CN107106720A - 一种伤口敷料 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及一种伤口敷料，尤其涉及一种刺激响应型伤口敷料，包括冻干透明质酸(HA)水凝胶以及嵌入在所述冻干透明质酸水凝胶内的多个器件，该多个器件中的每一个包括壳聚糖和羟丙甲纤维素，并可以形成为生物膜和/或静电纺丝纤维垫。

Description

一种伤口敷料
技术领域
本发明涉及一种伤口敷料，特别地涉及一种刺激响应型伤口敷料。
背景技术
应用于人和/或动物的外部伤口的伤口敷料是已知的。典型地，对人和/或动物皮肤的损伤会导致外部伤口，并且使用绷带和/或创口贴覆盖该伤口的表面来加速该伤口的愈合。
伤口的治疗和修护已经被证明是有挑战性的，因为各种外在和内在的因素在愈合过程中起到了重要作用。这在包括对人或动物躯体的皮肤伤害的外部伤口中尤其明显。
典型地，伤口治愈过程包括三个主要时期，即：炎症期、增生期和重塑期。
炎症期通过固定伤口和使其肿大并变疼痛来为伤口位置的愈合做准备。发生流血并开始体内平衡，此外，凝血机制由血小板引发。炎症期还借由组织胺和血清素导致血管舒张和噬菌作用。
增生期包括在伤口边缘的表皮细胞的增生，活跃迁移的细胞从原来的点向各个方向朝着伤口位置移动3cm。这一过程通常发生在受伤后2天至3周，并在伤口位置引起肉芽组织。肉芽是在成纤维细胞和巨噬细胞的作用下形成的，并提供了生长因子的持续来源以刺激血管再生和纤维增生。
最后一个阶段被认为是重塑阶段并且通常在受伤三周后开始，并持续长达2年。借由新胶原的形成，重塑皮肤组织以产生更强的抗张强度是这一阶段的主要目标。参与的主要细胞类型是成纤维细胞。胶原分子开始形成，其经历进一步的修饰，并且分子开始形成特有的三股螺旋结构。
以上时期经常重叠，一个标准的伤口敷料不是被设计为提供促进来自不同时期的最佳反应的使用环境。通常伤口敷料只在上述一个阶段中起作用。
在现有的技术阶段，已知的缺陷包括在移除伤口敷料时，该伤口敷料对伤口的粘附性。现有的伤口敷料在移除时常常会损伤已经修复和/或部分修复的多层皮肤。还知道的是，为了促进普通伤口愈合包括如血管再生和结缔组织增生，应提供一个湿润的伤口环境。通常，现有的伤口敷料会让伤口变干，这对于伤口愈合过程总体来说是不利的。
对皮肤的损伤可能经常导致感染、炎症和/或败血症。典型地，伤口首先被清洁，然后各种活性药物成分(API)被施用到伤口位置，最后使用伤口敷料。获取各种活性药物成分和另外的伤口敷料不总是可行的，并且不可能总是有专业的医师在身边帮助决定需要施用何种活性药物成分。
此外，伤口敷料经常被弄坏和/或撕破，提高了更换或替换频率。这打乱了伤口治疗过程，并且增加了伤口处理和/或维护的成本。
需要有一种伤口敷料，至少能改善上述提及的缺陷之一。
发明内容
本发明提供了一种刺激响应型伤口敷料，应用在人或动物体的伤口位置，该伤口敷料包括：
冻干透明质酸(HA)水凝胶；以及
嵌入在该冻干透明质酸水凝胶内的多个器件，每个器件包括壳聚糖和羟丙甲纤维素，
其中该冻干透明质酸水凝胶一接触从在该伤口位置发生的炎症反应中产生的羟基自由基就会解聚以将多个嵌入的器件释放到该伤口位置中，以及
其中该冻干透明质酸水凝胶吸收水和/或渗出物，便于维持湿润的伤口位置以促进血管再生和伤口愈合。
该冻干透明质酸水凝胶可进一步包括藻酸盐，使用的藻酸盐吸收水和/或渗出物，便于维持湿润的伤口位置以促进血管再生和伤口愈合。该藻酸盐通常还可以用作除臭剂。优选地，该藻酸盐是藻酸钠。
该冻干透明质水凝胶可以进一步包括第一交联剂，该第一交联剂可以但不限于选自二酰肼的组，包括：己二酰肼(ADH)、二硫代丙二酰肼(DTP)、二硫代丁二酰肼(DTB)、酪氨酸和酪氨酰肼，由此交联时可以形成硫醇基和二硫键，和/或进一步通过碳化二亚胺偶联。优选地，该第一交联剂可以是己二酰肼(ADH)。
该多个器件中的每一个可进一步包括活性药物成分(API)。该活性药物成分(API)可以是选自但不限于以下植物化学成分的组中的至少一个：姜黄素、金合欢醇、苯甲酸、丁香酚和肉桂酸。该API可以是选自但不限于以下植物提取物的组中的至少一个：百里香、迷迭香、肯氏蒲桃和鼠尾草。在本发明的一个较佳的实施例中，该活性药物成分(API)可以是姜黄素。
该多个器件中的每一个可以进一步包括第二交联剂，该第二交联剂选自但不限于环烯醚萜类化合物和/或环烯醚萜类化合物的衍生物。该第二交联剂可以选自以下组：京尼平和抗坏血酸铬，在使用中该交联剂交联了壳聚糖。在本发明的一个较佳实施方式中，该第二交联剂为京尼平。
该多个器件中的每一个可进一步包括柠檬酸。
这些器件可以形成为生物膜和/或静电纺丝纤维垫。
在本发明的一个实施方式中，其中该器件形成为生物膜，该生物膜可进一步包括丙三醇。
