CN107106601A - 用于治疗或预防接受了胃旁路手术的患者的维生素和矿物质缺乏的药物组合物 - Google Patents

用于治疗或预防接受了胃旁路手术的患者的维生素和矿物质缺乏的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明的第一方面涉及药物组合物且第二方面涉及治疗组合，所述药物组合物和所述治疗组合用于治疗或预防接受了胃旁路手术的患者的维生素和矿物质缺乏。本发明的第三方面涉及此类药物组合物。

Description

用于治疗或预防接受了胃旁路手术的患者的维生素和矿物质 缺乏的药物组合物
发明技术领域
本发明涉及用于治疗或预防接受了胃旁路手术的患者的维生素和矿物质缺乏的药物组合物和治疗组合。本发明进一步涉及此类药物组合物。
发明背景
肥胖治疗手术于1960年代首次引入美国作为病态肥胖的治疗方法。在过去十年中，肥胖治疗手术的数量迅速增长。该增长主要是由于患有病态肥胖人数的增加。患有病态肥胖的患者对于许多不同的疾病(例如II型糖尿病，冠状动脉疾病，高脂血症，高血压，睡眠呼吸暂停，骨关节炎，几种类型的癌症和肝脂肪变性)具有增高的风险。此外，病态肥胖如其名称所示，也与缩短的预期寿命和降低的生活质量相关。
饮食建议、鼓励患者进行更多的体育锻炼和药物治疗往往在病态肥胖的治疗中不够有效。因此，现在通常将外科手术用于治疗病态肥胖。一般来说，肥胖治疗手术可以分为限制性技术、以及限制性和吸收不良技术的组合。胃带和胃套是限制性肥胖治疗手术的示例。他们提供平均30-50％的过量体重减轻。Roux-en-Y胃旁路手术(以下称为RYGB)、十二指肠转位手术和Scopinaro手术是组合技术的示例。RYGB是最常用的技术。虽然这种技术具有更高的并发症风险，但是它带来更大的过量体重减轻，即在50％至90％之间。
通常，相对较轻的患者常常通过使用胃带或通过使用胃套来治疗。相对较重的患者组最常使用RYGB治疗。
RYGB通常如下实施。使用缝合装置将胃切成两部分。约30-45cc的胃的很小部分(称为小袋)得到保留。随后，将小肠定位并测量距离Treitz韧带约50厘米，将小肠朝向小袋放置，并且在制作通路后将其连接到小袋。该小袋有一个反馈回路，一个末端脱离。这种松弛的末端现已成为排放胃液、胆汁和来自胰腺的消化酶的部位。其结果是使患者吃得更少的小袋。而且食物在没有消化液与之接触的情况下通过前两米的肠道。剩下的2-4米的小肠仍然吸收食物，其中小肠总表面积减少了33-50％。
由于食物摄入的限制，接受了RYGB的患者难以将例如维生素和矿物质的营养水平保持在与所述手术前相同的水平。此外，许多患有RYGB的患者吃某些含有必需营养素的食物时存在困难。临床研究表明，近三分之二的RYGB患者会回避某些食物，因为它们可能导致这些患者呕吐。无意受任何理论约束，认为这主要是由于食物咀嚼不足和某些食物产品缓慢通过(减小的)胃共同导致的。此外，由于大部分胃被去除，仅产生少量的胃液和内在因子。由于胃液对于从食物中摄取铁是至关重要的，且内在因子对于维生素B12的吸收是至关重要的，在接受了RYGB的患者中这些营养物质的水平低。
为了平衡这些营养素的减少的摄入和吸收，向接受了RYGB的患者开出多种维生素制剂，其包括出于健康考虑推荐的这些营养物质的每日剂量。然而，临床研究已表明使用这些多种维生素制剂并不能恢复接受了胃旁路手术的患者的基本维生素和矿物质平衡，特别是接受了Roux-en-Y胃旁路手术的患者。
因此，仍然需要一种药物，其能够更好地恢复接受了胃旁路手术的患者的维生素和矿物质平衡，特别是接受了Roux-en-Y胃旁路手术的患者。
发明内容
本发明的第一方面涉及用于治疗或预防接受了胃旁路手术的患者的维生素和矿物质缺乏的药物组合物，该药物组合物包含：
-维生素B12或其来源；
-维生素B6或其来源；
-铁或其来源；
-药学上可接受的载体；且
其中，以每天250至500μg维生素B12、0.5至1.5mg维生素B6和50至150mg铁的方式向有此需求的患者给予所述药物组合物。
本发明人进行的临床研究表明，接受胃旁路手术的患者需要特别大量的维生素B12和铁才能达到这些营养的所需水平。临床研究进一步表明，为了避免维生素B6的过量症，重要的是提供的维生素B6比健康人员的推荐量少。
