CN107073015A - 用于治疗吸烟者中的非小细胞肺癌的维利帕尼与卡铂和紫杉醇的组合 - Google Patents

用于治疗吸烟者中的非小细胞肺癌的维利帕尼与卡铂和紫杉醇的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是吸烟者，所述方法包括向受试者施用有效量的2‑[(2R)‑2‑甲基吡咯烷‑2‑基]‑1H‑苯并咪唑‑4‑甲酰胺(维利帕尼或ABT‑888)或其药学上可接受的盐与卡铂和紫杉醇的组合。

Description

用于治疗吸烟者中的非小细胞肺癌的维利帕尼与卡铂和紫杉 醇的组合
相关申请信息
本申请要求于2014年9月16日提交的美国临时专利申请系列号62/051040的权益，所述申请的内容以其整体通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及维利帕尼与卡铂和紫杉醇的组合在治疗具有非小细胞肺癌的吸烟者中的用途。
发明背景
肺癌在男性和女性中的死亡数多于任何其他癌症。预期在2014年美国发生估计159,260例死亡，占所有癌症死亡的约27％(美国癌症协会。Cancer Facts & Figures 2014. 亚特兰大：美国癌症协会；2014)。肺癌大致分为两种类型：非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞肺癌(NSCLC)在美国占肺癌病例的80-85％。NSCLC包括三种主要类型：(i)鳞状细胞癌，其起始于鳞状细胞，所述鳞状细胞是看起来像鱼鳞的薄、扁平细胞。鳞状细胞癌也称为表皮样癌；(ii)大细胞癌，其起始于几种类型的大肺细胞；(iii)腺癌，其起始于作为肺的肺泡内衬(line)并产生物质诸如粘液的细胞。其他较不常见的NSCLC类型包括多形性癌、类癌瘤和未分类癌。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或聚(ADP-核糖)合酶(PARS)是在识别DNA损伤、促进DNA修复、控制RNA转录、介导细胞死亡和调节免疫应答中具有必需作用的核酶。PARP活性是通过碱基切除修复途径修复单链DNA断裂所需的。癌细胞经常缺乏双链DNA-修复能力，并且因此比正常细胞更依赖于PARP引导的单链DNA-修复。因此，PARP的抑制增强DNA损伤剂在许多癌细胞中的抗肿瘤作用。
基于铂的化疗方案是具有转移性或晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者的当前标准护理。维利帕尼(ABT-888，2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺)是一种有效的、口服可生物利用的PARP抑制剂，其在一些临床前模型中增强含有铂的DNA损伤疗法的功效，且维利帕尼已经在人类临床试验中与全剂量卡铂和紫杉醇安全地组合。本发明描述了维利帕尼与卡铂和紫杉醇的组合在治疗具有非小细胞肺癌的吸烟者中的用途。
发明简述
本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是吸烟者，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是吸烟者，所述方法包括向受试者施用有效量的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐与卡铂和紫杉醇的组合。
附图简述
图1显示人受试者中的当前吸烟者(安慰剂相比维利帕尼)的无进展存活(PFS)。
图2显示人受试者中的当前吸烟者(安慰剂相比维利帕尼)的总体存活(OS)。
图3显示人受试者中的高可替宁患者(安慰剂相比维利帕尼)的无进展存活(PFS)。
图4显示人受试者中的高可替宁患者(安慰剂相比维利帕尼)的总体存活(OS)。
图5显示人受试者中的重度吸烟者(安慰剂相比维利帕尼)的无进展存活(PFS)。
图6显示人受试者中的重度吸烟者(安慰剂相比维利帕尼)的总体存活(OS)。
图7显示剂量归一化的维利帕尼浓度-时间曲线。
发明详述
定义
术语“治疗（treat/treating/treatment）”是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
术语“受试者”在本文中被定义为包括动物诸如哺乳动物，包括但不限于，灵长类（例如，人）、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，所述受试者是人。
术语“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
“有效量”是指足以在受试者中诱导期望的生物学、药理学或治疗结果的量。治疗有效量的化合物可以作为两性离子或作为药学上可接受的盐使用。治疗有效量意指足以以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比治疗或预防由PARP抑制剂改善的疾病或病症的化合物的量。然而，应理解的是，本发明的化合物和组合物的总每日用量由主治医师在可靠的医学判断的范围内决定。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所用具体化合物的活性；所用具体组合物，患者的年龄、体重、总体健康、性别和膳食；施用时间，施用途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所用具体化合物组合或一致使用的药物；和医学领域中众所周知的类似因素。例如，本领域众所周知的是，以低于实现期望的治疗效果所需水平的水平开始化合物的剂量，并逐渐增加剂量，直到达到期望的效果。
术语“PFS”意指无进展存活期。
术语“OS”意指总体存活期。
术语“当前吸烟者”意指在他或她的寿命中具有≥100个吸烟事件且在开始治疗前一年内吸烟的受试者。
术语“原先吸烟者”意指在他或她的寿命中具有≥100个吸烟事件、但在过去一年内没有任何吸烟事件的受试者。
术语“从未吸烟者”意指在他或她的寿命中具有<100个吸烟事件的受试者。
术语“永远吸烟者”意指原先吸烟者和当前吸烟者的组合。
术语“重度吸烟者”意指具有≥39包-年的当前或原先吸烟者。
术语“轻度吸烟者”意指具有<39包-年的当前或原先吸烟者。
术语“吸烟者”意指被分类为以下中的一种或多种的受试者：当前吸烟者、重度吸烟者和/或高可替宁患者。
术语“包-年”意指患者报告的吸烟的年数乘以患者报告的每天吸烟的香烟包数。一包香烟被定义为在美国的市售包装，通常每包具有任何可用尺寸或强度的20支香烟。下面描述的永远吸烟者的包-年的中值是39。