在本发明的一个实施方式中，其中该器件形成为静电纺丝纤维垫，该纤维垫可进一步包括以下组中的至少一个：聚环氧乙烷(PEO)、聚氯乙烯(PVA)和吐温80。
该伤口敷料，可进一步包括背衬层，上述冻干透明质酸(HA)水凝胶层叠于其上，以形成双层的伤口敷料，在使用时，该背衬层背对着该伤口位置并且促进该多个器件的单向释放。
该背衬层可以为水凝胶制剂。该背衬层可以包括藻酸盐和/或聚丙烯酸。该背衬层可以进一步包括塑化剂，优选地该塑化剂可为丙三醇。该背衬层可进一步包括消泡剂。
对于伤口敷料进一步的实质性描述，会在下文中参考所附实施例和/或示意图进行说明和/或举例。
附图说明
以下参考所附附图仅通过实施例来描述所公开的实施方式，其中：
图1示出了本发明中的伤口敷料的剖面部分；
图2(a)示出了半-互穿聚合物网络(IPN)生物膜器件-A(膜1)、B(膜2)、C(膜5)、D(膜9)和E(膜10)的傅立叶变换红外光谱；(b)示出了配方13的静电纺丝纤维垫(纳米纤维垫)的傅立叶变换红外光谱；
图3示出了a)生物膜和b)静电纺丝纤维器件的扫描电子显微图片；
图4示出了半-互穿聚合物网络膜器件(A和B)、优化膜、(C)膜1、(D)膜2、(E)膜5、(F)膜9和(G)膜10的扫描电子显微图片；
图5示出了(A)NF 3、(B)NF 2、(C)NF 4、(D)NF 5、(E)NF 9、(F)NF 6和(G)NF 15的扫描电镜图，其中NF为静电纺丝纤维垫，在本文中也被称为纳米纤维垫；
图6示出了(a)生物膜器件-从上到下分别为A(膜6)、B(膜11)、C(膜3)、D(膜10)和E(膜2)；以及(b)静电纺丝纤维垫器件-从上到下分别为A(非交联的对照)和B(优化垫)的差示扫描量热法(DSC)测量示意图；
图7示出了原型器件粘附的曲线下面积(AUC)，其中(a)示出了背衬层的曲线下面积以及(b)示出了透明质酸水凝胶的曲线下面积；
图8示出了进一步包括含活性药物成分的静电纺丝纤维垫的冻干透明质酸水凝胶配方1-15的体外生物活性释放曲线；(a)示出了透明质酸水凝胶配方F1-F5，(b)示出了透明质酸水凝胶配方F6-F10，(c)示出了透明质酸水凝胶配方F11-F15，所有配方均包括优化的加载药物的静电纺丝纤维垫；以及
图9描述了透明质酸水凝胶配方2的标准应力-应变曲线，其通过纳米拉伸绘图获得，在图中描绘了断裂点和杨氏模量。
具体实施方式
以下描述本发明具体的但非限制性的实施方式。
本发明提供了一种刺激响应型伤口敷料，应用在人或动物体的伤口位置。典型地，在伤口治愈过程中包括三个主要时期，即：炎症期、增生期和重塑期，根据本发明的伤口敷料寻求在至少其中一个，更优选地所有三个伤口治愈时期，提供愈合。
该伤口敷料包括冻干透明质酸(HA)水凝胶和多个嵌入在所述冻干透明质酸水凝胶内的器件，每个器件包括壳聚糖和羟丙甲纤维素。
在使用时，该伤口敷料的冻干透明质酸水凝胶一接触从在该伤口位置发生的炎症反应中产生的羟基自由基就会解聚以便将多个嵌入的器件释放到该伤口位置中，冻干透明质酸水凝胶吸收水和/或渗出物，便于保持伤口位置的湿润以促进伤口愈合。这一般发生在炎症期。在增生期，透明质酸为伤口位置提供促进细胞的增生和再生。在重塑期，透明质酸通过提供方便细胞迁移来帮助组织重塑。如此，透明质酸成分在所有三个治疗时期都做出了贡献。
每个器件的壳聚糖帮助在炎症期伤口位置的体内平衡，在与增生期相关的肉芽生长期间促进分化、再上皮化和纤维素增生，以及在重塑期帮助降低肥厚性瘢痕的形成。如此，每个器件中的壳聚糖在所有三个治疗时期都做出了贡献。
在伤口愈合的增生期，每个器件的羟丙甲纤维素促进和/或有助于血管生成。
冻干透明质酸水凝胶典型地进一步包括藻酸盐。该藻酸盐用于吸收水和/或渗出物便于保持伤口位置的湿润，这促进血管生成和伤口愈合。该藻酸盐还可以起到消泡剂的作用。优选地，该藻酸盐为藻酸钠。
冻干透明质酸(HA)水凝胶通常进一步包括第一交联剂。该第一交联剂可以但不限于选自二酰肼的组，包括：己二酰肼(ADH)、二硫代丙二酰肼(DTP)、二硫代丁二酰肼(DTB)、酪氨酸和酪氨酰肼，由此交联时可以形成硫醇基和二硫键，和/或进一步通过碳化二亚胺偶联。优选地，该第一交联剂可以是己二酰肼(ADH)。优选地，该第一交联剂是己二酰肼(ADH)并且与透明质酸交联形成HA-ADH水凝胶复合物。
典型地，为了促进伤口愈合，每个器件各自包括活性药物成分(API)用于治疗伤口位置。器件中可以包括至少一个，或多个API。该API可以是选自但不限于以下植物化学成分的组中的至少一个：百里香、迷迭香、肯氏蒲桃和鼠尾草。在本发明的一个较佳的实施方式中，该API可以是姜黄素。