根据本发明的药物组合物优选每天至少摄入一次作为一个单位剂量，以满足所需的水平。进一步发现，在没有钙的情况下给予铁是有利的，因为钙可与任何可用的铁相互作用。
临床研究进一步表明，通常的多种维生素组合物的治疗不足以使所述患者的铁和维生素B12达到所需水平。进一步发现通常的多种维生素组合物含有太多的维生素B6。使用本发明的药物组合物，首次有可能避免接受了胃旁路手术的患者的铁和维生素B12缺乏。虽然在理论上可以通过通常的多种维生素组合物来实现推荐的维生素B12摄入，但是每天摄入几种多种维生素片剂将导致存在于所述通常的多种维生素组合物中的其它维生素的(例如维生素A、K或B6)过量症。
本发明的第二方面涉及用于治疗或预防接受了胃旁路手术的患者的维生素和矿物质缺乏的治疗组合，其包括：
(a)第一单位剂量，其包含：
-250至500μg的维生素B12；
-0.5至1.5mg维生素B6；
-50至150mg铁；
-少于0.1mg的钙；
-少于0.1μg的维生素K；以及
(b)第二单位剂量，其包含
-450至3000mg钙；
-5至15μg维生素D；
-50至250μg维生素K。
根据本发明的治疗组合包含含有显著高含量的维生素B12和铁的第一单位剂量。如上所述，接受了胃旁路手术的患者、特别是接受了RYGB的患者最常见的是维生素B12和铁缺乏。为了满足这些营养的所需水平，给予患者包含显著高含量的维生素B 12和铁的第一单位剂量。此外，为了避免维生素B6的过量症，优选对所述患者给予相对低剂量的维生素B6。
由于胃旁路手术涉及的其他营养的缺陷也是常见的，为了平衡这些缺乏，还应提供这些营养。然而，为了避免第一单位剂量的维生素和矿物质之间的相互作用，这些其它营养以单独的单位剂量提供。
本发明的第三方面涉及用于治疗或预防接受了胃旁路手术的患者的维生素和矿物质缺乏的方法，其中，该方法包括每日给予：
-250至500μg维生素B12；
-0.5至1.5mg维生素B6；以及
-50至150mg铁。
本发明的第四方面涉及此类药物组合物，其中所述组合物的单位剂量包含：
-250至500μg维生素B12；
-0.5至1.5mg维生素B6；
-50至150mg铁；
-少于0.1mg的钙；
-少于0.1μg的维生素K；
-15至30mg锌；
-400至800μg叶酸；
-少于1mg、优选少于0.1mg的镁；以及
药学上可接受的赋形剂。
定义
本文所用的术语“药物组合物”具有其通常含义，指药学上可接受的组合物。
本文所用的术语“药学上可接受的”具有其通常含义，是指合理医疗判断范围内的这些化合物、材料、组合物和/或剂型，其适用于接触哺乳动物组织、特别是接触人体组织的与合理的效益/风险比相适应的、不会产生过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症。
本文所用术语“赋形剂”具有其通常含义，是指药学上可接受的成分，其通常用于制备颗粒、固体或液体口服剂型的药物技术。
本文所用术语“治疗”具有其通常含义，是指治愈性、缓解性和预防性治疗。
术语“单位剂量”具有其通常含义，是指具有照此被给予受试者、优选人类有效且可以容易地处理和包装的能力的剂型，保持为物理和化学稳定的包含治疗试剂的单位剂量。单位剂量的典型示例是片剂和胶囊。
本文所用术语“固定剂量组合”具有其通常含义，是指在单一单位剂量(例如片剂或胶囊)中存在的两种或更多种矿物质或维生素的限定剂量的组合并照此给予。
发明详述
除了肥胖治疗手术的巨大好处之外，对患者而言还存在缺点，如由吸收不良导致的食物摄入障碍、排泄、排便问题以及营养缺陷。在接收了胃旁路手术的患者中发现的常见缺乏包括铁和维生素B12缺乏。因此，贫血在这类患者中是很常见的。手术后发生的缺乏主要是必需微量营养的摄入不足和吸收不良导致的。
微量营养在肠中吸收的减少主要在吸收不良部分的干扰下发生，并且主要是跳过胃、十二指肠和空肠的近端部分导致的。因为RYGB之后的食物在到达肠道之前不再与胃酸接触，所以某些营养物质未被转化为可被吸收的形式。此外，十二指肠和近端空肠是许多微量营养素的最重要的吸收位置。
为了平衡接受了胃旁路手术的患者的铁和维生素B12缺乏，向这些患者开出标准的多种维生素补充剂，该补充剂通常包含建议每日摄入量(RDA)100％的铁、维生素B12和其他维生素。然而，在本发明人进行的临床研究中，首次表明这种标准多种维生素制剂的给予并不能解决在这些类型的患者中通常观察到的铁和维生素B12缺乏。此外，临床研究还显示，通过这些标准多种维生素补充剂提供的维生素B6的量对于该患者组来说太高并且导致维生素过量症。根据本发明的药物组合物旨在解决这些问题。