术语“吸烟的化学证据”和“高可替宁患者”意指可替宁>10 ng/mL的所有患者。
术语“风险比”(HR)是在实验条件下发生事件的风险相比于在对照条件下发生事件的风险的量度。风险比为0.5意味着在临床试验中测试的治疗的事件(诸如肿瘤进展或死亡)的风险是标准疗法的风险的一半。此外，在0.5的风险比的情况下，假设指数存活分布，所研究的事件(诸如肿瘤进展或死亡)在治疗组中至发生时的时间长度是对照组中的两倍。
术语“DNA损伤”是本领域公认的术语，并且在本文中用于指对DNA的任何化学变化，包括但不限于受损(氧化的、烷基化的、水解的、加合的或交联的)碱基、突变、单链DNA断裂和双链DNA断裂。具体地，本发明的受试者中的DNA损伤被产生或生成诱导或导致对DNA的氧化损伤的自由基和氧化剂的香烟消耗所诱导或与其相关。当前吸烟者、原先吸烟者或从未吸烟者中的DNA损伤或当前吸烟者、原先吸烟者或从未吸烟者中的DNA损伤概况作图的鉴定、定量或测量可以由本领域技术人员使用已知技术来进行。本领域技术人员还能够比较不同受试者之间的DNA概况并确定受试者之间的DNA损伤概况的相似性。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是当前吸烟者或具有与作为当前吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是当前吸烟者，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者具有与作为当前吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是重度吸烟者或具有与作为重度吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是重度吸烟者，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者具有与作为重度吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是高可替宁患者或具有与作为高可替宁患者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是高可替宁患者，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者具有与作为高可替宁患者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是吸烟者或具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是吸烟者，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是当前吸烟者或具有与作为当前吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是当前吸烟者，所述方法包括向受试者施用有效量的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者具有与作为当前吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐与卡铂和紫杉醇的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是重度吸烟者或具有与作为重度吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是重度吸烟者，所述方法包括向受试者施用有效量的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者具有与作为重度吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐与卡铂和紫杉醇的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是高可替宁患者或具有与作为高可替宁患者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是高可替宁患者，所述方法包括向受试者施用有效量的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者具有与作为高可替宁患者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐与卡铂和紫杉醇的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是吸烟者或具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是吸烟者，所述方法包括向受试者施用有效量的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐与卡铂和紫杉醇的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的疾病的方法，所述受试者是当前吸烟者或具有与作为当前吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的疾病的方法，所述受试者是当前吸烟者，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的疾病的方法，所述受试者具有与作为当前吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的疾病的方法，所述受试者是重度吸烟者或具有与作为重度吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的疾病的方法，所述受试者是重度吸烟者，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的疾病的方法，所述受试者具有与作为重度吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的疾病的方法，所述受试者是高可替宁患者或具有与作为高可替宁患者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的疾病的方法，所述受试者是高可替宁患者，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的疾病的方法，所述受试者具有与作为高可替宁患者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的疾病的方法，所述受试者是吸烟者或具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的疾病的方法，所述受试者是吸烟者，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗受试者中的疾病的方法，所述受试者具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。