如以下实施例中描述的本发明一个较佳的实施方式，该API是姜黄素。在炎症期，姜黄素提供了抗炎症活性、抗氧化活性并且促进TGF-β1的形成。在增生期，姜黄素促进细胞增生，诱导生长因子和肉芽组织的形成。
多个器件中的每一个进一步包括第二交联剂，该第二交联剂选自但不限于环烯醚萜、环烯醚萜类化合物和/或环烯醚萜或环烯醚萜类化合物的衍生物。该第二交联剂可以选自以下组：京尼平和抗坏血酸铬，在使用中该第二交联剂交联了壳聚糖。在本发明的一个较佳实施方式中，该第二交联剂为京尼平。
多个器件中的每一个可以进一步包括柠檬酸。柠檬酸用于在多个器件形成时溶解壳聚糖，在接下来的实施例中会更详细地解释。柠檬酸在炎症期提供了抗菌活性。申请人发现柠檬酸不仅仅在为壳聚糖提供溶解媒介中特别有利，而且可以在使用时提供伤口治疗的性质。
这些器件可以形成为生物膜和/或静电纺丝纤维垫。生物膜和静电纺丝纤维垫实施方式的制备过程在下面的实施例中会更详细地解释。
在本发明的一个实施方式中，其中这些器件形成为生物膜，该生物膜可以进一步包括丙三醇。生物膜器件典型地以壳聚糖和羟丙甲纤维素形成互穿聚合物网络(IPN)的方式形成。
在本发明的一个实施方式中，其中这些器件形成为静电纺丝纤维垫，该纤维垫进一步包括以下组中的至少一个：聚环氧乙烷(PEO)、聚氯乙烯(PVA)和吐温80。当被应用到皮肤和/或头发，聚环氧乙烷(PEO)具有软化属性，还具有粘合、保水和成膜属性，它是非离子型的并且具有很好的润滑属性。
该伤口敷料通常进一步包括背衬层，上述冻干透明质酸(HA)水凝胶层叠于其上，以形成双层伤口敷料，在使用时，该背衬层背对着该伤口位置并且促进该多个器件的单向释放。
该背衬层典型地为水凝胶制剂。该背衬层典型地包括藻酸盐和/或聚丙烯酸。该背衬层可以进一步包括塑化剂，如丙三醇。该背衬层可进一步包括消泡剂。
实施例：
材料和方法
材料
所有进行的试验采用的壳聚糖、中等分子量聚(D-葡萄糖胺)脱乙酰甲壳素是从德国斯德海姆的Sigma Aldrich化学股份有限公司获得，羟丙甲纤维素-羟丙基甲基纤维素2910从德国斯德海姆的Sigma Aldrich化学股份有限公司获得，柠檬酸为美国化学协会(ACS)级≥99.5％，分子质量192.12g/mol从德国斯德海姆的Sigma Aldrich化学股份有限公司获得，京尼平≥98％(HPLC高效液相色谱纯)粉末，分子量226.23，以及姜黄素从德国斯德海姆的Sigma Aldrich化学股份有限公司获得。此外，所有进行的静电纺丝试验采用的是从德国斯德海姆的Sigma Aldrich化学股份有限公司获得的聚合物4-88，分子量为31000，和PEO-PolyoxTM,WSR 303。吐温80(默克化工有限公司,Wadeville,Gauteng,RSA)被引入以改善纳米纤维的静电纺纱性能。
丙三醇、吐温80来自联合化工企业有限公司(Associate Chemical EnterprisesPty Ltd)(南非南谷)，硅(BDH，VWR国际有限公司，英国伦敦)，液体石蜡(SaarchemWadeville,Gauteng,南非)，藻酸钠、聚丙烯酸、透明质酸、己二酰肼(ADH)(Sigma Aldrich化学股份有限公司，德国斯德海姆)。其他所有使用的材料都是分析纯并且直接使用。
冻干透明质酸水凝胶的制备
透明质酸(HA)水凝胶通过用去离子水作为溶剂进行溶液聚合而生成。进行进一步的交联将透明质酸-己二酰肼复合物制备成水凝胶。透明质酸溶液(5g/ml)在使用磁搅拌器持续搅拌下用己二酰肼(ADH)交联(Luo等人,2000)。分散在去离子水中的海藻钠被加入到上述透明质酸-己二酰肼溶液以形成复合水凝胶。
透明质酸水凝胶的配方1-15从Box-Behnken设计模板中统计得出如下：
表1：为透明质酸(HA)水凝胶设计的15个统计得到的配方的Box-Behnken设计模板
生物膜器件的制备
本发明包含了使用壳聚糖(CHT)作为起始材料。为确保最佳的溶解，制备含5％(50mg/mL)柠檬酸的酸性水溶液作为溶剂介质。其中使用的壳聚糖是中等分子量且是非交联的。在本发明中壳聚糖的浓度从1％(10mg/mL)到3％(30mg/mL)，并且在伤口治疗膜的制备中起到关键作用。浓度在较低范围内倾向提供较低的抗拉强度，并且暴露在水性介质中容易降解，然而在较高浓度范围膜会表现出增强的物理力学性能而倾向于以一个慢得多的速度降解。为确保优化的膜，相对于在本发明的范围内加入的生物大分子，壳聚糖的优选浓度是3％(30mg/mL)。壳聚糖的交联可以通过加入交联剂来获得，例如溶解于去离子水中的京尼平，以形成互穿聚合物网络(IPN)复合材料。京尼平交联剂以0.01％(10mg/10ml)至0.05％(50mg/10ml)浓度被使用，如果高于0.05％会观察到迅速的降解和膜的撕裂。对于上述提及的发明中需要0.01％的低浓度来获取最优的交联。羟丙甲纤维素和姜黄素的水溶液分别以浓度0.4％(4mg/ml)和1％(10mg/ml)配制。然后将其与1ml的丙三醇一起加入到交联的壳聚糖溶液中。该溶液被搅拌过夜以最佳地形成互穿聚合物网络(IPN)复合材料，然后倒入用石蜡膜制备成所期望厚度(10ml)的膜模具中。膜模具然后放置在开着风扇的通风橱中进行风干。