本发明的第一方面涉及用于治疗或预防接受了胃旁路手术的患者的维生素和矿物质缺乏的药物组合物，该药物组合物包含：
-维生素B12或其来源；
-维生素B6或其来源；
-铁或其来源；
-药学上可接受的载体；且
其中，以每天250至500μg维生素B12、0.5至1.5mg维生素B6和50至150mg铁的方式向有此需求的患者给予所述组合物。
本发明的发明人明确地发现，为了避免这些类型的患者中的铁和维生素B12缺乏，需要给予极高剂量的所述营养物质。通常包含所述营养物的RDA的100％的标准多种维生素制剂的给予导致所述患者中维生素B12和铁的平均量下降。根据本发明的药物组合物的给予导致所述患者中维生素B12的显著增加和稳定的铁水平，所述组合物包含约10.000至15.000％的维生素B12的RDA和350至500％的铁的RDA。
这是令人惊讶的，因为在科学文献中普遍认为，添加更多量的维生素B12和铁是没有帮助的，因为在胃旁路手术(特别是在RYGB之后)后内在因子的适当显著降低，显着妨碍维生素B12和铁吸收。此外，还由于盐酸、胃蛋白酶和胰酶的分泌减少，认为增加维生素B12和铁的量将不产生有益效果。因此，与本领域的预期相反，本发明人发现，极高剂量的所述营养物质避免了接受了胃旁路手术的患者中的铁和B12缺乏，特别是接受了RYGB的患者中的铁和B12缺乏。
虽然在理论上可以通过通常的多种维生素组合物来实现推荐的维生素B12摄入，但是每天摄入几种多种维生素片剂将导致存在于所述通常的多种维生素组合物中的其它维生素的(例如维生素A、K或B6)过量症。
在这方面，进一步有指出，包含100％的维生素B6的RDA的标准多种维生素制剂的给予已导致接受了胃旁路手术的患者中的所述维生素的过量症。
根据患者的性别和年龄，提供给所述患者的铁的量可以变化。男性和绝经后妇女优选每天提供50至80mg的铁，而绝经前妇女优选每天提供100mg或更多的铁。
在本发明的优选实施方式中，药物组合物包含单位剂量，该剂量包括接受了胃旁路手术的患者所需的维生素和矿物质的完整每日剂量。这种单位剂量优选配制成片剂或胶囊，且包含：
-250至500μg的维生素B12；
-0.5至1.5mg维生素B6；
-50至150mg铁；
-少于0.1mg的钙；
-少于0.1μg的维生素K；
以及药学上可接受的赋形剂。
为了避免维生素B12、铁和钙之间的相互作用，后者的含量优选保持为低含量。此外，还发现将所述单位剂量中的维生素K的量保持为相对较低含量是重要的。维生素K是已知的凝血剂，并且可能在患者接收手术后提供给所述患者的抗凝血剂具有负面影响。因此，从安全角度看，本发明组合物中维生素K的量优选小于0.1μg。
本发明的优选实施方式中，所述组合物的单位剂量还包含：
-15至30mg锌；
-400至800μg叶酸；
-少于1mg、优选少于0.1mg的镁。
虽然已经接受了胃旁路手术的患者经常缺乏维生素B12和缺铁，但也存在发展出其他缺乏症的风险。为了防止这种情况，根据本发明的药物组合物、特别是其单位剂量还包含上述维生素和矿物质。关于锌的使用应注意的是，额外的锌是必需的，以避免在手术进行后损失头发。
根据本发明的药物组合物优选配制成固定剂量组合。更优选地，固定剂量组合是固体剂型，例如相对容易给予的胶囊、片剂或粉末。
除了上述矿物质和维生素之外，根据本发明的药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。这种赋形剂可以选自通常用于制备颗粒、固体或液体口服剂型的药物技术中的成分。
赋形剂类别的示例包括但不限于粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、填料和稀释剂。本领域普通技术人员通过常规实验，并且没有任何过多的负担，可就颗粒和/或固体口服剂型所需的特定性质选择一种或多种上述赋形剂。每种赋形剂的量可以在本领域常规范围内变化。以下通过引用并入本文的参考文献公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见《药学赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第4版，编者Rowe等，美国药学协会(American Pharmaceuticals Association)(2003)；和《雷明顿：药物科学与实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，编者Gennaro，LWW公司(Lippincott Williams&Wilkins)(2000)。