在一个实施方案中，所述受试者具有原发性实体恶性肿瘤，其为非小细胞肺癌(NSCLC)。在另一个实施方案中，所述NSCLC可以是鳞状细胞癌或非鳞状细胞癌。在另一个实施方案中，所述NSCLC是鳞状细胞癌。在另一个实施方案中，所述NSCLC是非鳞状细胞癌。
在一个实施方案中，所述受试者患有具有与作为当前吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况的肺癌。在另一个实施方案中，所述受试者患有具有与作为重度吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况的肺癌。在另一个实施方案中，所述受试者患有具有与作为高可替宁患者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况的肺癌。在另一个实施方案中，所述受试者患有具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况的肺癌。在另一个实施方案中，所述受试者患有具有与作为当前吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况的疾病。在另一个实施方案中，所述受试者患有具有与作为重度吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况的疾病。在另一个实施方案中，所述受试者患有具有与作为高可替宁患者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况的疾病。在另一个实施方案中，所述受试者患有具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况的疾病。
本发明还部分涉及2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的所有盐及其使用方法。
在一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的方法中，所述受试者是当前吸烟者或具有与作为当前吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的方法中，所述受试者是当前吸烟者。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的方法中，所述受试者具有与作为当前吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。
在一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的方法中，所述受试者是重度吸烟者或具有与作为重度吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的方法中，所述受试者是重度吸烟者。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的方法中，所述受试者具有与作为重度吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。
在一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的方法中，所述受试者是高可替宁患者或具有与作为高可替宁患者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的方法中，所述受试者是高可替宁患者。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的方法中，所述受试者具有与作为高可替宁患者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。优选地，所述组合物另外包含卡铂和紫杉醇或另外与卡铂和紫杉醇组合。
在一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的方法中，所述受试者是吸烟者或具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的方法中，所述受试者是吸烟者。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者的方法中，所述受试者具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。优选地，所述组合物另外包含卡铂和紫杉醇或另外与卡铂和紫杉醇组合。
在一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法中，所述受试者是当前吸烟者或具有与作为当前吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法中，所述受试者是当前吸烟者。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法中，所述受试者具有与作为当前吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。
在一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法中，所述受试者是重度吸烟者或具有与作为重度吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法中，所述受试者是当前吸烟者。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法中，所述受试者具有与作为重度吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。