静电纺丝纤维垫器件的制备
本发明包含了高分子溶液的静电纺丝(如上所述)，但是被改良为有助于静电纺丝条件。如上所述的生物膜，加入了生物活性物质和试剂壳聚糖、柠檬酸、京尼平、羟丙甲纤维素和姜黄素，还加入了10％的PVA(溶于去离子水)和2％的PEO(溶于40％乙醇和60％的去离子水中)。1ml的表面活性剂吐温80也被加入。其被混合直至等比例的聚合物溶液:：PEO：PVA达到均匀，然后进行静电纺丝，其包括施加由格拉斯曼高电压公司(美国新泽西海布里奇)提供的20kv电压到生物溶液，电压通过一端与10ml注射器相连的管子施加，注射器被插入到由泵(Chemyx公司注射器输液泵)提供的槽中，以确保1500μl/h的流速，管子的另一端附接至距离收集表面37.5cm的21G针头。溶液将被装入注射器并开始运行，由此纳米纤维将会在附接至收集表面的锡箔纸上被收集，由此可形成纳米纤维垫。
生物膜器件和静电纺丝纤维垫按照如下表2所示的统计得到的Box-Behnken设计模板制得。
表2：生物膜和静电纺丝纤维垫器件的Box-Behnken设计模板
用于贴附在冻干透明质酸(HA)水凝胶的背衬层的合成和形成
该膜成型方法是依靠溶于溶剂的各种浓度的藻酸盐，以及去离子水和聚丙烯酸。水凝胶随后通过有序地混合聚合物溶液来制备，随后以2:1(聚合物：增塑剂)的浓度加入增塑剂丙三醇。其后在该溶液中加入一滴消泡剂硅。在磁力搅拌器上搅拌进行溶液混合直至均相溶液形成。每次将最适宜量的混合物(+/-10mL)倒入到由石蜡膜组成的矩形形状(710mm x 260mm)的用液体石蜡润滑的模具中，然后在持续气流的影响下使用通风橱，通过在室温溶剂蒸发以膜的形式成型。在被干燥后，膜片从通风橱和石蜡膜中拿出，然后作为根据本发明的伤口敷料的背衬层使用。
包括静电纺丝纤维垫器件的伤口敷料的形成
透明质酸(HA)水凝胶通过使用去离子水作为溶剂通过溶液聚合而制成。通过进一步的交联将透明质酸-己二酰肼复合物制备成水凝胶。透明质酸(HA)溶液(5g/ml)在使用磁力搅拌器持续搅拌下用己二酰肼(ADH)交联(Luo等人,2000)。在去离子水中分散的藻酸钠会被加入到HA-ADH溶液中来形成复合水凝胶，由此伤口治疗纳米纤维垫在胶体中悬浮并且即刻凝固。上述体系将被冻干来形成刺激响应型基质库，其可联接至如上描述的背衬层。根据本发明的伤口敷料10以截面示于图1，并示出了透明质酸水凝胶12，其内嵌有静电纺丝纤维垫配方的器件14，进一步的其中透明质酸水凝胶层叠于背衬层16之上。
生物膜和静电纺丝纤维垫的表征
傅立叶变换红外光谱
使用衰减全反射傅立叶变换红外光谱ATR-FTIR分析收集在降解中膜中发生的结构变化，其基于振动分子跃迁确定吸收光谱带，表征发生在生物活性聚合物变换时的复杂的相互作用。使用装有通用ATR偏振附件(珀金埃尔默公司，英国比肯斯菲尔德)的 Spectrum 100系列傅立叶变换红外光谱仪，光谱范围在4000-625cm-1，具有4cm-1的分辨率并纪录32次扫描的结果。图2a和b示出了(a)聚合物生物膜器件的傅立叶变换红外光谱(FTIR)的代表光谱及在不同浓度下的影响，还示出了(b)成为纳米纤维垫的静电纺丝纤维垫的傅立叶变换红外光谱(FTIR)的代表光谱。图2a示出了半-互穿聚合物网络(IPN)生物膜器件的FTIR光谱，从上到下为，A(膜1)、B(膜2)、C(膜5)、D(膜9)和E(膜10)。图2b示出了配方13的静电纺丝纤维(纳米纤维垫)的傅立叶变换红外(FTIR)光谱。
使用FTIR评价发生在不同浓度聚合物混合物形成的互穿聚合物网络(IPN)上的物理和化学相互作用，其决定了在天然聚合物内的改性程度。在膜(图2a)内的交联通过颜色变化来表征，颜色从因含生物活性物质的黄色变化到当用京尼平交联的暗深绿色，此外当交联后，在1223.62cm-1波长处代表芳香环内C-O伸缩的峰的消失，表明京尼平的芳香位点与壳聚糖形成了交联桥，由此形成交联网络。此外，当交联后，发生O-H的伸缩，其由大而宽的谱带和从3260.11至3278.79cm-1和0.34至0.35A分别观察到的波长和吸光度的变化指示，表明共轭和强度增加，由此提高膜的稳定性和理化性质。在观察傅立叶变换红外(FTIR)光谱时，可以进一步推断出聚合物浓度的变化导致光谱中的微弱变化。在所有生物膜中可以观察到代表在3200cm-1和4000cm-1范围内的O-H伸缩的氢键结合的宽而强的谱带。