本发明的第二方面涉及用于治疗或预防接受了胃旁路手术的患者的维生素和矿物质缺乏的治疗组合，其中，组合物包括：
(a)第一单位剂量，包含
-250至500μg的维生素B12；
-0.5至1.5mg维生素B6；
-50至150mg铁；
-少于0.1mg的钙；
-少于0.1μg的维生素K；以及
(b)第二单位剂量，包含
-450至3000mg钙；
-5至15μg维生素D；以及任选的
-50至250μg维生素K。
本发明的治疗组合的第一单位剂量包含以上描述的单位剂量。除了所述第一单位剂量之外，根据本发明的治疗组合还包含第二单位剂量，该剂量至少包含钙、维生素D和任选的维生素K。然而，为了避免铁与其他营养的相互作用，提供了两个单位剂量的组合。
此外，关于维生素K，应注意的是，身体需要少量维生素K以能够摄取钙。然而，过多的维生素K可能会损害胃旁路术后提供的抗凝血剂的功能。因此，在患者已经从胃旁路手术中恢复并停止给予抗凝血剂后，所述第二单位剂量还可以包含维生素K。
提供额外的维生素D、钙和任选的维生素K对于接受了胃旁路手术的患者来说是重要的，因为在手术之后，快速的重量损失减轻了负重骨骼的压力。这种减少引起破骨细胞的较低刺激，其又导致成骨细胞产生更少的骨。第一阶段持续约三个月。术后6个月进行骨再吸收的第二阶段。这个阶段是由于缺乏维生素D的摄取和钙的吸收不足。身体对钙缺乏的反应是从骨架中吸收钙，降低其强度。一年后，所有骨骼、特别是像骨盆和腰背等承重骨骼的骨质流失为7.8％-10.5％的高值。从长远来看，这对患者是非常有害的，因为他们存在显著更大的骨折风险。因此，这组患者需要额外的维生素D和钙。
根据本发明的组合优选每天至少给予一次。在特殊情况下，组合可以每天更多次给予，尽管认为这仅在有限的时间内有益，例如，一到三个月。
为了避免体内不同维生素和矿物质的相互作用，较好是在向有此需求的患者给予第一单位剂量之后或之前至少一个小时、优选至少两个小时、更优选至少三个小时向所述患者给予第二单位剂量。
第一单位剂量优选还包含：
-15至30mg锌；
-400至800μg叶酸；
-少于1mg、优选少于0.1mg的镁。
第一单位剂量和/或第二单位剂量较好是配制成固定剂量组合，优选为口服固定剂量组合，最优选为片剂、胶囊或粉末。
除了矿物质和维生素之外，根据本发明的治疗组合的单位剂量还包含药学上可接受的赋形剂。用于第1和第2单位剂量的合适的赋形剂包括但不限于粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、填料和稀释剂。本领域普通技术人员通过常规实验，并且没有任何过多的负担，可就颗粒和/或固体口服剂型所需的特定性质选择一种或多种上述赋形剂。
每种赋形剂的量可以在本领域常规范围内变化。以下通过引用并入本文的参考文献公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见《药学赋形剂手册》(Handbook ofPharmaceutical Excipients)，第4版，编者Rowe等，美国药学协会(AmericanPharmaceuticals Association)(2003)；和《雷明顿：药物科学与实践》(Remington:TheScience and Practice of Pharmacy)，第20版，编者Gennaro，LWW公司(LippincottWilliams&Wilkins)(2000)。
本发明的第三方面涉及用于治疗或预防接受了胃旁路手术的患者的维生素和矿物质缺乏的方法，其中，该方法包括每日给予：
-250至500μg的维生素B12；
-0.5至1.5mg维生素B6；以及
-50至150mg铁。
根据本发明方法的优选实施方式，向所述患者给予如上所述的药物组合物或如上所述的治疗组合。
本发明的最后一个方面涉及此类药物组合物，其包含：
-250至500μg维生素B12；
-0.5至1.5mg维生素B6；