在一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法中，所述受试者是高可替宁患者或具有与作为高可替宁患者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法中，所述受试者是高可替宁患者。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法中，所述受试者具有与作为高可替宁患者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。优选地，所述组合物另外包含卡铂和紫杉醇或另外与卡铂和紫杉醇组合。
在一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法中，所述受试者是吸烟者或具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法中，所述受试者是吸烟者。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法中，所述受试者具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。优选地，所述组合物另外包含卡铂和紫杉醇或另外与卡铂和紫杉醇组合。
在一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的疾病的方法中，所述受试者是当前吸烟者或具有与作为当前吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的疾病的方法中，所述受试者是当前吸烟者。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的疾病的方法中，所述受试者具有与作为当前吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。
在一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的疾病的方法中，所述受试者是重度吸烟者或具有与作为重度吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的疾病的方法中，所述受试者是重度吸烟者。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的疾病的方法中，所述受试者具有与作为重度吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。
在一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的疾病的方法中，所述受试者是高可替宁患者或具有与作为高可替宁患者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的疾病的方法中，所述受试者是高可替宁患者。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的疾病的方法中，所述受试者具有与作为高可替宁患者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。优选地，所述组合物另外包含卡铂和紫杉醇或另外与卡铂和紫杉醇组合。
在一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的疾病的方法中，所述受试者是吸烟者或具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的疾病的方法中，所述受试者是吸烟者。在另一个实施方案中，本发明涉及包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的疾病的方法中，所述受试者具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。优选地，所述组合物另外包含卡铂和紫杉醇或另外与卡铂和紫杉醇组合。
由于一种或多种盐的特性，诸如例如在不同温度和湿度下增强的药物稳定性，或在水或其他溶剂中的所需溶解度，化合物的盐可以是有利的。当意欲向患者施用盐(与例如用于体外环境中相反)，盐优选是药学上可接受的和/或生理上相容的。
术语“药学上可接受的”在本专利申请中形容词地使用，意指修饰的名词适合用作药物产品或作为药物产品的一部分。药学上可接受的盐包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。通常，这些盐通常可以通过常规方式通过例如使适当的酸或碱与本发明的化合物反应来制备。
2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的药学上可接受的酸加成盐可以由无机或有机酸制备。通常合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸通常包括例如有机酸的脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类别。通常合适的有机酸的具体实例包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、葡糖酸、二葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸（扑酸）、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、藻酸、β-羟基丁酸、粘酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻酸、酸式硫酸（bisulfate）、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、葡糖庚酸（glycoheptanoate）、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟酸、草酸、棕榈酸(palmoate)、果胶酯酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一烷酸。