在光谱内的位移随着交联度的变化而变化。膜10示出了在3923.54cm-1的波长，而3289.37cm-1和3268.02cm-1的波长分别在膜1和膜2中示出(在图中使用箭头说明)，是具有生物活性的姜黄素的特征，表明交联剂浓度的增加导致位移至更大波长，由此促进共轭和键的形成。此外，代表在膜1中有额外的氨基存在的波长1281.98cm-1处的峰的缺失，表明没有如膜2、5、9和10中所看到的游离氨基的存在。这可能是因为低浓度的壳聚糖聚合物和更多的交联剂而形成位阻使得游离氨基缺失。膜5示出了在1980.69cm-1处出现波长(如图中区块所示)，这不是任何聚合物实体的特征，而是代表了C＝C共轭非对称伸缩的形成，并且在使用中等量的聚合物实体时发生，由此形成分子间键。
互穿聚合物网络的形成导致最终产物的红外吸收与初始化合物相比明显不同。网络的形成导致在振动能量和频率上的改变，于是注意到在波长2937.54cm-1和2881.46cm-1处出现骨架振动(由箭头突出)，该波长是C-H伸缩的特征，并且1712.30cm-1波长(由箭头突出)为C＝O伸缩的特征。芳香环中的C-H弯曲在波长921.85cm-1、808.96cm-1和621.69cm-1处看到，这与交联导致的C-N基团的引入代替换中的C-O基团有关。这些峰以更高的振动频率出现并且和聚合物网络形成的程度相关联，同时交联导致了在结构环境中的变化。随着交联剂浓度的提高，谱带形成的强度也随之提高，导致了结构中的伸缩和共轭，以及芳香环中C-H键之间的弯曲。显示出更高谱带强度的配方对应于更高的交联度，因此可以推测互穿聚合物网络形成的程度受聚合物和交联剂浓度的影响很大。
对生物膜和静电纺丝(纳米纤维)垫的光谱进行了比较，观察到纳米纤维垫的波长和吸收值如图2b所示比图2a代表的生物膜高得多。这说明了纳米纤维表现出更好的稳定性和理化性质，因为波长和吸收峰的增强代表了键之间更高的强度和共轭。由图例说明，在两个图中(圈出的)的第一个宽峰示出了O-H伸缩，其代表了它们结构中被氢键键合的苯酚，然而它在纳米纤维中发生在更高的波长3305,03cm-1处(图2b)，在生物膜中发生在波长3289.15cm-1处(图2a)，由此表示更高的共轭和之后的稳定性。
生物膜和静电纺丝纤维垫器件的形态学观察
使用扫描式电子显微镜(SEM)(PhenomTM,FEI公司，美国俄勒冈希尔斯伯勒)观察干燥的生物聚合物膜的表面形态结构。样品从生物膜中切割下来，然后安装到金属底座内，由此样品使用内部的SPI-模块溅射镀膜机(SPI Supples结构探头分公司，美国宾夕法尼亚州西切斯特)镀金。扫描式电子显微镜(SEM)分析实现了生物膜孔隙率、表面粗糙度和粒度的可视化。图3示出了a)生物膜和b)纳米纤维(静电纺丝纤维垫)器件的扫描电子显微镜的图像。
扫描电子显微镜评估显示了膜与纳米纤维两者的表面形态。膜(a)趋向于平坦、光滑并且连续，具有随机分布的小孔。纳米纤维(b)示出了形状上为圆柱形固体的纤维的随机取向，并且具有可以模拟自然皮肤组织的形态排列。因此b相对于a的治疗功能可能被优化到更好的程度。
图4a-g展示了半-互穿聚合物网络(IPN)膜的扫描式电子显微镜(SEM)图像以及使用不同浓度聚合物和交联剂制备的膜的表面形态的区别。Zhao等人和Bhuvaneshwari等人报道过纯壳聚糖膜的表面形态是相对光滑、无孔、平坦且均匀的。然而引入了聚合互穿聚合物网络，生物活性物质的加入以及对表面的交联改性显示了略微粗糙的表面结构，具有小孔以及在一些情况下存在裂缝，证实了多孔网络微结构，其为优化伤口位置的气体交换的重要特征之一。多孔结构在膜的所有显微照片中均可以清楚地观察到，但是如图4e(膜5)所示孔的大小和形状是不同的，其具有略微更粗糙的表面结构，具有形状细长而小的孔，然而膜10(图4g)示出的表面形态具有更像纤维的结构，孔的形状倾向于长、更大和杆状的。膜9(图4f)示出的孔大得多并且明显是中空的并具有明确的边界，然而膜1(图4c)和膜2(图4d)展示了相似的表面形态，带有取向随机的孔，其大小、形状和结构不确定，膜表面有一些裂缝存在。这些不同的表面特征归因于聚合物浓度的不同和在各自膜中的交联度不同。膜9(图4f)和膜10(图4g)具有最高的交联剂量，其与最高的交联度相关，因此这些膜显示出较大的孔。然而，如膜9(图4f)和膜10(图4g)的不同膜的孔的不同特征可能是因为较低的壳聚糖(CS)浓度3％和较高的壳聚糖(CS)浓度1％分别用于膜9(图4g)和膜10(图4f)。如膜2(图4d)中观察到的，较低的交联度导致因较差的拉伸性能引起的表面内的裂缝。如膜5(图4e)中观察到的，当交联剂和壳聚糖(CS)都以中等量在膜中使用时，孔明显更小并且表面形态更加粗糙，这与结晶度百分比有关。图4示出了半-互穿聚合物网络膜(A和B)、优化膜、(C)膜1、(D)膜2、(E)膜5、(F)膜9和(G)膜10的扫描电子显微图片。
