结构类似于相应的模型化合物2-5(图5A)。这四种聚合物的Mn分别为22、22、44和120KDa，如通过凝胶渗透色谱(GPC)所表征，且显示出与其Keq相关。为了研究这些pHUB的水解降解，将5％的水添加至每种聚合物的DMF溶液中。将这些溶液剧烈搅拌并在37℃温育，并在选定的时间通过GPC监测分子量。对于基于TBEU的聚(6/9)和聚(7/9)，观察到MW降低(图5B)。对于基于IPEU的聚合物，聚(8/10)显示出有限的降解，而聚(6/10)在24小时后几乎没有显示出其Mn的变化(图5C)。温育48h后，聚(6/9)、聚(7/9)和聚(8/10)的MW降低百分比分别为88％、81％和43％。聚(8/10)的MW没有随延长的温育进一步降低(图5C)，这可能归因于抑制降解的游离胺浓度的增加(参见等式3，较大的[C]给出较低的降解速率)。聚合物水解动力学随HUB大体积的变化而变化与从小分子模型化合物1-5的研究得出的结果一致。
为了进一步说明基于TBEU的聚合物的水解降解，我们通过将三异氰酸酯11与二胺9在含有5％水的DMF中混合来制备交联的有机凝胶。由于异氰酸酯与胺比与水反应得快得多，9和11首先反应形成聚脲凝胶。添加的水缓慢水解TBEU键，这导致凝胶在37℃温育24小时之后凝胶破裂(图6A和6C)。
为了研究水溶液中的pHUB降解并探索pHUB用于生物材料应用的潜力，我们设计了带有HUB交联剂的亲水聚合物。我们向聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯单体(Mn约500中添加作为交联剂的含有HUB的二甲基丙烯酸酯13-14和作为光引发剂的Irgacure 2959。13-14中的HUB结构分别为TBEU和IPEU。通过紫外光(365nm)照射混合物以制备交联聚合物G1、G2和G3(图6B)。我们首先在存在或不存在己胺的情况下，将G1、G2和G3浸入DMF中，进行它们的动态交换研究。在不存在己胺的情况下，全部3种凝胶均溶胀，表明它们是交联聚合物。在存在己胺的情况下，只有G1溶解，而G2和G3保持完整(intact)。该实验表明，含有TBEU的G1具有比G2或G3更快的动态交换，这是有效降水的必要条件。对于水降解研究，我们将G1、G2和G3浸入磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并伴随在37℃温育，监测不同时间的重量变化(用去离子水短时间预处理凝胶，以除去所有未反应的单体)2d。温育9天后，G2和G3的重量几乎未变化。相比之下，G1显示出一致的体重减轻且在温育4天后完全消失(图6B)。我们应当注意到，TBEU的降解可给出稳定的脲作为产物，因为来自异氰酸酯水解的胺可能与另一异氰酸酯分子反应(如图4D中的实例所示)，这将保持网状物而没有完全降解。然而，我们观察到G1在PBS中完全降解，这意味着在这种情况下很少发生稳定脲的形成。几个原因可能解释脲偶联的可能性降低：i)在纯水环境中比有机溶剂环境高得多的水浓度；ii)缓冲的中性pH中胺基的质子化降低反应性；iii)通过长的寡乙二醇链嵌入胺基，其阻断它们与暴露的异氰酸酯的反应。
总之，我们说明了HUB在设计水可降解的聚合物材料方面的潜力。小分子模型化合物的动力学分析证明，更大体积的HUB导致更快的水降解。同样的趋势适用于聚合物材料，其中作为HUB之一的TBEU具有适当的大体积，其对于聚合物形成具有足够的结合稳定性且对于水降解具有有效的动态性。基于TBEU的直链聚合物在2天内降至其原始尺寸的10％至20％。TBEU还被掺入交联的水凝胶材料中，其在4天内使水凝胶完全水溶解，使pHUB成为可水解水凝胶的替代构建模块。pHUB为可水解材料的工程化提供了一个极好的新平台。首先，降解动力学可直接受取代基大体积控制。虽然我们已经说明在温和的条件下在几天内使用TBEU作为水可降解材料，但较小体积的脲可能用于需要更长持续时间或更苛刻的降解条件的应用(如聚(8/10)或其衍生物)。其次，与传统的可水解聚合物不同，pHUB可通过在环境条件下简单混合胺和异氰酸酯前体来合成而不用催化剂，且无需进一步纯化即可合成，且不产生副产物，这使得终端用户可控制用于特定用途的共聚物组合物，而不需要复杂的合成装置。另外，已经开发出大量异氰酸酯单体用于聚氨酯和聚脲塑料工业，其可用于与具有N-大体积取代基的胺反应，以得到具有通用结构和功能的非常大的可水解聚合物文库。
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通过引用的方式并入
出于所有目的，通过引用的方式将每个专利文件的全部公开内容，包括更正证明、专利申请文件、科学论文、政府报告、网站和其它参考文献的整体并入本申请。在术语冲突的情况下，以本说明书为准。
等效(Equivalents)
本发明可以其它具体形式实施，而不脱离本发明的精神或本质特征。在所有方面，前述实施例将被视为说明性的而非限制本申请所述的发明。在本发明的方法和系统的各种实施方案中，其中对于所述步骤或组分使用术语“包括/包含”，其还意欲涵盖，所述方法和系统基本上由所述步骤或组分或者由所述步骤或组分组成。此外，应当理解，只要本发明仍是可操作的，步骤的顺序或进行某些动作/措施的顺序是无关紧要的。此外，可同时进行两个或更多个步骤或动作/措施。