2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的药学上可接受的碱加成盐包括例如金属盐和有机盐。优选的金属盐包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其他生理学上可接受的金属盐。此类盐可以由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成。优选的有机盐可以由胺类诸如氨丁三醇、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成。碱性含氮基团可以用诸如以下的试剂季铵化：低级烷基(C1-C6)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)等。
本发明还部分涉及2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的所有组合物及其使用方法。2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺可以与赋形剂或不与赋形剂一起施用。赋形剂包括但不限于包封剂和添加剂，诸如吸收加速剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂、其混合物等。
用于制备待口服施用的包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺的组合物的赋形剂包括，但不限于，琼脂、藻酸、氢氧化铝、苄醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、胶态二氧化硅、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、微晶纤维素、甘油单酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂富马酸盐、蔗糖、表面活性剂、滑石、二氧化钛、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水、其混合物等。
待以单剂量或分份剂量施用于人或其他哺乳动物宿主的本发明组合物的总每日剂量可以是以下量，例如每日约0.0001至约300mg/kg体重，更通常约1至约300mg/kg体重。可以每天给予约0.0001至约300mg/kg体重的剂量一次或多次。
在本发明的一个实施方案中，2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量为20至600 mg的范围内或60至400 mg的范围内。在本发明的一个进一步实施方案中，2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量为约30 mg、50 mg、80 mg、100 mg、120mg、150 mg、200 mg、240 mg或300 mg。在一个实施方案中，每天多次施用所述剂量。在一个实施方案中，每天一次或每天两次施用所述剂量。在一个实施方案中，每天两次施用所述剂量。在一个实施方案中，所述剂量为120 mg且每天两次施用。
本文所引用的所有参考文献（包括出版物、专利申请和专利）通过引用并入本文，引用程度如同单独和具体地指出各参考文献通过引用并入并且以其整体描述于本文。
在描述本发明的上下文中（特别是在下列权利要求的上下文中）使用的术语“一个/一种（a/an）”和“该（the）”及类似的指代应解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。术语“包含（comprising）”，“具有（having）”，“包括（including）”和“含有（containing）”应解释为开放式术语（即，意味着“包括，但不限于，”），除非另有说明。除非本文另外指出，否则本文所述的数值范围的描述仅旨在用作对落入该范围内的各独立值单独引用的速记方法，并且各独立值并入到说明书中，如同其在本文中单独描述。本文中所描述的所有方法可以以任何适宜的顺序进行，除非本文另有说明或另外与上下文明显矛盾。本文所提供的任何和所有实例或示例性语言（例如，“诸如”）的使用仅旨在更好地阐明本发明并且不造成对本发明范围的限制，除非另有主张。说明书中的语言不应被解释为指示任何非主张的要素为在本发明的实施中所必需的。
在整个本申请中，术语“约”用于表明值包括用于确定该值的装置、方法的误差的固有变化，或存在于研究受试者间的变化。当在给药的上下文中使用时，术语“约”用于表明从报告值的±10％的值，优选从报告值的±5％的值。
本发明的优选实施方案在本文中描述，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳方式。在阅读前面的描述后，本领域普通技术人员将显而易见那些优选实施方案的变体。发明人期望技术人员在适当时采用这些变体，并且发明人希望以如本文具体描述之外的其他方式实施本发明。因此，本发明包括如适用的法律所允许的所附权利要求书中所述主题的所有修改和等同物。此外，本发明包括在其所有可能的变体中上述要素的任何组合，除非本文另外指出或另外与上下文明显矛盾。
实施例：
进行2期、随机、双盲、多中心研究，其评估具有记录的转移性或晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的受试者中的作为一线化疗的维利帕尼与卡铂和紫杉醇的组合相比安慰剂与卡铂和紫杉醇的组合的功效、安全性和耐受性。将患者以2：1比率随机化至维利帕尼 +卡铂/紫杉醇或安慰剂+卡铂/紫杉醇。患者随机化通过组织学(鳞状细胞相比非鳞状细胞)和吸烟史(当前吸烟者相比从未吸烟者相比过去吸烟者)进行分层。在施用维利帕尼/安慰剂的第一天之前21天内进行筛选程序和基线放射照相肿瘤评价。每6周进行放射照相肿瘤评价，并将其送至中心成像中心进行检查。口服维利帕尼/安慰剂(120mg)的给药在卡铂/紫杉醇开始前2天开始，并且每天两次(BID)给予7天。所有受试者都在每个周期的第3天开始经由IV输注接受卡铂(AUC 6 mg/mL/min)和紫杉醇(200 mg/m2)。如果没有出现不可接受的NSCLC毒性或进展，患者继续接受维利帕尼/安慰剂与卡铂/紫杉醇的组合直至最多6个治疗周期。所有受试者都保持继续研究，直到达到方案限定的疾病进展事件。完成6个周期的治疗的患者保持继续研究/停止研究药物，直到达到疾病进展事件。直到疾病进展才允许化疗或生物疗法(维持疗法)。由于卡铂/紫杉醇或维利帕尼而经历毒性的患者可能已经在给药时程或剂量改变中被延迟。