-50至150mg铁；
-少于0.1mg的钙；
-少于0.1μg的维生素K；
-15至30mg锌；
-400至800μg叶酸；
-少于1mg、优选少于0.1mg的镁；以及
药学上可接受的赋形剂。
除了矿物质和维生素之外，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。用于第一和第二单位剂量的合适的赋形剂包括但不限于粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、填料和稀释剂。本领域普通技术人员通过常规实验，并且没有任何过多的负担，可就颗粒和/或固体口服剂型所需的特定性质选择一种或多种上述赋形剂。
每种赋形剂的量可以在本领域常规范围内变化。以下通过引用并入本文的参考文献公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见《药学赋形剂手册》(Handbook ofPharmaceutical Excipients)，第4版，编者Rowe等，美国药学协会(AmericanPharmaceuticals Association)(2003)；和《雷明顿：药物科学与实践》(Remington:TheScience and Practice of Pharmacy)，第20版，编者Gennaro，LWW公司(LippincottWilliams&Wilkins)(2000)。
根据本发明的药物组合物较好是配制成单位剂量，优选为口服剂型，例如片剂或胶囊。
接下来将通过以下非限制性的实施例的方式进一步说明本发明。
实施例
将根据本发明的药物组合物(WLS forte)与标准多种维生素补充剂(标准MVS)进行比较的双盲、随机研究
实施了双盲、随机的12个月的研究，其中比较WLS forte与标准多种维生素补充剂(标准MVS)，其中标准MVS含有约100％的建议每日摄入量(RDA)的铁、维生素B12和叶酸。每胶囊的WLS Forte含有14000％RDA水平的维生素B12、500％RDA的铁和300％RDA的叶酸。
患者
在2011年6月至2012年3月期间，对共计150位将要接受初期腹腔镜RYGB(LRYGB)的患者随机分组，以在术后12个月补充多种维生素。所有患者均符合根据NIH共识发展会议小组委员会的针对肥胖治疗手术的标准。患者随机接受标准多种维生素补充剂(标准MVS，荷兰鹿特丹的FitForMe公司)或RYGB特定的多种维生素补充剂(WLS Forte，荷兰鹿特丹的FitForMe公司)。计算机生成的可变区块计划用于随机化。患者、外科医生和研究人员对于补充剂不知情。两种补充剂的颜色、大小和包装都是相似的，剂量均为每天一粒。两种补充剂的组成示于表1。标准MVS作为对照，并以等于建议每日摄入量(RDA)的剂量含有所关注的化合物，而WLS Forte含有高得多的剂量，特别是铁(5倍于RDA)和维生素B12(140倍于RDA)。
手术过程
所有手术均由3名肥胖治疗外科医生之一执行，均在其学习曲线(分别>750次手术)之上。他们进行了一个结肠前肠胃前(antecolic antegastric)LRYGB，近端胃袋为30毫升，胆胰分支(BPL)为50厘米，Roux分支为150厘米。所有患者均接受低分子肝素(Nadroparin 5700IU每日)6周、质子泵抑制剂(奥美拉唑40mg每日)6个月，作为我们的标准术后方案的一部分。
后续及结果
所有患者均接受第一年17次访视的严格术后日程，并且每次访视都鼓励患者继续服用补充剂。在基线、6个月和12个月实施标准实验室血液检查。这包括完整的血细胞计数(CBC，(正常范围(NR)血红蛋白：女性：7.4-9.9mmol/L，男性：8.4-10.8mmol/L)，平均细胞体积(MCV，[NR:80-100fL])，肌酸酐[NR:45-90μmol/L]，钠[NR:135-145mmol/l]，钾[NR:3.5-4.7mmol/l]，钙[NR:2.10-2.55mmol/l]、磷酸盐[NR:0.87-1.45mmol/l]，镁[NR:0.71-0.93mmol/l]，锌[NR 9.2-18.4μmol/L]，白蛋白[35-50g/l]，空腹血糖(FG,[NR:4.0-5.6mmol/l])，Hbl