上述优化膜在室内环境下，根据以下表3所示的统计得到的最优浓度制备。水性聚合物溶液通过用柠檬酸(5％：50mg/ml)溶解壳聚糖制备。然后加入水性羟丙甲纤维素溶液，随后加入交联剂京尼平。最后，加入生物活性姜黄素(1％：10mg/ml)。
对于优化的纳米纤维垫，将表3的化合物分别与导电剂去离子水中的PVA(10％)、40％乙醇和60％去离子水中的PEO(2％)以1:1:1的比例混合。最后加入1.5mg的NaCl和1mL的聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。然后，该聚合物溶液通过附接至静电纺丝机(格拉斯曼高电压公司，(美国新泽西海布里奇))的泵(Chemyx公司注射器输液泵)进行处理，并施加20kV的电压。在收集表面收集纳米纤维。
表3包括以下化合物的优化膜和纳米纤维
壳聚糖(％w/w) 京尼平(％w/w) 羟丙甲纤维素(％w/w)
优化配方 3 0.1 0.4
通过纳米纤维垫器件(静电纺丝纤维垫器件)的扫描电子显微获取的图像和后续的评价显示了纤维的存在，它们朝向随机，为圆柱形固体，直径各不相同。此外，呈现出多孔表面结构和特征的纤维取决于聚合物和交联剂的浓度。多孔表面的形态在伤口处理过程中是需要的并且对于皮肤重建而言是必须的。这有益于体内平衡过程、充分的营养物和气体交换，同时有助于增生和细胞浸润过程。如可以从图5展示的图片中清楚看到的，通过形成以随机松散形式朝向的纳米纤维，为了细胞生长的多孔位点的产生成为可能。以随机方式一个覆盖一个的松散排列的纳米纤维提供了总体的网络架构，其最佳地模拟了皮肤的原生细胞外基质(ECM)进而加强了细胞再生作用(Chong等人,2007)。通过静电纺丝形成纳米纤维已经获得很多关注，然而还有一些挑战需要面对，例如各种系统参数需要考虑。纳米纤维形态的均匀度、尺寸和直径受较大影响并取决于如溶液黏度等参数。具有更高黏度的溶液会导致纳米纤维具有更大的直径，防止小珠和珠状纤维以及结和束的形成，其出现表明湿纤维到达了收集器(Haghi和Akbari.，2007；Pham等，2006)。图5b揭示了纳米珠(圈出的)的存在，其形状较大且是球形的，是由于低浓度的聚合物壳聚糖和羟丙甲纤维素的使用，交联的程度较低因此关于溶液黏度表现出瑞利(Rayleigh)不稳定性。随着聚合物浓度的提高(如壳聚糖从1％提升至3％，羟丙甲纤维素从0.4提升至1.6％)，不稳定度将会降低于是导致纤维表现出均匀性和更大的直径，以及纳米珠会消失，如图5a、图5c和图5g所示。交联剂的加入带来了在纳米纤维形态中的调整，由此强化了系统的理化性质。在纳米纤维垫内的交联导致如图5d、图5e和图5f中所示的密实的、紧密填充的结构，这是由京尼平带来的纳米纤维的收缩。除改善系统的理化性质外，交联还延迟了生物活性物质的释放，这是由于结构形态的改变带来的降低的表面积和发生在各个纤维之间的融合(Shaikh等人,2012)，如图5e(长方形区块)中清楚描绘的交联结果。图5示出了(A)NF 3、(B)NF 2、(C)NF 4、(D)NF 5、(E)NF 9、(F)NF 6和(G)NF 15的扫描电子显微结果，其中NF是静电纺丝纤维垫也在此称为纳米纤维(NF)垫。
生物膜和静电纺丝纤维垫的高级差示扫描量热法测量
使用高级差示扫描量热法(DSC)(TMDSC/ADSC)(Mettler Toledo DSC-1STARe系统，Schwerzenback，ZH，瑞士)对样品进行扫描量热测量，样品重量在7-10mg，在氮气环境中以10℃/min的升温速度从-10℃升至350℃。称重样品置于具有中心定位销钉的覆铝样品架上。校准与焓和温度相关的DSC模量。进行样品的热学分析，涉及聚合系统的玻璃转化温度、熔点、化学反应温度和相变温度。图6示出了(a)生物膜器件和(b)静电纺丝纤维垫的扫描量热法(DSC)结果。图6示出了(a)生物膜器件的DSC示意图-示出A(膜6)、B(膜11)、C(膜3)、D(膜10)和E(膜2)；以及(b)静电纺丝纤维垫器件的DSC示意图-示出了A(非交联的对照)和B(优化垫)。