所有受试者都具有转移性或晚期非小细胞肺癌。研究中包括的患者是：1)≥18岁；2)具有> 12周的预期寿命；3)具有细胞学或组织学证实的NSCLC；4)具有转移性或晚期NSCLC，其在研究筛选时不适于具有治愈意图的手术切除或放射；5)在CT扫描上具有至少1个一维可测量的NSCLC损伤；6)没有脑转移史或原发性CNS肿瘤的证据，如基线MRI所证明；7)具有0-1的东部肿瘤协作组(ECOG)表现评分；8)具有足够的骨髓、肾和肝功能，如下：绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1,500/mm3 (1.5 × 109/L)，血小板≥100,000/mm3 (100 ×109/L)，血红蛋白≥9.0 g/dL (1.4 mmol/L)，血清肌酐≤1.5 × ULN或肌酐清除率> 50mL/min，AST和ALT≤2.5 × ULN，除非肝转移存在，则AST和ALT < 5.0 × ULN；胆红素≤1.5 × ULN。
从研究中排除的患者：对与聚乙氧基化蓖麻油(Cremophor)配制的紫杉醇或其他药物具有已知的超敏反应；对铂化合物具有已知的超敏反应；具有≥2级的周围神经病；具有已知的外显子19缺失或外显子21中的L858R突变的EGFR突变；已接受先前的用于转移性NSCLC的全身抗癌疗法；在进入前≤12个月已接受辅助化疗；在进入研究的14天内已接受抗癌中药或抗癌草药治疗；在进入研究前已经历≤8周的外部束放射疗法(EBRT)；具有临床重大和不受控制的主要医疗条件；怀孕或正在哺乳；或已先前用PARP抑制剂治疗。
PFS被定义为从受试者被随机化的日期至受试者经历疾病进展事件的日期(如由中心成像中心确定)或死亡日期(所有死亡原因)(如果没有达到疾病进展)的天数。包括疾病进展的所有事件(如由中心成像中心确定)，而无论该事件是否在受试者仍在服用维利帕尼/安慰剂或者先前已经停用维利帕尼/安慰剂的同时发生。然而，如果疾病进展事件在受试者错过两次或更多次连续疾病进展评价之后发生；则在错过疾病进展评价之前的最后一次疾病进展评价时检查受试者。对于没有经历疾病进展的受试者，包括所有死亡事件，条件是死亡发生在最后一次疾病评价的42天内。如果受试者不具有疾病进展的事件(如由中心成像中心确定)且受试者也没有死亡，则在受试者的最后一次疾病评价之日检查受试者的数据。在具有78个PFS事件的研究中的点(预先定义的研究的主要终点)报告PFS结果。
给定受试者的至死亡的时间(总体存活期，OS)被定义为从受试者被随机化之日至受试者死亡之日的天数。包括所有死亡事件，而无论该事件是否在受试者仍在服用维利帕尼/安慰剂或者先前已经停用维利帕尼/安慰剂的同时发生。如果受试者在研究期间没有死亡，则在受试者最后被认为存活之日检查数据。在具有90个OS事件的研究中的点报告OS结果(来自计划用于检查成熟OS数据的分析)。
关键结果：
随机化的分层因素为组织学(鳞状相比非鳞状)和吸烟史(当前吸烟者相比原先吸烟者相比从未吸烟者)。当前吸烟者层面显示来自向标准化疗添加维利帕尼的益处最大(表1)。
表1. 预先指定的亚组的PFS和OS
安慰剂/卡铂/紫杉醇 维利帕尼/卡铂/紫杉醇 HR(95%调整aCI)
PFS (个月)
鳞状 4.1 6.1 0.32 (0.14, 0.73)
非鳞状 5 4.3 0.76 (0.41, 1.42)
当前吸烟者 3.3 5.6 0.30 (0.16, 0.57)
原先吸烟者 NA 6 0.77 (0.19, 3.11)
从未吸烟者 5.6 6.4 1.10 (0.24, 4.98)
OS (个月)
鳞状 8.5 10.3 0.76 (0.41, 1.41)
非鳞状 11.1 12.6 0.63 (0.33, 1.19)
当前吸烟者 5.4 12.5 0.44 (0.25, 0.77)
原先吸烟者 NA 8.6 1.25 (0.40, 3.96)
从未吸烟者 11.4 13.1 0.65 (0.16, 2.61)
a. 来自针对性别和ECOG表现状态调整的Cox比例风险模型。
作为当前吸烟者的患者(定义为在寿命中具有≥100个吸烟事件并且在进入研究前一年内吸烟)在无进展存活和总体存活方面具有统计学显著的改善(参见图1和图2，未调整的风险比)。在任何其他预先指定的亚组中没有看到这种量级的改善。
使用多变量Cox比例风险模型探究可能预测维利帕尼/卡铂/紫杉醇(VCP)相比卡铂/紫杉醇(CP)的有利结果的其他因素。这些因素包括吸烟状态(当前、原先、从未)，组织学(鳞状、非鳞状)，年龄(<65、≥65)，ECOG(0、1)，性别(女性、男性)和地理区域(西欧/美洲、东欧/俄罗斯)。在多变量模型内进行相互作用的检验。
来自单变量分析的与维利帕尼/卡铂/紫杉醇改善的PFS或OS(p <0.10)相关的因素是当前吸烟、男性、年龄<65、ECOG 1级、东部地区和鳞状组织学(表2)。包括上述因素的多变量Cox PH分析将当前吸烟鉴定为改善的PFS (VCP/CP HR 0.409，p=0.040)和OS (VCP/CPHR 0.454，p=0.038)的单一最可预测的因素。
表2. 功效(单变量模型)
。
多变量建模表明，当前吸烟与维利帕尼改善的结果密切关联，且其他单变量关联可能是由于具有这些特征的患者中的吸烟。
在具有吸烟化学证据的患者(可替宁>10 ng/mL的所有患者)和重度吸烟者(当前和原先吸烟者内≥39包-年(pack-years))中也观察到在自我报告的当前吸烟者中观察到的维利帕尼的益处(参见图3-6)。包-年(pack-years)被计算为患者报告的吸烟的年数乘以每天的包数，且结果是高于或低于39包-年的中值的报告的包-年。在其他群体中没有看到类似的益处。在没有化学吸烟证据的患者中分别观察到PFS和OS的0.966和0.921的HR，在轻度吸烟者(<39包-年)中分别观察到PFS和OS的0.971和0.808的HR。
与没有最近吸烟证据(低可替宁，≤10 ng/mL)的患者相比，对具有最近吸烟的化学证据(高可替宁b，>10 ng/mL)的患者评估药代动力学参数。在高可替宁患者和低可替宁患者之间的维利帕尼 PK参数没有显著差异(参见表3和图7)。此外，在高可替宁患者和低可替宁患者之间没有鉴定到卡铂或紫杉醇水平的明显差异。
表3. 维利帕尼药代动力学参数
平均值 ± SD (%CV) 低可替宁(≤ 10 ng/mL)患者 高可替宁(>10 ng/mL)患者
N 58c 41
Tmax (hr) 1.34 ± 0.95 (71.0) 1.05 ± 0.82 (78.3)
Cmax (ng/mL/mg) 8.51 ± 3.21 (37.7) 7.94 ± 2.90 (36.6)
AUC0-12 (ng.hr/mL/mg) 56.9 ± 25.3 (44.5) 47.8 ± 17.3 (36.2)
b. Pirkle JL, 等人. JAMA. 1996;275(16):1233-1240.