Ac[NR:20-42mmol/mol]，总胆固醇[NR<6.50mmol/l]，HDL-胆固醇[NR>1.10mmol/l]、LDL-胆固醇[NR:3.50-4.50mmol/l]和甘油三酸酯[NR:0.8-2.0mmol/l]，铁[NR:9.0-31.0μmol/l]，总铁结合能力(TfflC，[NR:45.0-81.0μmol/L])，铁蛋白[NR 20-200μg/L]，叶酸[NR:9.0-36.0nmol/l]，维生素B12[NR:150-640pmol/1]、25-羟基维生素D(25-OHD，[NR:>50nmol/L])，甲状旁腺激素(PTH，[NR:1.3-6.8pmol/1])，维生素B1[NR:95-175nmol/L]，维生素B6[NR:25-100nmol/L]。
主要结果变量是LRYGB后12个月发生的铁和维生素B12缺乏的百分比。铁缺乏(ID)被定义为血清铁蛋白<20μg/L，维生素B12水平如果小于150pmol/L则为缺乏。如果25-OHD<50nmol/L，则诊断为维生素D缺乏，如果血清钙<2.1mmol/L则为低钙血症，如果血清水平<9.2μmol/l则缺锌。钙数据显示为根据以下等式的白蛋白130校正的钙水平(Ca校正)：Ca校正＝总钙-(0.025×白蛋白)+1。
统计学分析
荷兰阿纳姆Arnhem(NL)的Rijnstate医院研究部的流行病学家使用Openepi.com进行了样本量计算。样本量计算基于发生ID的患者人数。为了检测手术后12个月的ID的25％减少、置信区间95％、效力90％，每组最少需要56例患者。考虑到10％的漏失和6个月时要补充的15％的铁缺乏，决定每160名治疗组中包括75名患者。
使用用于Windows的Statistics 20分析了所有数据。数据以平均值(±标准偏差)表示，除非另有说明。对连续数据实施student-t测试、对顺序/标称数据实施卡方检验，计算组之间的差异。P值<0.05时认为有统计学显著性。
结果
两名患者在随机分组后被排除：WLS Forte组中的一名患者是因为手术中由于多次粘连而进行了袖套状胃切除手术而不是LRYGB，标准MVS组中的一名患者则是因为取消了预定的手术程序。共有148名患者(每组74名)接受了LRYGB，并被纳入分析。两组在年龄、性别、体重、体重指数(BMI)和术前缺陷方面类似。然而，与标准MVS组(P＝0.04)相比，WLSForte组的血脂异常频率是其两倍。
重量减轻
两组中12个月期间的体重减轻程度相似。标准MVS与WLS Forte的体重分别下降至90.6±17.4kg和93.8±16.9kg(p＝0.24)。百分过量重量减轻(％EWL)定义为体重减轻除以过量重量(该过量重量基于BMI 25kg/m2时的理想体重)，在12个月后MVS和WLS Forte分别为72.5±20.9 180kg/m2和72.1±23.2kg/m2。
铁
在随访期间发生铁蛋白缺乏的患者总数在标准MVS中为8例(10.7％)，在WLSForte中为1例(1.3％)(p＝0.03)。在55例(37.2％)患者中，标准MVS中有28例(37.8％)、WLSForte组27例(36.5％)在12个月随访期间随时接受额外的铁药物。排除这些患者后的结果如表4所示。标准MVS组的平均血清铁蛋白降低了18.4±61.8ug/L，但在WLS Forte组中保持稳定(p＝0.08)。
维生素B12
12个月后平均维生素B12血清水平在标准MVS组中下降了-38.9±141.3pmol/L，在WLS Forte组中增加了44.1±138.8pmol/L(<0.001)，其结果是，WLS Forte组在6个月和12个月时的平均维生素B12血清水平与标准MVS相比显著更高(p<0.05)。12个月后，在接受标准MVS的患者中有5例(7.9％)维生素B12缺乏，在WLS Forte组有1例(1.6％)维生素B12缺乏(p＝0.207)。
表1：补充剂成分的剂量
RDA：欧洲建议每日摄入量
表2：血红蛋白代谢的实验室血液检查，不包括接受了额外铁和/或维生素B12药物的患者
血清水平 标准MVS WLS Forte p-值
血红蛋白(mmol/L)
基线 8.5±0.6 8.6±0.7 0.38
6个月 8.6±0.7 8.4±0.7 0.25
12个月 8.5±0.8 8.5±0.6 1.00
Δ0-12个月 0.029±0.7 -0.063±0.5 0.64