进行差示扫描量热法(DSC)分析来测定在形成互穿聚合物网络时各聚合物之间的相互作用。各种膜的差示扫描量热法(DSC)热谱图示出Tg在28℃和30℃范围之间。玻璃转化温度可定义为当转化发生时，热容的变化，并且可直接与网络形成以及交联剂浓度相关。当半晶体状材料出现，在结构中的晶体影响非结晶区的移动性，其被这些晶体影响，并最终影响Tg移动到更高的浓度，另外交联度影响结构的非结晶性，因此在膜1(红色箭头)中可以观察到最高的Tg，这与结构中的氨基的交联相关，其可以在固化温度下进行交联。如膜2(蓝色箭头)中所见，由于交联剂浓度低于优化量，交联度的降低导致了更低的Tg，由此可能表现出更快开始的降解。当聚合物结构达到晶体状态，维持了更加规则的状态，并且分子运动的程度降低，这些被诸如分子质量分布和立构规整性这些因素影响，因此可以从获取的校正曲线中观察到膜10具有在213.96℃下最高的结晶度以及在膜9(在图中以黑色区块显示)中最低的是128.79℃。这可以归因于在膜10中使用了低百分浓度的聚合物，而在膜9中使用了高百分浓度的聚合物，因此交联度不同。这表明了由于分子间和分子内键的形成，膜10表现出了更高程度的规则分子结构，因此获得了规整结构。此外，膜10还表现出在高温度范围213.96℃下的最低的分解度，这可以进一步归因于其晶体状态(蓝色圈)。膜9示出了更低的结晶度，并且可与表现出非晶体行为的分子的随机取向有关，其可与具有弱聚合物主链的结构内的游离非交联基团有关。此外，膜9的非晶体形式还可以归因于交联(固化)放热峰的缺失(如红圈所示)，使得所有膜中呈现出吸热熔化转变相，表现出半晶体行为。
图6b示出了在28.21℃下的Tg、在258.99℃下的降解率以及在114,81℃下的晶体行为，这与图6a中的生物膜相对地在相同范围内，因此表明膜和纳米纤维置于热力条件下会表现出相对近似的模式。
冻干透明质酸(HA)水凝胶的表征
冻干透明质酸的粘附性质
粘附性可以定义为聚合物或材料附着或结合至所期组织的能力。这在开发用于伤口治疗的系统时是非常重要的，因为外用制剂要求有利的应用性能来保证患者的顺应性和优化的给药。此外，粘附给药系统可以提高活性化合物的生物利用度，由此在所期位置控制释放生物活性物质，同时还延长保留时间(Cevher等人，2008)。用配有5公斤负重的TA-Xtplus分析仪通过粘附至离体Sprague Dawley大鼠的皮肤评估原型器件的粘附性能。粘附功通过以下公式计算：
粘附功(mJ.cm-2)＝AUC/πr2 [公式1]
其中πr2：与凝胶制剂接触的皮肤组织表面积
进行粘附性测试来确定用于器件制作的制剂的粘附性能。从获得的粘附功来看，背衬层制剂对于冻干基质制剂表现出0.079mJ.cm-2和0.031mJ.cm-2的值。因此获得的结果示出背衬层的胶体制剂具有更强的粘附力，其对于伤口治愈提供了理想的原型。这可以直接归因于使用了具有粘附性的聚合物，例如聚丙烯酸。文献资料表明在非电离聚丙烯酸中存在超过90％的酸性基团避免了静电电荷，由此表现出较低的溶胀性，因而增强其直接粘附至皮肤组织中的蛋白质和多糖的能力(El-Kamel等,2002)。图7示出了原型器件的粘附功的曲线下面积(AUC)，其中(2)示出了背衬层的曲线下面积(AUC)，(b)示出了透明质酸(HA)水凝胶的曲线下面积(AUC)。
响应于刺激型炎症反应的体外生物活性物质的释放(透明质酸水凝胶内嵌有静电纺丝纤维垫)
如上所述，优化的静电纺丝垫器件嵌入在冻干透明质酸水凝胶制剂F1-F15内，此后进行体外生物活性物质的释放试验。
生物活性物质的释放取决于生物响应。该机制包括从目标伤口位置释放出羟基自由基，其与冻干的炎症相关的基质接触，导致基质中的透明质酸降解，最终使得纳米纤维垫暴露出来。从图8中得到的结果可见，生物活性物质的释放速率取决于使用的浓度。当聚合物和交联剂的浓度较高时，如在F2、F4、F9和F12中，释放速率较低。这归因于当交联发生时，通过分子内和分子间力形成的链与键。键的形成和共轭提供了暴露于羟基自由基时对降解更强的抵抗力。当如在F5和F10中使用较低的浓度，生物活性物质的释放更强。较低的浓度有利于冻干的基质在暴露于自由基时更容易地降解，提供生物活性物质快速地暴露于目标位置。此外，生物活性物质的释放与基质中提供的透明质酸以及所使用的浓度直接相关。当置于水溶液中时，透明质酸倾向于呈现无规卷曲-卷曲结构，具有疏水链和亲水链。用于研究释放速率的生物活性物质是姜黄素，同样呈现出疏水性质，因此释放得更慢。因此使用透明质酸作为生物响应性的冻干炎症依赖的基质基于其疏水性质对用于可控的生物活性物质的释放具有优秀潜力(LUO等人,2000)，还基于其响应于生物刺激物的能力，炎症期间羟基自由基在伤口位置释放，使得该器件在目标位置起到局部给药器件的作用。图8a-c示出了配方1-15的体外生物活性物质的释放曲线。
纳米级冻干透明质酸(HA)水凝胶的拉伸及机械强度性能的测定