在说明书中，单数形式还包括复数形式，除非上下文另有明确规定。除非另有定义，否则本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在冲突的情况下，以本说明书为准。
除非另有说明，否则本申请使用的所有百分比和比率均为重量百分比(重量％)。另外，在整个公开中，使用术语“重量”。应当认识到，物体的质量(mass)通常是指其日常使用的重量(weight)且出于最常见的科学目的，但是质量在技术上是指物体的物质的量，而重量是指物体由于重力所经受的力。另外，在通常的使用中，物体的“重量”(质量)是当人们在秤或天平上“称重”(称量)物体时确定的量。
Claims (17)
1.一种受阻脲键聚合物，其包含重复单元：
(a)经受阻胺取代的单体，和
(b)取代有两个或更多个异氰酸酯基团的交联试剂，
其中所述经受阻胺取代的单体选自
及其组合，其中R1和R2独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基，
R3和R4独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H，
M和X独立选自单键、(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基及其组合，其中当X连接至芳族环时X不是单键。
2.权利要求1的聚合物，其中R1、R2和R3各自独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基。
3.权利要求1的聚合物，其中R1、R2和R3各自为甲基以及R4选自H和甲基。
4.权利要求3的聚合物，其中R4为H。
5.权利要求1至4中任一项的聚合物，其中所述交联剂为OCN-Y-NCO，其中Y选自(C2-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基及其组合。
6.一种受阻脲键聚合物，其包含重复单元：
(a)经异氰酸酯取代的单体，和
(b)取代有两个或更多个受阻胺基团的交联试剂，
其中所述经异氰酸酯取代的单体选自
及其组合，其中R4选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H；且
M和X独立选自单键、(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基及其组合，其中当X连接至芳族环时X不是单键，
并且其中所述交联剂为
其中R1和R2独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基；
R3独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和氢；且
X选自(C2-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基及其组合。
7.权利要求6的聚合物，其中R3选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基。
8.权利要求7的聚合物，其中R1、R2、R3各自为甲基。
9.权利要求7的聚合物，其中R4选自H和甲基。
10.权利要求9的聚合物，其中R4为H。
11.权利要求1的聚合物，其中所述经受阻胺取代的单体选自
及其组合，其中R1和R2独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基；
R3独立选自(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和氢；且
X和L独立选自单键、(C1-C20)烷基、(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基、(C1-C20)烷基(C4-C10)环烷基(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷基(C6-C10)芳基(C1-C20)烷基和(C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基及其组合。
12.权利要求11的聚合物，其中R1、R2和R3各自为甲基。
13.一种可生物降解的包装材料，其包含权利要求1或6的受阻脲键聚合物。
14.一种药物递送系统，其包含权利要求1或6的受阻脲键聚合物。
15.一种医疗装置，其包含权利要求1或6的受阻脲键聚合物。
16.一种外科缝线，其包含权利要求1或6的受阻脲键聚合物。
17.一种用于组织再生的支架，其包含权利要求1或6的受阻脲键聚合物。
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