c. 排除无法获得可测量的维利帕尼浓度的三名患者。
这些结果表明，PARP抑制优先对由于吸烟而发展肺癌的受试者有益。作为吸烟者的患者间由维利帕尼提供的益处从用维利帕尼或其他PARP抑制剂的先前临床或临床前研究是出人意料的。原先在临床研究中没有描述在癌症治疗期间的PARP抑制剂益处和吸烟之间的关系。这种关系在临床前研究中没有报告，因为动物模型中的癌症研究通常不包括将动物暴露于烟草烟雾。
值得注意的是，实施例中吸烟者的存活益处的量级与肺癌化疗的最近改善相比出乎意料地大(显示于Wozniak AJ, 等人 Randomized trial comparing cisplatin withcisplatin plus vinorelbine in the treatment of advanced non-small-cell lungcancer: a SouthwestOncology Group study. J Clin Oncol. 1998 Jul;16(7):2459-65.;Sandler AB, 等人 Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versuscisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2000 Jan;18(1):122-30.; Shepherd FA, 等人Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med.2005;353(2):123-32.; Sandler A, Gray R, Perry MC, 等人 Paclitaxel-carboplatinalone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006;355(24):2542-50.; Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, 等人 Phase III studycomparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed inchemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. JClin Oncol. 2008;26(21):3543-51。)在过去15年中已经导致对晚期或转移性肺癌采用新的基于化疗的治疗的研究在中值存活期中增加1-2个月至先前标准(相比之下，参与上述实施例中所述的研究的吸烟者的中值存活期改善7个月)。因此，使用PARP抑制剂与化疗用于肺癌或(通过延伸至)其他吸烟相关的癌症是对于吸烟者的当前标准治疗的重要改进。

Claims (19)

1.用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者是吸烟者，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。
2.权利要求1的方法，其中所述吸烟者是当前吸烟者。
3.权利要求1的方法，其中所述吸烟者是重度吸烟者。
4.权利要求1的方法，其中所述吸烟者是高可替宁患者。
5.权利要求1的方法，其中所述PARP抑制剂是2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的方法，其中所述非小细胞肺癌是鳞状非小细胞肺癌。
7.权利要求1的方法，其中所述非小细胞肺癌是非鳞状非小细胞肺癌。
8.用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法，所述受试者具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况，所述方法包括向受试者施用有效量的PARP抑制剂与卡铂和紫杉醇的组合。
9.权利要求8的方法，其中所述吸烟者是当前吸烟者。
10.权利要求8的方法，其中所述吸烟者是重度吸烟者。
11.权利要求8的方法，其中所述吸烟者是高可替宁患者。
12.权利要求8的方法，其中所述PARP抑制剂是2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
13.权利要求8的方法，其中所述非小细胞肺癌是鳞状非小细胞肺癌。
14.权利要求8的方法，其中所述非小细胞肺癌是非鳞状非小细胞肺癌。
15.包含2-[(2R)-2-甲基吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺或其药学上可接受的盐的组合物，其用于治疗受试者中的非小细胞肺癌的方法中，所述受试者是吸烟者或具有与作为吸烟者的受试者的DNA损伤概况相似的DNA损伤概况。
16.权利要求15的组合物，其中所述吸烟者是当前吸烟者。
17.权利要求15的组合物，其中所述吸烟者是重度吸烟者。
18.权利要求15的组合物，其中所述吸烟者是高可替宁患者。
19.权利要求15的组合物，其另外包含卡铂和紫杉醇或另外与卡铂和紫杉醇组合。
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