通过采用纳米拉伸分析研究所有配方的拉伸及机械强度性能。下图9描绘了表示冻干基质的杨氏模量有效值的应力-应变曲线。从得到的曲线来看，杨氏模量如所示的由图的线性部分表示，断裂点也被认为指示了使器件断裂所需的最大拉力。从获得的结果中可以看到，当使用的聚合物浓度越高，尤其是藻酸钠，得到的杨氏模量越大。在F12、F14和F1中可以看到升高的杨氏模量，F12和F1中使用的藻酸盐浓度为4.5％w/v，更高的交联度发生在F1中，交联剂浓度为0.13％w/v。获得的杨氏模量分别为1.22E(mPa)、0.53E(mPa)和0.61E(mPa)。较高的杨氏模量表明对基质器件更强的硬度和刚度。增加的聚合物浓度影响了聚合物主链的形成和聚合物链的柔韧性，这必然会影响到器件的应力-应变关系。如在F7和F11中表现出较小杨氏模量的冻干基质器件增大了更强的柔韧性质。获得的杨氏模量值为0.05E(mPa)和0.07E(mPa)。这是因为使用了低浓度1％w/v的藻酸钠和0.1％w/v浓度的交联剂。因此，为了治疗伤口以及施用局部给药系统，需要具有中等杨氏模量的原型器件，以为了优化应用向系统同时提供强度和柔韧性。因此，从得到的结果可以看到，F5和F9将作为器件形成的理想的候选配方，因为得到了中等的杨氏模量值，由此同时提供柔韧性和刚性。图9描绘了标准应力-应变曲线，其从纳米拉伸绘图中获得，从图中描绘了断裂点和杨氏模量。然而该描绘的曲线与透明质酸水凝胶的配方2的曲线是相似的。
结论
申请人认为根据本发明的伤口敷料有助于在所有三个伤口愈合时期的伤口愈合，并且重要地是为伤口愈合的发生提供了湿润的环境。申请人认为本发明至少改良了现有技中已知的缺陷。
虽然本发明的细节是根据具体实施方式和/或实施例进行描述的，应当理解，本领域技术人员在理解上述内容以后可以容易地构思出对这些实施方式的改变、变更以及等效物。因此，本发明的保护范围应当认为是由所附权利要求及任何等效物限定的范围。
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Claims (16)

1.一种刺激响应型伤口敷料，应用在人或动物体的伤口位置，所述伤口敷料包括：
冻干透明质酸(HA)水凝胶；以及
嵌入在所述冻干透明质酸水凝胶内的多个器件，每个器件包括壳聚糖和羟丙甲纤维素，
其中所述冻干透明质酸水凝胶一接触从在所述伤口位置发生的炎症反应中产生的羟基自由基就会解聚以将多个嵌入的器件释放到所述伤口位置中，以及
其中所述冻干透明质酸水凝胶吸收水和/或渗出物，便于维持湿润的伤口位置以促进血管再生和伤口愈合。
2.根据权利要求1所述的伤口敷料，其中所述冻干透明质酸水凝胶进一步包括藻酸盐，使用的所述藻酸盐吸收水和/或渗出物，便于维持湿润的伤口位置以促进血管再生和伤口愈合。
3.根据权利要求2所述的伤口敷料，其中所藻酸盐是藻酸钠。
4.根据权利要求1-3中任一所述的伤口敷料，其中所述冻干透明质水凝胶进一步包括第一交联剂，所述第一交联剂选自二酰肼的组，包括：己二酰肼(ADH)、二硫代丙二酰肼(DTP)、二硫代丁二酰肼(DTB)、酪氨酸和酪氨酰肼。
5.根据权利要求4所述的伤口敷料，其中所述第一交联剂为己二酰肼(ADH)。
6.根据权利要求1-5中任一所述的伤口敷料，其中所述多个器件中的每一个进一步包括选自以下植物化学成分的组的活性药物成分(API)：姜黄素、金合欢醇、苯甲酸、丁香酚和肉桂酸，和/或选自以下植物提取物的组：百里香、迷迭香、肯氏蒲桃和鼠尾草。
7.根据权利要求6所述的伤口敷料，其中所述活性药物成分(API)是姜黄素。
8.根据权利要求1-7中任一所述的伤口敷料，其中所述多个器件中的每一个进一步包括第二交联剂，所述第二交联剂选自环烯醚萜类化合物和/或环烯醚萜类化合物的衍生物的组。
9.根据权利要求8所述的伤口敷料，其中所述第二交联剂是京尼平和/或抗坏血酸铬。
10.根据权利要求1-9中任一所述的伤口敷料，其中所述多个器件中的每一个进一步包括柠檬酸。
11.根据权利要求1-10中任一所述的伤口敷料，其中所述器件形成为生物膜和/或静电纺丝纤维垫。
12.根据权利要求11所述的伤口敷料，其中所述器件形成为生物膜，并且其中所述生物膜进一步包括丙三醇。
13.根据权利要求11所述的伤口敷料，其中所述器件形成为静电纺丝纤维垫，并且其中所述静电纺丝纤维垫进一步包括以下组中的至少一个：聚环氧乙烷(PEO)、聚氯乙烯(PVA)和吐温80。
14.根据权利要求1-13中任一所述的伤口敷料，进一步包括背衬层，所述冻干透明质酸(HA)水凝胶层叠于所述背衬层上，以形成双层的伤口敷料，在使用时，所述背衬层背对着所述伤口位置并且促进所述多个器件的单向释放。
15.根据权利要求14所述的伤口敷料，其中所述背衬层是包括藻酸盐和/或聚丙烯酸的水凝胶制剂。
16.根据权利要求15所述的伤口敷料，其中所述背衬层进一步包括塑化剂和/或消泡剂。
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