铁蛋白(μg/L)
基线 103.0±86.1 102.1±71.0 0.95
6个月 84.5±73.2 97.8±66.7 0.29
12个月 80.8±71.0 108.3±83.1 0.05
Δ0-12个月 -18.4±61.8 4.9±81.3 0.08
维生素B12(pmol/L)
基线 305.5±107.1 302.8±100.9 0.88
6个月 249.9±85.6 351.3±135.6 ＜0.001
12个月 267.2±100.1 349.8±122.1 ＜0.001
Δ0-12个月 -38.9±141.3 44.1±138.8 0.002
数值是平均(±SD)，MVS：多种维生素补充剂。

Claims (16)

1.用于治疗或预防接受了胃旁路手术的患者的维生素和矿物质缺乏的药物组合物，该药物组合物包含：
-维生素B12或其来源；
-维生素B6或其来源；
-铁或其来源；
-药学上可接受的载体；且
其中，以每天250至500μg维生素B12、0.5至1.5mg维生素B6和50至150mg铁的方式向有此需求的患者给予所述组合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，单位剂量的组合物包含：
-250至500μg维生素B12；
-0.5至1.5mg维生素B6；
-50至150mg铁；
-少于0.1mg的钙；
-少于0.1μg的维生素K；以及
药学上可接受的赋形剂。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，该组合物用于接受了Roux-en-Y型胃旁路手术(RYGB)的患者。
4.如上述任一项权利要求所述的药物组合物，其中，至少每天一次向有此需求的患者给予该组合物。
5.如上述任一项权利要求所述的药物组合物，其中，单位剂量的所述组合物还包含：
-15至30mg锌；
-400至800μg叶酸；
-少于lmg、优选少于0.lmg的镁。
6.如上述任一项权利要求所述的药物组合物，其中，组合物配制成固定剂量组合，优选配制成口服固定剂量组合。
7.如权利要求6要求所述的药物组合物，其中，所述口服固定剂量组合为固体剂型，例如胶囊、片剂或粉末。
8.用于治疗或预防接受了胃旁路手术的患者的维生素和矿物质缺乏的治疗组合，其中，所述组合包括：
(a)第一单位剂量，包含
-250至500μg的维生素B12；
-0.5至1.5mg维生素B6；
-50至150mg铁；
-少于0.1mg的钙；
-少于0.1μg的维生素K；以及
(b)第二单位剂量，包含
-450至3000mg钙；
-5至15μg维生素D；
-50至250μg维生素K。
9.如权利要求8所述的治疗组合，其用于接受了Roux-en-Y胃旁路手术(RYGB)的患者。
10.如权利要求8或9所述的治疗组合，其中，至少每天一次向有此需求的患者给予该组合。
11.如权利要求8-10中任一项所述的治疗组合，其中，在向有此需求的患者给予第一单位剂量之后或之前至少一个小时、优选至少两个小时、更优选至少三个小时向所述患者给予第二单位剂量。
12.如权利要求8-11中任一项所述的治疗组合，其中，第一单位剂量还包含：
-15至30mg锌；
-400至800μg叶酸；
-少于lmg、优选少于0.lmg的镁。
13.如权利要求8-12中任一项所述的治疗组合，其中，第一单位剂量和/或第二单位剂量为固定剂量组合，优选为口服固定剂量组合，最优选为片剂、胶囊或粉末。
14.用于治疗或预防接受了胃旁路手术的患者的维生素和矿物质缺乏的方法，其中，该方法包括每日给予：
-250至500μg维生素B12；
-0.5至1.5mg维生素B6；以及
-50至150mg铁。
15.如权利要求15所述的方法，其中，向所述患者给予权利要求1-7中任一项所述的药物组合物或权利要求8-14中任一项所述的治疗组合。
16.药物组合物，其包含：
-250至500μg的维生素B12；
-0.5至1.5mg维生素B6；
-50至150mg铁；
-少于0.1mg的钙；
-少于0.1μg的维生素K；
-15至30mg锌；
-400至800μg叶酸；
-少于lmg、优选少于0.lmg的镁；以及
药学上可接受的赋形剂。
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